Модель логистической регрессии в статистическом обосновании стоимости трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение

Главным основополагающим критерием выбора того или иного вида лечения в медицине должна являться эффективность его воздействия на возникшее заболевание. Руководствуясь этим принципом, следует подходить к лечению пациента, независимо от того, насколько дорогостоящим окажется самый эффективный при данном виде заболевания способ лечения. Однако, часто необоснованно высокая стоимость при однозначно не доказанной клинической эффективности того или иного вида лечения ставит под сомнение применение и дальнейшее развитие, а также государственное финансирование этих методов.

В соответствии с этим, в данной работе ставится задача найти обоснованные методы оценки стоимости лечения ТГСК.

Материал и методы исследования

Исследование проводилось на группе из 209 пациентов, перенесших аутологичную ТГСК, аллогенную родственную и неродственную ТГСК с 1998 по 2005 год. Группа состояла из 91 (43,5%) пациента в возрасте от 1 до 66 лет, подвергшихся аллоТГСК, из  них  у 57 пациентов - от неродственного донора, у 34 пациентов от родственного донора, а 118 (56,5%) пациентов перенесли аутоТГСК.

На основании клинических историй болезни проводили анализ эффективности лечения и анализ стоимости лечения вышеуказанных пациентов. Клиническую эффективность оценивали по результатам общей выживаемости за двухлетний период. Проводили оценку общей стоимости, а также различных составляющих стоимости лечения при аутологичной и аллогенной, родственной и неродственной ТГСК, оценку стоимости  аллоТГСК при миелоаблативных и немиелоаблативнных режимах кондиционирования; отдельно определяли стоимость осложненной ТГСК, и ТГСК протекавшей с/без осложнений. В работе сделана попытка выявить статистически обоснованные клинические и стоимостные показатели, влияющие на эффективность применения ТГСК. Полученные результаты были проанализированы с применением методов параметрической и непараметрической статистики, проведен регрессионный анализ полученных данных [1-3].

Результаты исследования

В результате анализа данных было предложено выражение общей стоимости ТГСК. Выражение общей стоимости ТГСК выглядит следующим образом:

C_обс – стоимость лабораторного обследования, которое проводится при нахождении пациента в клинике. Величина, зависящая от характера заболевания и продолжительности нахождения пациента в стационаре.

С_к/д – стоимость нахождения пациента в условиях стационара в течение 1-го к/д. Это величина - фиксированная и рассчитывается статистическими отделами стационаров.

N_сут – длительность нахождения пациента в стационаре. Эта величина, будет зависеть от тяжести заболевания и наличия осложнений.

С_трансф – стоимость трансфузиологического пособия в сутки. Эта величина, также зависит от тяжести заболевания и наличия осложнений требующих гемотрансфузий.

С_конд – стоимость режима кондиционирования. 

С_конд – величина - фиксированная.

С_препар – стоимость  медикаментов в сутки. Зависит от тяжести течения заболевания.

С_инфуз – стоимость заготовки и инфузии КМ или ПСК. Величина фиксированная.

С_{поиск донора} – стоимость следует учитывать только при неродственной аллогенной ТГСК, соответствует стоимости поиска в международном регистре доноров.

Перед построением модели, которая может быть представлена как функция от клинических, стоимостных и других параметров, целесообразно выполнить разведочный статистический анализ. Целью данного анализа было выявление статистически достоверного влияния на исход заболевания следующих характеристик: пол пациента, диагноз, вид ТГСК, пол донора, использование в качестве трансплантата КМ или ПСКК, наличие рецидива или прогрессии, наличие осложнений в общем, и в частности - инфекционных, требующих гемотрансфузий, режима кондиционирования, возраста при ТГСК, наличия РТПХ. В зависимости от характера клинических характеристик были использованы методы анализа непрерывных и категориальных переменных.

На первом этапе был проведен анализ неслучайного различия центральных тенденций непрерывных переменных выражения (1). В табл. 1  приведены непрерывные параметры, которые выявили значимое различие в группах, сформированных по значению статуса пациента.

Далее были проанализированы клинические непрерывные и категориальные параметры влияющие на эффективность ТГСК. Статистически значимое влияние на исход ТГСК оказывали:

• вид ТГСК – аутологичная или аллогенная (р=0,002),
• наличие рецидива или прогрессии (р=0,048),
• наличие трансфузиологических осложнений (р=0,003),
• вид режима кондиционирования – миело или немиелоаблативный (р=0,023).

Выполненный разведочный анализ позволяет сформировать группу непрерывных и категориальных переменных, которые могут быть использованы в качестве предикторов при построении регрессионной модели статуса пациента в зависимости от клинических и стоимостных параметров.

Построение регрессионной модели с зависимой переменной, имеющей вид дихотомической категориальной переменной и независимыми переменными, представленными, приводит к необходимости использовать логистическую регрессию. Логистическая регрессия связывает вероятность наступления события (одного из событий переменной исход заболевания) с независимыми переменными (предикторами), влияние которых на независимую переменную выявлено в предыдущем разделе. Поскольку зависимая переменная оценивается вероятностной мерой, а независимые переменные включают категориальные и непрерывные параметры, необходимо выполнить функциональное преобразование независимых переменных к интервалу 0 – 1. Указанное функциональное преобразование выполняется функцией (2).

