Применение посттрансплантационного циклофосфамида и руксо- литиниба в качестве профилактики реакции трансплантат против хозяина и рецидива у пациентов с миелофиброзом: проспективное исследование

Резюме

Введение

Миелофиброз относится к хроническим BCR-ABL-негативным миелопролиферативным неоплазиям и сопровождается, как правило, непрерывно прогрессирующим течением. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является единственным методом терапии, позволяющим добиться излечения от заболевания. Применение ингибитора JAK1/JAK2 руксолитиниба во многом позволяет изменить статус заболевания на момент алло-ТГСК – уменьшить спленомегалию, конституциональные симптомы, улучшить гематологические показатели, в ряде случаев привести к регрессу фиброза в костном мозге. В то же время руксолитиниб обладает иммуномодулирующим эффектом, благодаря чему широко используется для лечения острой и хронической РТПХ. В нашем исследовании мы использовали руксолитиниб в комбинации с посттрансплантационным циклофосфаном в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания.

Материалы и методы

Мы проанализировали результаты алло-ТГСК у 20 пациентов в возрасте от 32 до 61 лет (медиана 51 год). У 14 пациентов был диагностирован первичный миелофиброз, у 2 пациентов – посттромбоцитемический миелофиброз, у 4 пациентов – постполицитемический миелофиброз. Одиннадцать пациентов относились к промежуточному-2 риску по шкале DIPSSplus, восемь – к высокой группе риска. Одному пациенту алло-ТГСК была выполнена в фазе бластного криза. У пятнадцати пациентов отмечалась мутация JAK2V617F, у двух – мутация в гене MPL, у трех – мутация в гене CALR. Все пациенты получали терапию руксолитинибом в качестве предтрансплантационной подготовки, медиана длительности терапии составила 6 месяцев (3-22) в дозе 30-45 мг. У восьми пациентов отмечалось клиническое улучшение, у 1 – прогрессирование заболевания, у 11 – стабилизации заболевания на момент алло-ТГСК. У семи пациентов была выполнена спленэктомия в связи с выраженной спленомегалией и недостаточным ответом со стороны селезенки. Во всех случаях применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м², бусульфан 10 мг/кг). Троим пациентам алло-ТГСК была выполнена от HLA-совместимого (10/10) родственного (3) и неродственного (10) донора, от частично-совместимого (9/10) неродственного донора (2) и гаплоидентичного (5) донора. В качестве профилактики РТПХ использовался циклофосфамид 100 мг/кг в день +3, +4 и руксолитиниб 5-7,5 мг х 2 раза в сутки с дня +5 по день +50(2) и день +100(18). Медиана количества CD34+-клеток составила 6,7x10⁶ (1,4-12,0). Исследование зарегистрировано на clinicaltrials.gov, NCT02806375.

Результаты

Приживление трансплантата было зарегистрировано у 18 больных. Медиана времени до приживления по лейкоцитам составила 32 дня (18-61), по тромбоцитам – 38 дней (15-219). Повторная алло-ТГСК была выполнена в одном случае в связи с первичным неприживлением. Однако пациент погиб из-за инфекционных осложнений во время цитопении. Тяжелая гипофункция трансплантата наблюдалась у 11 пациентов. Гипофункция разрешилась самостоятельно у семи больных в течение 79 дней (16-470), в остальных случаях было выполнено введение CD34+ клеток (3). Трое из 4 пациентов погибли до приживления: 1 – сепсис Pseudomonas aeruginosa, 1 – желудочно-кишечное кровотечение, 1 –первичное неприживление и сепсис. Одна пациентка погибла в результате тромботической микроангиопатии (ТМА) на Д+115. Острая РТПХ 2-4 степени отмечалась у 29% пациентов, острая РТПХ3-4 степени – 18%. Во всех случаях, кроме одного, острая РТПХ 3-4 степени разрешилась на фоне терапии ингибиторами кальциневрина. Один пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами. Хроническая РТПХ средней степени тяжести наблюдалась у 29% пациентов. Переносимость режима кондиционирования и протокол профилактики была удовлетворительная. Токсичность 3-4 степени, в частности токсический гепатит и сепсис, отмечались у 4 и 5 пациентов соответственно. Веноокклюзионная болезнь средней степени тяжести наблюдалась у 1 пациента, ТМА – 1. Реактивация цитомегаловируса отмечалась у 6 пациентов, EBV – 1, HHV 1 и 2 типа – 1, HHV 6 типа – 2, ВК вируса – 1, геморрагический цистит – 2. Двухлетлетняя общая выживаемость составила 80%. Все пациенты достигли молекулярной, клинико-гематологической ремиссии, полного донорского химеризма. Практически полный регресс фиброза в костном мозге зарегистрирован зарегистрирован у 12 пациентов. Ни в одном случае не отмечалось развитие рецидива заболевания. Трансплантационная летальность составила 15% и 20% через 100 дней и 1 год после алло-ТГСК соответственно.

Заключение

Алло-ТГСК является эффективной терапевтической опцией для пациентов с миелофиброзом. Применение в посттрансплантационном периоде циклофосфамида в комбинации с руксолитинибом представляется эффективной терапевтической опцией в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания.

Ключевые слова

Миелофиброз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, руксолитиниб, реакция «трансплантат против хозяина», профилактика, циклофосфамид.