Роль фактора роста гепатоцитов (HGF) в патогенезе множественной миеломы

Резюме

Множественная миелома (ММ)  - это плазмоклеточная злокачественная опухоль с поражением костного мозга,  которая сопровождается продукцией моноклонального иммуноглобулина, анемией и деструкцией кости. Неизлечима. Генетическая основа ММ гетерогенна: в приблизительно половине наблюдений ММ  имеются транслокации с участием, с одной стороны,  хромосомы 14 (ген IgH), и с другой – ряда хромосом с точкой разрыва вблизи локализации различных онкогенов.  Эти мутации относятся к раннему онкогенезу.  В остальных случаях наблюдается гипердиплоидия с трисомиями нечетных хромосом. Вне зависимости от характера генетического дефекта в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия циклинов D. Миеломные клетки (МК), как правило, не растут в искусственных средах; это позволяет считать, что они критически зависимы от ряда еще не известных факторов, которые содержатся в костном мозге. МК стимулируют рост сосудов и функцию остеокластов.

HGF является фактором аутокринной стимуляции МК.  Экспрессия HGF характерна для МК и отличает ММ от родственных опухолей. МК часто коэкспрессируют HGF и его рецептор c-Met и могут секретировать вещества, переводящие HGF в активную форму,  в т.ч. активатор плазминогена. Маркер плазматических клеток CD138 (синдекан-1) является корецептором HGF. HGF стимулирует миграцию и адгезию МК и таким образом может иметь значение в удержании МК в костном мозге. Кроме того, HGF, по видимому, стимулирует ангиогенез. Ген HGF является единственным из 70 генов факторов роста, и единственным из генов, кодирующих проангиогенные белки,  гиперэкспрессированным в МК, по сравнению с нормальными плазматическими клетками. Гиперэкспрессия гена HGF была обнаружена и у части больных с MGUS (моноклональная гаммапатия неясного значения), указывая на вероятную роль HGF на ранних этапах опухолевого роста. Показано, что ген HGF включен в состав короткого фрагмента из 4 генов, который амплифицирован у значительной части больных ММ. При этом гиперэкспрессия HGF не обнаруживается у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и макроглобулинемией Вальденстрема. Высокие уровни HGF в сыворотке больных ММ ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Нарушения регуляции гомеостаза кости у больных ММ.  Подавление остеогенеза не менее важно, чем стимуляция резорбции. Деструкция кости -  одно из важнейших проявлений ММ. Гомеостаз кости во многом определяется балансом двух белковых продуктов остеобластов – RANKL (необходим для созревания остеокластов) и остеопротегерина (растворимый рецептор-ловушка для RANKL). При ММ концентрация растворимого OPG в костном мозге ниже, а концентрация RANKL – выше, чем у здоровых. МК способны связывать OPG, по видимому, с помощью синдекана-1, с последующей интернализацией и деградацией.

До настоящего времени не обнаружено связи между  степенью выраженности костного синдрома и активацией генов важнейших факторов, стимулирующих остеокласты (RANKL, RANK, OPG, MIP1, PTHrP, и IL1), а также различий экспрессии этих генов при ММ,  ХЛЛ и макроглобулинемии Вальденстрема. В то же время показано, что экспрессия DKK-1 (ингибитор Wnt-зависимого сигналинга, ингибирует дифференцировку предшественников остеобластов) при ММ пропорциональна тяжести костной патологии.

HGF ингибирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты, индуцированную морфогенетическими протеинами кости (BMP). HGF стимулирует резорбцию кости остеокластами, но только в присутствии остеобластов. Частично этот эффект может объясняться продукцией IL-11 остеобластами под действием HGF. Основным индуктором остеобластической дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток являются морфогенетические белки кости (BMP). HGF стимулирует пролиферацию и тормозит дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, несмотря на присутствие BMP.   В результате недостаточно дифференцированные остеобласты еще не способны к синтезу кости, но уже  экспрессируют на своей поверхности RANKL – белок, стимулирующий остеокласты. В пользу существования такого механизма говорит и сильная отрицательная связь между концентрацией HGF и остеоспецифической щелочной фосфатазы (маркер активности остеобластов) в сыворотке крови больных ММ.

HGF и c-Met как потенциальные мишени терапии. Учитывая многогранность эффектов HGF в отношении миеломных клеток и их микроокружения, рассматривается возможность использования антагонистов HGF/c-Met в качестве лекарственных средств.   Ингибиторы HGF/c-Met включают низкомолекулярные ингибиторы, антитела и естественные сплайс-варианты HGF с полным или частичным антагонизмом. К последним относится NK4,  представляющий собой часть молекулы  HGF. NK4 блокирует рост миеломных клеточных линий в мышиной модели, вероятно, путем прямого торможения пролиферации МК и опосредованного торможения роста сосудов. К группе низкомолекулярных ингибиторов c-Met относится PHA-665752 (Pfizer). В наших экспериментах PHA-665752 подавлял стимуляцию c-Met и ее последствия как в клеточных линиях, так и в клетках пациентов с ММ.  Результаты возможного клинического применения ингибиторов HGF/c-Met представляют несомненный интерес.

Ключевые слова

фактор роста гепатоцитов, rank, rankl, остеопротегерин (ОПГ), канцерогенез, костная резорбция, остеогенез, обзор, миеломная болезнь, онкогематология