Интеграция исследований в области лейкозов в Европе: парадигма хронического миелолейкоза

Так, Германская группа по изучению ХМЛ, основанная в 1982 г., была в числе основателей Европейской группы по ХМЛ, впоследствии (с 2002 г.) образовалась европейская LeukemiaNet (ELN) под эгидой Европейской комиссии (Рис. 2). В Германии в исследованиях по ХМЛ объединены 600 участников из 300 центров. Германская группа провела за 25 лет 5 крупных рандомизированных исследований, причем средняя выживаемость возросла с 3-4 лет в 1983 г. до 25 лет в 2008 г.

Европейская сеть по изучению лейкозов сейчас объединяет 147 центров в 28 странах, включая около 1000 врачей и ученых, под наблюдением находятся около 10000 больных ХМЛ (Рис. 5).

Особый акцент делается на изучении ХМЛ, которое было наиболее эффективным в рамках ELN. Из истории исследования ХМЛ следует, что он был первой формой лейкоза с известной специфической мутацией (bcr/abl), и с 1998 г. были начаты клинические испытания иматиниба – ингибитора тирозин киназы, давшие прекрасные результаты (Рис. 13). Это был первый опыт «нацеленной» терапии лейкоза с учетом дефектного гена bcr/abl. В исследовании IRIS было показано клиническое преимущество от лечения иматинибом по сравнению с альфа-интерфероном (Рис. 4).

Новые проблемы связаны с постепенным развитием резистентности к иматинибу у части больных (не менее 37% случаев), в силу развития мутаций гена-мишени или эволюции заболевания, а иногда – из-за побочных эффектов терапии. Поэтому дальнейшие работы связаны с комбинированным лечением (совместно с интерфероном или Ара-С) или повышением дозы иматиниба, примером которых является программа GEIST (с 2002 г.), причем полная цитогенетическая ремиссия достигается более чем в 85% случаев.

Основным вопросом является тактика лечения ХМЛ в фазе бластного криза, где продолжительность жизни пока невелика. Предприняты исследования по лечению этих больных путем трансплантации стволовых клеток, по сравнению с наилучшим доступным терапевтическим методом. При длительном наблюдении (8-11 лет) было показано значительное преимущество от применения второго (терапевтического) способа по критериям выживаемости. Поэтому лекарственное лечение было рекомендовано в качестве терапии первой линии при ХМЛ. Трансплантация стволовых клеток остается важной тактикой второй линии и может назначаться в качестве средства первой линии на индивидуальной основе.

Кроме того, на испытаниях в настоящее время находятся препараты-ингибиторы тирозин-киназы второго поколения, как, например, дазатиниб, весьма эффективный у больных, ХМЛ, резистентных к иметинибу, будучи при этом менее токсичным препаратом, эффективным для использования в бластном кризе ХМЛ, способным к проникновению через гемато-энцефалический барьер. Другой препарат, нилотиниб, более чем в 30 раз мощнее иматиниба и также является эффективным при бластном кризе заболевания.

Итак, дазатиниб и нилотиниб эффективны по гематологическим и цитогенетическим критериям в иматиниб-резистентных случаях ХМЛ во всех фазах заболевания и активны при всех мутациях BCR-ABL TK, кроме T315I. Основные токсические реакции состоят в цитопении и плевральной эффузии (дазатиниб). Однако после терапии этими препаратами возникают новые мутации (I255V/K, F317L, Y253H), которые заставляют переходить на лечение другим препаратом. В настоящее время ряд других препаратов проходит клинические испытания, в том числе бозутиниб, ингибиторы гистон-деацетилазы и Аурора-киназы.

Кроме того, сеть ELN разрабатывает правила и руководства по диагностике и лечению. Проблемы состоят в географических различиях демографических особенностей контроля качества диагностики исходов заболевания, сравнения между государствами, оптимизации контактов между участниками программ. В связи с этим началось частно-общественное партнерство между ELN и фирмой Новартис Онколоджи в рамках программы EUTOS по лечению ХМЛ, с целью стандартизации мониторинга результатов, совершенствования молекулярной диагностики (Рис. 14)