LY-04. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови у рецидивирующих/ рефрактерных больных лимфомой из клеток мантии

Резюме

Введение

Наиболее изученной причиной химиорезистентности у больных с лимфомой из клеток мантии (ЛКМ) является обнаружение мутаций в гене ТР53 (10-20%). Среди других факторов рассматриваются наличие мутаций в генах MLL2, NOTCH1/2, CDKN2A/B, ATM, t гена с-Мус и пр. Клиническое течение Р/Р форм ЛКМ характеризуется агрессивной морфологической картиной, наличием комплексных поломок кариотипа, «обратным» ростом размеров опухоли в межкурсовом интервале и отсутствием ПР и МОБ-негативности на момент завершения терапии. Алло-ТГСК является единственным методом, позволяющим преодолеть химиорезистентность и достичь ПР в этой группе больных. Цель работы состояла в оценке эффективности и переносимости алло-ТГСК в группе больных Р/Р формами ЛКМ.

Пациенты и методы

В период с 2016 по 2020 г. 6 больным с Р/Р ЛКМ была выполнена алло-ТГСК. У 4 больных отмечалось первично-резистентное течение, из которых в 3 случаях выявлены мутации в гене ТР53. У 2 больных развился рецидив через 6 и 24 месяцев после ауто-ТГСК. Медиана возраста больных – 47 (42-63) лет, М:Ж=4:2. Бластоидная морфология и комплексный кариотип выявлены у 4 и 6 больных соответственно. Делеция 17р хромосомы обнаружена у 3 больных, во всех случаях в сочетании с мутацией гена ТР53. У одного больного из группы ТР53+ выявлялась t гена ­. В одном случае помимо t(11;14)(q13;q32) были выявлены t(3;22)(q27;q11) и t(14;18)(q32;q21). Всем больным было выполнено секвенирование следующего поколения (NGS) и выявлены мутации: №1 – TP53, CDKN2C, NOTCH2; №2 – TP53, NOTCH1, CDKN2A/B, MLL2; №3 – TP53, WHSC1, MLL2, ATM, CHEK1; №4 – CDKN2A/B, CDKN2C, ATM, BCOR, BRCA2; №5 – CHEK2, ATM, ATR, FANCF, GATA2, BTG2; №6 – BCL2, BCOR, MEF2B, ASXL1, RICTOR, CREBBP, FOXO1, EZH2, IRF1, TET2.

Результаты

На этапе индукции у 4 больных рефрактерной формой ЛКМ были применены разные протоколы ХТ и таргетной терапии (R-BAC/R-HA, R-EPOCH, платиносодержащие курсы, mNHL-BFM-90, ибрутиниб, леналидомид, венетоклакс, обинутузумаб в различных комбинациях), в одном случае была выполнена ауто-ТГСК. Однако, полной ремиссии и МОБ-негативности не было достигнуто не в одном случае. Двоим больным была проведена терапия по протоколу «ЛКМ-2016», включавшему 4 курса по ротирующей программе R-BAC/R-HA с ауто-ТГСК и поддерживающей терапией ритуксимабом в течение 2-х лет. Через 6 и 24 месяцев был констатирован рецидив заболевания. В качестве противорецидивной терапии перед алло-ТГСК 1 больному была проведена терапия ибрутинибом в комбинации с палбоциклибом, 2 – mNHL-BFM-90 с венетоклаксом. В качестве источника трансплантата в 5 случаях были использованы стволовые клетки периферической крови и у 1 больной – костный мозг. В 3 случаях алло-ТГСК была выполнена от неродственного HLA-идентичного донора, в 2 – от гаплоидентичного родственного и в 1 – от частично совместимого неродственного донора (9/10). Предтрансплантационное кондиционирование проводилось в режимах Флу+Бу (n=4), Флу+Тре+Мел (n=2). ИСТ проводилась по схемам АТГ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ (2), ЦФ+ЦСА+ММФ (2). Развитие оРТПХ было отмечено у 6 больных: поражение кожи II степени (3), кожа + ЖКТ III-IV степени (3). У 1 больной развилась хРТПХ с поражением слизистых оболочек средней степени, рефрактерная к ГКС. На фоне длительной ИСТ хРТПХ у больной на + 16 месяцев после алло-ТГСК развился рецидив ЛКМ. В настоящее время проводится терапия ибрутинибом, венетоклаксом и палбоциклибом. На сегодняшний день у 3 больных сохраняется ПР и 100% донорский химеризм. Один больной умер в срок + 3 месяца после алло-ТГСК от инфекционных осложнений на фоне ПР. У одного больного на + 42 день констатирована первичная гипофункция трансплантата, в настоящее время продолжается терапия.

Заключение

Выполнение алло-ТГСК позволяет добиться излечения в группе Р/Р больных, даже при наличии мутации в гене ТР53, хотя и сопряжено с высоким риском развития тяжелых осложнений. Развитие рецидива ЛКМ после алло-ТГСК возможно объясняется проведением длительной ИСТ. Учитывая агрессивное течение Р/Р ЛКМ, в условиях дефицита времени на поиск донора, выполнение алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров с профилактикой ЦФ в пострансплантационном периоде является оптимальым подходом.

Ключевые слова

Лимфома из клеток мантии, алло-ТГСК, мутации ТР53, NGS, терапия, эффективность.