которая называется логистической, с параметром Z. 

Параметр Z=B₁X₁+B₂X₂+B₃X₃+B₄X₄+B₅X₅ связывает независимые переменные (предикторы).

Процедура построения логистической регрессии включает, как и обычная регрессия, три основные этапа:
• Получение модели логистической регрессии,
• Оценка значимостей полученных весовых коэффициентов уравнения (B₁, B₂, B₃, B₅),
• Определение устойчивости модели.

С помощью статистического пакета SPSS, используя пошаговые варианты логистической регрессии на включение и исключение параметров из модели и применение критерия Вальда была получена модель со следующими параметрами (Табл. 2).

В соответствии с выражением (2) параметр

В выражение (3) входят:

X₁ – общая стоимость трансфузиологического пособия

X₂ - стоимость трансфузиологического пособия в сутки.

X₃ – стоимость медикаментов.

X₄ – режим кондиционирования

   X₄=0 при немиелоаблативном режиме кондиционирования,

   X₄=1 при миелоаблативном режиме кондиционирования,

X₅ – рецидив перед ТГСК

   X₅=0 при отсутствии рецидива перед ТГСК,

   X₅=1 при наличии рецидива.

В связи с тем, что общая стоимость трансфузиологического пособия получена путем умножения стоимости трансфузиологического пособия в сутки на количество койко-дней, X₁=X₂*N_сут. Тогда выражение (3) принимает вид:

Как видно из табл. 2, модель обладает неслучайными параметрами, значимости которых p<=0,05.

Качество прогноза статуса пациента может быть оценено с помощью таблицы классификации предсказания (см. табл. 3)

Значения табл. 3. характеризуют мощность теста (вероятность предсказания состояния «Жив» при наблюдаемом состоянии «Жив») и специфичность теста (вероятность предсказания «Умер» при  наблюдаемом состоянии «Умер»). Как видно из табл. 3 мощность  прогноза составляет 93,5%, а специфичность - 63,6%. При этом вероятность правильного прогноза составляет 81,1%.

Устойчивость полученной модели необходимо проверить на другой выборке, однако таких данных нет, поэтому прикладная статистика рекомендует выполнить повторный анализ, используя для построения модели только часть данных, другую часть использовать для проверки валидности построенной модели. Так поступили и в этом случае.

Весь массив данных был случайным образом с использованием распределения Бернулли разделен на две части. В первую (отобранные наблюдения) помещено примерно 70% данных, а во вторую (неотобранные наблюдения) - остальные. Первая выборка была использована в процедуре логистической регрессии для построения модели, а вторая – для проверки ее валидности. Модель была получена с такими же параметрами, как описано выше, а устойчивость ее подтверждена с помощью таблицы классификации (табл. 4), построенной раздельно для двух выборок.

Как видно из табл. 4, мощность и специфичность в выборках «отобранные значения» и «неотобранные значения» имеют различные величины. Эти различия обусловлены случайными вариациями. Отсутствие неслучайности различий может быть оценено с помощью теста Фишера, который в данном случае:

  Для наблюдения «Жив» дает вероятность p = 0,1594,

  Для наблюдения «Умер» дает вероятность p = 0,7081.

Обе вероятности говорят об отсутствии различий в столбцах классификационной таблицы, т.е. об отсутствии различия в диагносте двух выборок, первой, по которой строилась модель и второй, по которой она проверялась.

Выполненный в предыдущих разделах анализ выявил параметры зависящие от исхода заболевания и не зависящие от него.

Если параметры не связаны со статусом пациента, для их характеристики следует воспользоваться центральными тенденциями, полученными в результате общего анализа исследуемых предикторов представленных в выражении (1). Ввиду ненормальности распределений рассматриваемых случайных величин такой центральной тенденцией может выступить медиана.

Значения параметров, связанных со статусом, следует получить из регрессионной модели. Логистическая функция (2) принимает значение 0,5 при Z=0. Это значение соответствует ситуации, когда статус пациента определяется с вероятностью 0,5. Для получения более определенного прогноза должно выполняться условие Z>0 или Z<0 в зависимости от искомого значения статуса.

Примем Z=0 как значение для поиска минимальных затрат на ТГСК. Тогда из выражения (4) получим:

В левой части уравнения находятся стоимостные параметры, а в правой клинические.

Для различных вариантов терапии (k), которые задаются правой частью уравнения (5) можно вычислить весовые значения, задаваемые уравнением:

k= 2,159*X₄+2,059*X₅.

Расчетные значения k приведены в таблице 5.

Используя данные табл. 5 значений к и задав медиану для X₂ или X_3, можно вычислить минимальные значения стоимостей, зависящих от статуса, при которых больные будут живы с вероятностью 0,5 (т.е. 50%)

Возможны два варианта вычисления:

1. Задается медиана X₂ (медиана стоимости трансфузиологического пособия в сутки при известных клинических параметрах), а второй параметр вычисляется как

2. Задается медиана X₃ (т.е. медиана общей стоимости препаратов), а второй параметр вычисляется как

Таким образом, была получена модель расчета минимально допустимой стоимости предикторов имевших неслучайное воздействие на исход проведение ТГСК при котором вероятность наступления положительного исхода равна 50%. Подсчет минимальной общей стоимости ТГСК, при которой возможно достижение 50% выживаемости, становится возможным при подстановке полученных данных в выражение (1).

Обсуждение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток относится к высокотехнологичным методам лечения. Это подразумевает необходимость значительных финансовых затрат, связанных с ее проведением в соответствии с требованиями международных стандартов (good medical practice-GMP, EBMT).

Стоимость алло-ТГСК по литературным данным может составлять от 100 000 до 250 000 долларов США [4-9]; расхождения в стоимости связаны с особенностями   проведения ТГСК в различных странах с учетом их экономических факторов, стоимости оплаты труда, стоимости медикаментов и т.п. В работе M. van Agthoven et al. (2002) [10] прослежены результаты алло-ТГСК у больных острыми лейкозаи (ОМЛ и ОЛЛ) за 2 года. У выживших пациентов стоимость аллоТКМ от HLA-совместимого родственного донора составила 103 509 евро, аллоТПСКК – 105 906 евро. Стоимость алло-ТГСК от неродственного донора была равна 173 587 евро, причем 1/3 этой суммы приходится на поиск донора.

По данным зарубежных авторов, наибольшую долю общих госпитальных затрат при ТГСК составляют расходы на лекарственные препараты (38,9%);

33,7% общих госпитальных затрат – расходы на пребывание больного в стационаре;
7,5% - трансфузиологическое пособие;
5,8% - лабораторно-диагностические исследования;
5,6% - микробиологические исследования;
1,4% - радиология;
1,9% составляют другие расходы [11].

В нашей работе представленные составляющие стоимости были проанализированы на предмет статистически достоверного влияния на летальность после ТГСК и включены в предложенную модель прогностическую модель оценки стоимости, при которой возможно достижение 50% выживаемости.

Несмотря на важность рассматриваемого вопроса, а также лимитирующее воздействие высокой стоимости ТГСК на широкое внедрение этого метода в некоторых странах, в настоящий момент не существует метода анализа достоверно обосновывающего стоимость его стоимость, тем более не существует способов прогнозировать влияние затраченных денег на исход заболевания.

В связи с вышеизложенным, представленный способ статистически обоснованной оценки стоимости ТГСК, позволяющий связать имеющиеся клинические параметры, влияющие на стоимость лечения, а также прогнозировать минимально возможную стоимость ТГСК, при которой достигается 50%-ный положительный эффект, может быть предложен для оценки необходимого финансирования данного вида лечения.

Литература

1. Дубно П.Ю. Обработка статистической информации с помощью SPSS. - М.: ООО «Издательство АСТ»: «НТ Пресс», 2004, 221 с.

2. Наследов А.Д. Компьютерный анализ данных в психологии и социальных науках. – СПб.: Питер, 2005, 416 с.

3. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. (перевод с англ.). Москва: Медиа-Сфера. 1998. – 352 с.

4. Armitage J.O., Klassen L.W., Burns C.P. et al. A comparison of bone marrow transplantation with maintenance chemotherapy for patients with acute nonlymphoblastic leukemia in first complete remission. Am. J. Clin. Oncol., 1984, 7 (3): 273-278.

5. Barr R., Furlong W., Henwood J. et al. Economic evaluation of allogeneic bone marrow transplantation: a rudimentary model to generate estimates for the timely formulation of clinical policy. J. Clin. Oncol., 1996, 14(5): 1413-1420.

6. Beard M.E., Inder A.B., Allen J.R. et al. The costs and benefits of bone marrow transplantation. N.Z. Med. J., 1991, 104 (916): 303-305.

7. Dufoir T., Saux M.C., Terraza B. et al. Comparative cost of allogeneic or autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in patients with acute myeloid leukaemia in first remission. Bone Marrow Transplant., 1992, 10(4):323-329.

8. Faucher C., Fortanier C., Viens P. et al. Clinical and economic comparison of lenograstim-primed blood cells (BC) and bone marrow (BM) allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant., 1998, 21 (Suppl.3): S92-S98.

9. Kline R.M., Meiman M., Tarantino M.D. et al. A detailed analysis of charges for hematopoietic stem cell transplantation at a chidren’s hospital. Bone Marrow Transplant., 1998, 21:195-203.

10. van Agthoven M., Groot M.T., Verdonck L.F. et al. Cost analysis of HLA-identical sibling and voluntary unrelated allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation in adults with acute myelocytic leukaemia or acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant., 2002, 30(4):243-251.11. Welch H.G., Larson E.B. Cost effectiveness of bone marrow transplantation in acute nonlymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 1989, 321(12): 807-812. 

11. Welch H.G., Larson E.B. Cost effectiveness of bone marrow transplantation in acute nonlymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 1989,321(12):807-812.