AL-01. Эффективность гилтеритиниба у взрослых пациентов с рецидивами или рефрактерным острым миелоидным лейкозом FLT3+
Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Юлия Ю. Власова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ридван К. Ильясов3, Наталья А. Зорина4, Светлана С. Беляева5, Николай Ю. Цветков1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Городская больница №15 г. Санкт-Петербурга, Россия
3 Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В. М. Ефетова, Республика Крым, Россия
4 Кировский НИИ гематологии и переливания крови, Киров, Россия
5 Белгородская областная клиническая больница святителя Иоасафа, Белгород, Россия
Резюме
Введение
Мутации генов FMS-подобной тирозинкиназы 3(FLT3) встречаются у 20-30% взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Мутации FLT3-ITD чаще всего наблюдаются и имеют особое прогностическое значение у пациентов с нормальным кариотипом. При развитии рецидива (Рец) ремиссии редко достигаются с помощью химиотерапии и обычно очень непродолжительны. В 2018 г. FDA одобрила ингибитор FLT3 второго поколения – гилтеритиниб (Гилт) для терапии рецидивов и рефрактерных(р/р) ОМЛ FLT3+.
Цель работы
Оценить эффективность и безопасность ингибиторов FLT3 киназы у взрослых ОМЛ.
Пациенты и методы
В исследование включено 28 пациентов с р/рОМЛ (n=22) и с персистенцией минимальной остаточной болезни (МОБ+) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (n=6), которым проводилась монотерапия Гилт в дозе 120 мг/дн. Медиана возраста 42(18-79) года. Медиана наблюдения 6 (1-14) мес. Мутация FLT3-ITD была выявлена у 26 (93%), мутация FLT3-TКD у 2 (7%) пациентов. Дополнительно выявлялись: NPM1 у 3, гиперэкспрессия WT1 и BAALC у 11 и 2 пациентов, соответственно. К промежуточной прогностической группе ELN 2017 (ПГ-ELN2017) относились 17 (61%) пациентов, из них 9 – с нормальным кариотипом. К неблагоприятной группе отнесены 11 (39%) пациентов, из них 4 – с комплексным кариотипом, 5 – с t(6;9)(p23;q34). В группе р/р ОМЛ были 22 (77%) пациента: первично-резистентных (ПерРез); с Рец1 – 9 (41%), с Рец2 – 4 (18%) пациентов. В группе ОМЛ МОБ+ были 6 (23%) пациентов. Алло-ТГСК проведена после терапии Гилт у 6 (21%) пациентов. У 10 (36%) пациентов Гилт использовали после алло-ТГСК (у 4 пациентов с рецидивом, у 6 пациентов – с МОБ+).
Результаты
В группе р/рОМЛ полная ремиссия (ПР) достигнута у 18% (4/22), ПР без восстановления периферических показателей крови (нПР) – у 18% (4/22,) и частичная ремиссия (ЧР) – у 32% (7/22) пациентов. Общий положительный ответ (ОПО) получен у 68% (15/22) пациентов. Все пациенты, достигшие ПР, дали клинический ответ на первый курс терапии; при нПР – по 2 пациента после первого и второго курса. Частота ОПО не зависела от ПГ-ELN2017 и уровня бластов. ОПО составил при ПерРез и Рец1 по 78% (7/9), а при Рец2 – только 25% (1/4). При достижении ОПО, 27% (6/22) пациентам выполнена алло-ТГСК. У 27% (4/15) развился ранний Рец – через 1, 3, 6 и 7 месяцев. Медиана продолжительности ПР составила 3 (1-6,7) мес. Причины летальности: 8 пациентов – от прогрессии ОМЛ, 4 пациента – от инфекционных осложнений (сепсис, пневмония), у 1 пациента было кровоизлияние в мозг. Медиана продолжительности терапии 4 (1-12) курсов. В настоящее время живы 41% пациентов (9/22). ПР в группе ОМЛ МОБ+ достигнута у всех 6 пациентов после первого курса. Медиана продолжительности терапии – 12 (11-14) курсов. На момент проведения анализа случаев рецидива и летальных исходов не было. Нежелательные явления: сонливость, рассеянность, головные боли, удлинение QT – по 3,5% (1/28); тошнота, одышка, повышение АД – по 7% (2/28), боли в костях и суставах 14% (4/28); отеки, сухость и зуд кожи – по 18% (5/28); фебрильная нейтропения 39%(11/28); нейтропения 3 ст. 11% (3/28); нейтропения 4 ст. – в 71% (20/28); тромбоцитопения 1-2 ст. – в 25% случаев (7/28), тромбоцитопения 3-4 ст. – у 57% (16/28), инфекционные осложнения – 25% (7/28), из них 4 пневмонии, 3 сепсиса. Случаев дифференцировочного синдрома не отмечалось ни у одного пациента. Отмена препарата не требовалась.
Заключение
Это исследование продемонстрировало эффективность и приемлемый профиль токсичности при назначении Гилт в монорежиме.
* Гилтеритиниб предоставлялся в рамках программы раннего доступа.
Ключевые слова
Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гилтеритиниб.
