AL-01. Факторы безрецидивной выживаемости в контексте профилактического назначения ингибиторов тирозинкиназ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом
Ксения С. Афанасьева, Евгений А. Бакин, Ольга В. Пирогова, Анна Г. Смирнова, Ильдар М. Бархатов, Татьяна Л. Гиндина, Иван С. Моисеев, Сергей Н. Бондаренко, Александр Д. Кулагин
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
По сравнению с историческими данными, результаты терапии Ph-позитивного ОЛЛ значительно улучшились после внедрения в протоколы лечения ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) с последующей алло-ТГСК. Хотя данная терапия обладает излечивающим потенциалом, относительно высокая частота рецидивов по-прежнему ограничивает пользу алло-ТГСК для значительной части пациентов. Чтобы оценить, является ли профилактическое назначение ИТК эффективным терапевтическим подходом для снижения частоты рецидивов, мы провели многофакторный анализ с включением факторов, связанных с характеристиками заболевания и трансплантационной стратегией.
Материалы и методы
Характеристики пациентов и особенности заболевания представлены в таблице 1. Для оценки взаимосвязи факторов и безрецидивной выживаемости (БРВ) использована модель пропорциональных рисков Кокса. В качестве независимых факторов выбраны: год алло-ТГСК, тип донора, факт профилактического назначения ИТК после алло-ТГСК, статус заболевания перед алло-ТГСК, включающий статус минимальной остаточной болезни (МОБ) и полной ремиссии (ПР) в двух вариантах. Для оценки влияния хронической РТПХ на БРВ при профилактическом назначении ИТК после алло-ТГСК выполнен лэндмарк анализ для Д+180, +270, +360. К Д+360 почти все пациенты со статусом вне ремиссии перед алло-ТГСК умерли от прогрессирования, и данный фактор был исключен из модели.
Результаты и обсуждение
5-летняя общая выживаемость (ОВ) и БРВ составили 54,4% (95% ДИ 43,6-65,2) и 40,2% (95% ДИ 29,8-50,6), соответственно. В однофакторном анализе наблюдалась тенденция к более высокой частоте рецидивов у МОБ-позитивных пациентов (52,2% (95% ДИ 34,6-69,8) против 34,5% (95% ДИ 17,5-51,5)), р=0,067). Тем не менее, в многофакторном анализе для БРВ, проведенном для оценки влияния МОБ и рецидивирующего/рефрактерного (р/р) характера заболевания при профилактическом назначением ИТК, следующие факторы были ассоциированы со снижением рисков рецидива/смерти: алло-ТГСК после 2012 года (HR=0,49, 95% ДИ 0,27-0,89, p=0,019), любой статус заболевания, кроме активного заболевания, до алло-ТГСК с близкими значениями HR (0,16-0,21), профилактика с использованием ИТК после алло-ТГСК (HR=0,26, 95% ДИ 0,14-0,48, p<0,001). При построении модели с распределением группы по статусу МОБ и профилактики ИТК, мы подтвердили данные о благоприятном влиянии более позднего года алло-ТГСК (HR=0,46, 95% ДИ 0,26-0,83, p=0,009) и возможности снижать негативное влияние МОБ-позитивного статуса в случае профилактического назначения ИТК после алло-ТГСК. Кроме того, алло-ТГСК от гаплоидентичного донора повышала риски в обеих моделях (HR=2,49, 95% ДИ 1,08-5,75, p=0,032 и HR=2,71, 95% ДИ 1,20-6,13, p=0,016, соответственно). В данной выборке пациентов при проведении анализа на Д+180 и Д+270 взаимосвязь хронической РТПХ и БРВ была статистически незначимой (HR=0,43, 95% ДИ 0,13-1,45, p=0,17 и HR=0,5, 95% ДИ 0,19-1,32, p=0,161, соответственно). Более того, для пациентов, доживших до Д+360, все перечисленные факторы утратили статистическую значимость для БРВ.
Выводы
Данное исследование демонстрирует, что ИТК после алло-ТГСК представляют собой важный компонент профилактики рецидивов для пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ. При профилактическом использовании ИТК после алло-ТГСК МОБ-негативный статус и р/р ОЛЛ не повышают риски рецидива, что подтверждено в многофакторном анализе на двух моделях. Более того, совершенствование трансплантационной стратегии с 2013 года (в первую очередь, за счет широкого внедрения в клиническую практику посттрансплантационного циклофосфамида) способствует улучшению исходов. Для оценки влияния хронической РТПХ на БРВ в различные сроки после алло-ТГСК в контексте профилактического назначения ИТК необходимо большее количество пациентов.
Ключевые слова
Острый лимфобластный лейкоз, Ph-позитивный, BCR/ABL, ингибиторы тирозинкиназ, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рецидив, хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина».