ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Изменить отображение страницы на: только анонсы
Том 9, Номер 3
30.09.2020
Том 9, Номер 3
Главный редактор
Кулагин А. Д. (Санкт-Петербург, Россия)
Со-редакторы
Вагемакер Г. (Роттердам, Нидерланды)
Цандер А. Р. (Гамбург, Германия)
Заместитель главного редактора
Фезе Б. (Гамбург, Германия)
Ответственный редактор
Чухловин А. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Редакционная коллегия
Алейникова О. В. (Минск, Республика Беларусь)
Борсет М. (Трондхейм, Норвегия)
Галибин О. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Зубаровская Л. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Климко Н. Н. (Санкт-Петербург, Россия)
Кольб Х. (Мюнхен, Германия)
Крегер Н. (Гамбург, Германия)
Ланге К. (Гамбург, Германия)
Мамаев Н. Н. (Санкт-Петербург, Россия)
Михайлова Н. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Моисеев И. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Наглер А. (Тель-Авив, Израиль)
Немков А. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Парамонов И. В. (Киров, Россия)
Румянцев А. Г. (Москва, Россия)
Савченко В. Г. (Москва, Россия)
Смирнов А. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Усс А. Л. (Минск, Республика Беларусь)
Фиббе В. (Лейден, Нидерланды)
Хельтцер Д. (Франкфурт-на-Майне, Германия)
Чечеткин А. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Обзор выпуска

Редакционная статья

Обзор докладов на XIV симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия»

Алексей Б. Чухловин, Александр Д. Кулагин, главный редактор, журнал «Клеточная Терапия и Трансплантация»

Награжденные доклады: AW-01 – AW-03

AW-03. Результаты отсроченной аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с продвинутыми стадиями системного AL амилоидоза

Ольга В. Кудяшева, Ольга В. Пирогова, Валентина В. Порунова, Анна Г. Смирнова, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

AW-01. Оценка эффективности и токсичности режима «GO-FLAG» у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим острым миелоидным лейкозом

Белла И. Аюбова1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Ольга С. Успенская2, Елена В. Карягина3, Елена Н. Мисюрина4, Евгения И. Желнова4, Анна Г. Смирнова1, Елена В. Бабенко1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Александр Д. Кулагин1, Борис В. Афанасьев1

AW-02. Влияние минимальной остаточной болезни на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Ирина В. Гальцева, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-05. Сравнение эффективности и токсичности режимов кондиционирования различной интенсивности перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с врожденным острым миелоидным лейкозом

Жемал З. Рахманова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Любовь А. Цветкова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Татьяна Л. Гиндина, Александр Л. Алянский, Ильдар М. Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская

AL-07. Инфузия донорских лимфоцитов для профилактики и лечения рецидивов острых лейкозов у взрослых после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Анна Г. Смирнова, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Белла И. Аюбова, Елена В. Бабенко, Ильдар М. Бархатов, Александр Д. Кулагин, Борис В. Афанасьев

AL-03. Успешная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентки с вторичным острым промиелоцитарным лейкозом

Михаил М. Канунников, Александра В. Лапина, Зарема К. Абдулхаликова, Белла И. Аюбова, Юлия Ю. Власова, Марина О. Попова, Александр Д. Кулагин, Сергей Н. Бондаренко

AL-04. Динамика восстановления субпопуляций Т-клеток памяти у пациентов с острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

AL-02. Эффективность и безопасность мидостаурина у взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3

Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ольга С. Успенская3, Юлия С. Нередько4, Камиль Д. Капланов5, Николай Ю. Цветков1, Ирина А. Самородова1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Ильдар М. Бархатов1,Татьяна Л. Гиндина1, Александр Д. Кулагин1

AL-06. Потеря гетерозиготности в профиле коротких тандемных повторов (STR) опухолевой ДНК у пациентов c de novo диагностированным острым лимфобластным лейкозом как паттерн аномального кариотипа опухоли

Наталья В. Рисинская1, Яна А. Кожевникова2, Валерия А. Ковалева2, Ольга А. Гаврилина1, Юлия А. Чабаева1, Анна А. Юшкова1, Наталья С. Кострица2, Сергей М. Куликов1, Елена Н. Паровичникова1, Андрей Б. Судариков1

AL-01. Эффективность гилтеритиниба у взрослых пациентов с рецидивами или рефрактерным острым миелоидным лейкозом FLT3+

Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Юлия Ю. Власова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ридван К. Ильясов3, Наталья А. Зорина4, Светлана С. Беляева5, Николай Ю. Цветков1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-05. Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции: результаты проспективного исследования методом случай-контроль

Марина О. Попова, Иван В. Цыганков, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Вадим В. Байков, Сергей Н. Бондаренко, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

LY-07. Полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

Олеся Г. Смыкова, Полина В. Коцелябина, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Иван С. Моисеев, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

LY-02. Использование брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией как «salvage» режима перед аутологичной трансплантацией костного у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

Евгения С. Борзенкова, Наталья Б. Михайлова, Кирилл В. Лепик, Андрей В. Козлов, Юрий Р. Залялов, Елена В. Кондакова, Анастасия В. Бейнарович, Елена Е. Лепик, Иван С. Моисеев, Борис В. Афанасьев

LY-03. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мантийноклеточной лимфоме: опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И. П. Павлова

Людмила В. Федорова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Никита П. Волков, Иван С. Моисеев, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

LY-06. Эпидемиология плазмобластной лимфомы связанной с ВИЧ-инфекцией: результаты многоцентрового ретроспективного исследования в РФ

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Иван В. Цыганков1, Кирилл В. Лепик1, Марина В. Демченкова2, Татьяна В. Шнейдер3, Мария А. Колесникова4, Татьяна И. Поспелова4, Вадим В. Байков1, Наталья Б. Михайлова1, Александр Д. Кулагин1

LY-01. Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на основе ниволумаба

Анастасия В. Бейнарович, Кирилл В. Лепик, Наталья Б. Михайлова, Евгения С. Борзенкова, Елена В. Кондакова, Елена В. Бабенко, Юрий Р. Залялов, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

LY-04. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови у рецидивирующих/ рефрактерных больных лимфомой из клеток мантии

Дарья А. Королева, Михаил Ю. Дроков, Ольга О. Щецова, Нелли Г. Габеева, Вера А. Васильева, Наталья Н. Попова, Белла В. Бидерман, Геннадий М. Галстян, Татьяна Н. Обухова, Андрей Б. Судариков, Лариса А. Кузьмина, Евгений Е. Звонков, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

LY-08. Эффективность и безопасность первой линии химиотерапии у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции: результаты сравнительного исследования

Иван В. Цыганков, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Сергей Н. Бондаренко, Вадим В. Байков, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

LY-09. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови от гаплоидентичного донора больному с рецидивом первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС. Описание клинического случая

Евгений Е. Звонков, Дарья А. Королева, Михаил Ю. Дроков, Ольга О. Щецова, Нелли Г. Габеева, Светлана Ю. Федорова, Галина А. Яцык, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-03. Изменения в стратегии лечения пациентов с хронической фазой >2, фазой акселерации и бластного криза ХМЛ в эпоху ингибиторов тирозинкиназы

Елена В. Морозова, Юлия Ю. Власова, Мария В. Барабанщикова, Евгений А. Бакин, Ксения С. Юровская, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Людмила С. Зубаровская, Александр Д. Кулагин

CM-07. Лучевая терапия в лечении кожной формы болезни Розаи-Дорфмана. Клиническое наблюдение

Всеволод Г. Потапенко1,2, Ирена Е. Белоусова3, Юлия Н. Виноградова4, Карина А. Келехсаева4, Андрей М. Улитин4, Николай В. Ильин4, Ирина О. Смирнова6, Янина Г. Петунова5,6

CM-05. Результаты терапии пациентов с множественной миеломой в сочетании с костными и/или экстрамедуллярными плазмоцитомами

Валентина В. Порунова, Ольга В. Пирогова, Ольга В. Кудяшева, Елена И. Дарская, Илья Ю. Николаев, Борис В. Афанасьев

CM-04. Опыт лечения пациентов с множественной миеломой с применением высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: данные отделения гематологии ГБУЗ ИОКБ

Любовь М. Петрова, Татьяна С. Капорская, Андрей Н. Ребриков, Игорь В. Киселев, Вера А. Лыскова, Оксана В. Хороших, Наталия В. Киселева, Наталия П. Мишарина, Лев Я. Пелявин, Александр М. Лавшук

CM-01. Влияние процедуры мобилизации ГСК у пациентов с множественной миеломой на уровень миелоидных супрессорных клеток в периферической крови

Татьяна А. Аристова, Егор В. Баторов, Вера В. Сергеевичева, Светлана А. Сизикова, Галина Ю. Ушакова, Андрей В. Гилевич, Екатерина Я. Шевела, Александр А. Останин, Елена Р. Черных

CM-06. Мастоцитоз у взрослых: ретроспективное когортное исследование

Всеволод Г. Потапенко1,2, Анна В. Климович1, Ирена Е. Белоусова4, Анна М. Максимова4, Екатерина А. Украинченко3, Альфия С. Низамутдинова3, Ксения А. Скорюкова1, Елена В. Лисукова2, Татьяна Г. Кулибаба5, Мария В. Барабанщикова2, Елена В. Морозова2, Надежда В. Медведева1

Восстановление гемопоэза: HR-01 – HR-04

HR-01. Опыт выполнения трансплантации от гаплоидентичного донора с предшествующей деплецией TCRαβ/CD19+ клеток взрослым пациентам с заболеваниями системы крови

Мария В. Довыденко, Лариса А. Кузьмина, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Татьяна В. Гапонова, Ирина В. Гальцева, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Наталья Н. Попова, Мобил И. Ахмедов, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Наталья М. Никифорова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

HR-04. Влияние реинфузии CD45RA- фракции на Т-клеточный субпопуляционный состав костного мозга у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCR/СD19 αβ-деплецией

Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Феруза А. Омарова, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Вера А. Васильева, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова

HR-02. Влияние различных типов иммуносупрессивной терапии на реконституцию субпопуляций лимфоцитов в отдаленные сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ирина В. Гальцева, Ксения А. Никифорова, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Екатерина Д. Михальцова, Феруза А. Омарова, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Татьяна В. Гапонова, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

HR-03. Применение селектированных CD34+ клеток для лечения гипофункции трансплантата после аллогенной трансплантации стволовых клеток крови

Ульяна В. Масликова, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Максим А. Теляшов, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-03. Легочные осложнения у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в зависимости от интенсивности режима кондиционирования и профилактики РТПХ (посттрансплантационный циклофосфамид против АТГ)

Анастасия С. Фролова, Олеся В. Паина, Алиса Г. Волкова, Полина В. Кожокарь, Жемал З. Рахманова, Любовь А. Цветкова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Ильдар М.Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская

IC-09. Исследование факторов риска появления анти-HLA антител у кандидатов на трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ольга С. Старикова, Юлия О. Давыдова, Михаил Ю. Дроков, Вера А. Васильева, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Наталья М. Никифорова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Николай М. Капранов, Лариса А. Кузьмина, Ирина В. Гальцева, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

IC-05. Структура различий в главном комплексе гистосовместимости у пар донор-реципиент и их влияние на вероятность развития острой РТПХ при алло-ТГСК от неродственного частично-cовместимого донора

Эльмира И. Кольгаева, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Феруза А. Омарова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

IC-04. Эффективность трансфузий концентратов тромбоцитов у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с сопутствующей рефрактерностью

Денис В. Камельских, Михаил Ю. Дроков, Игорь В. Дубинкин, Ольга С. Калмыкова, Вера А Васильева, Елена С. Демидова, Николай М. Капранов, Юлия О. Давыдова, Ксения А. Никифорова, Максим А. Теляшов, Артур В. Булгаков, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

IC-06. Влияние киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их лигандов на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Екатерина Г. Хамаганова, Игорь Ю. Урыбин, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Татьяна В. Гапонова, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

IC-10. Экстракорпоральный фотоферез в терапии хронической формы реакции трансплантат против хозяина: опыт ФГБУ НМИЦ гематологии

Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Михаил Ю. Дроков, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Наталья М. Никифорова, Ольга С. Старикова, Денис В. Камельских, Александра А. Щербакова, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

IC-07. Экстракорпоральный фотоферез у детей с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Андрей В. Козлов, Ирина П. Солодова, Татьяна А. Быкова, Олеся В. Паина, Ирина И. Кулагина, Сергей Н. Бондаренко, Мария А. Эстрина, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

IC-02. Влияние различных режимов профилактики на структуру острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Дарья С. Дубняк, Михаил Ю. Дроков, Наталья В. Рисинская, Вера А. Васильева, Анна А. Дмитрова, Зоя В. Конова, Наталья Н. Попова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Лариса А. Кузьмина, Ирина В. Гальцева, Андрей Б. Судариков, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

IC-08. Динамика формирования обструкции дыхательных путей, ответ на лечение и общая выживаемость у взрослых пациентов с облитерирующим бронхиолитом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Егор А. Кулагин1, Алиса Г. Волкова2, Валерия Р. Янбухтина2, Анна Г. Смирнова2, Юлия Ю. Власова2, Ирина К. Голубовская2, Сергей Н. Бондаренко2, Иван С. Моисеев2, Юлия Д. Рабик3, Василий И. Трофимов1, Борис В. Афанасьев2

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-06. Инвазивный аспергиллез, обусловленный Aspergillus не-fumigatus у пациентов с гематологическими заболеваниями

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Инна В. Маркова1, Илья Ю. Николаев1, Ольга Н. Пинегина1, Светлана М. Игнатьева2, Татьяна С. Богомолова2, Асмик Г. Геворгян1, Олеся В. Паина1, Татьяна А. Быкова1, Елена И. Дарская1, Олег В. Голощапов1, Мария Д. Владовская1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1,2

PI-05. Монотерапия руксолитинибом в первой линии лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» 3-4 степени

Иван С. Моисеев, Евгения С. Борзенкова, Ирина К. Голубовская,Ольга В. Кудяшева, Анна Г. Смирнова, Елена В. Морозова

PI-03. Реконституция ЦМВ-специфического Т-клеточного иммунитета у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Анна А. Дмитрова, Михаил Ю. Дроков, Лариса А. Кузьмина, Мурад С. Вагида, Дмитрий О. Кирюхин, Вера А. Васильева, Наталья Н. Попова, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Наталия М. Никифорова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

PI-08. Антимикробный контроль в реальной клинической практике

Юлия В. Свешникова, Дмитрий А. Мазеин, Ольга А. Маркина, Алевтина В. Джапакова, Татьяна С. Константинова

PI-02. Клинический случай развития тяжелого цитомегаловирусного гастроэзофагита после аллогенной родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Наталья А. Бурлака, Теймур З. Алиев, Ирина О. Костарева, Юрий В. Лозован, Денис В. Шевцов, Амина М. Сулейманова, Нара Г. Степанян, Елена Б. Мачнева, Наталья В. Сидорова, Кирилл И. Киргизов, Светлана Р. Варфоломеева

PI-01. Инфекции кровотока у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: эпидемиология, факторы риска и исходы

Мобил И. Ахмедов, Галина А. Клясова, Елена Н. Паровичникова, Лариса А. Кузьмина, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Мария В. Довыденко, Анастасия В. Федорова, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Феруза О. Омарова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Валерий Г. Савченко

PI-04. Терапия и профилактика цитомегаловирусной инфекции у посттрансплантационных больных с помощью специфичных Т-лимфоцитов

Александра В. Малеева, Яна В. Сердюк, Анна А. Дмитрова, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

PI-07. Эпидемиология инфекционных осложнений у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина»

Александр А. Синяев, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Олег В. Голощапов, Анна А. Спиридонова, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-09. Сравнение эффективности инфузий донорских лимфоцитов от неродственного и гаплоидентичного донора у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом

Любовь А. Цветкова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Нина В. Субора, Кирилл А. Екушов, Полина В. Шевелева, Елена В. Бабенко, Инна В. Маркова, Александр Л. Алянский, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

PO-07. Выбор оптимального режима профилактики реакции трансплантат-против-хозяина при аллогенных трансплантациях неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы

Наталья В. Сидорова1, Кирилл И. Киргизов1, Алексей С. Слинин1,2, Елена Б. Мачнева1,3, Екатерина А. Пристанскова3, Вероника В. Константинова3, Александра Е. Буря3, Оксана Л. Благонравова3, Елена В. Скоробогатова3

PO-04. Высокодозная полихимиотерапия с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с первично-резистентным течением или рецидивом нейробластомы

Илья В. Казанцев, Асмик Г. Геворгян, Татьяна В. Юхта, Андрей В. Козлов, Полина С. Толкунова, Дарья А. Дроздовская, Маргарита С. Голенкова, Ольга И. Богданова, Полина С. Куга, Александр А. Швецов, Светлана А. Сафонова, Юрий А. Пунанов, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

PO-02. Результаты аллогенной трансплантации от родственного донора у детей на базе платформы TCRαβCD19-деплеции с дополнительным введением Т-клеток памяти (СD45Ra) в день 0

Анна А. Богоявленская, Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Мария А. Дунайкина, Светлана Н. Козловская, Елена Е. Курникова, Наталья В. Мякова, Дмитрий В. Литвинов, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

PO-06. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного и неродственного доноров с TCRαβ+/CD19+-деплецией у детей с ОМЛ высокого риска в первой ремиссии

Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Дмитрий Н. Балашов, Юлия В. Скворцова, Яков О. Музалевский, Ирина П. Шипицына, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Елена Е. Курникова, Сергей Л. Благов, Светлана Н. Козловская, Анна М. Лившиц, Ирина И. Калинина, Лиля А. Хачатрян, Aнна А. Богоявленская, Дмитрий Е. Першин, Александр М. Попов, Юлия В. Ольшанская, Дмитрий В. Литвинов, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

PO-03. Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей

Асмик Г. Геворгян1, Полина С. Толкунова1, Елена В. Морозова1, Илья В. Казанцев1, Татьяна В. Юхта1, Дарья А. Дроздовская1, Андрей В. Козлов1, Юрий А. Пунанов1, Людмила С. Зубаровская1, Ольга Г. Желудкова2, Борис В. Афанасьев1

PO-01. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей до одного года жизни: Опыт национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина

Теймур З. Алиев, Кирилл И. Киргизов, Наталья В. Сидорова, Амина М. Сулейманова, Денис В. Шевцов, Елена Б. Мачнева, Юрий В. Лозован, Ирина О. Костарева, Светлана Р. Варфоломеева

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PС-03. Дистанционный мониторинг питания больных при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Наталия М. Никифорова, Михаил Ю. Дроков, Вера А. Васильева, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

PС-04. Сравнение эффективности хлоргексидина и раствора Рингера для профилактики оральных мукозитов у взрослых пациентов в ранние сроки после алло-ТГСК

Феруза А. Омарова, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Эльмира И. Кольгаева, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Генная и клеточная терапия: GC-01 – GC-04

GC-03. Перспективы применения полиэлектролитных нанокапсул в подходах генной терапии

Татьяна В. Машель1,2,3, Анастасия С. Букреева3, Анна С. Рогова3, Екатерина Е. Стефановская3, Алексей А. Пельтек2, Михаил А. Трофимов4, Яна В. Тараканчикова3,4, Кирилл В. Лепик1, Михаил В. Зюзин2, Александр С. Тимин1,3,5, Альберт Р. Муслимов1,3,4

GC-02. Оптимизация условий редактирования генома в гемопоэтических стволовых клетках с помощью дизайнерских нуклеаз TALEN и CRISPR/Cas9

Кирилл В. Лепик1, Алена И. Шакирова1, Марина О. Попова1, Владислав С. Сергеев1, Альберт Р. Муслимов1, Борис Фезе2, Александр Д. Кулагин1

GC-04. Индивидуальные и клеточно-инженерные носители для доставки терапевтических молекул: от создания до исследований in vivo

Тимофей Е. Карпов1,2, Альберт Р. Муслимов1,2, Дмитрий О. Антуганов2, Яна В. Тараканчикова2,3, Михаил В. Зюзин2,4, Александр С. Тимин1,2,5

GC-01. Ядра СаСО3, как компоненты систем адресной доставки доксорубицина для лечения солидных опухолей

Олег В. Галибин2, Наталья Н. Сударева1,2, Павел В. Попрядухин1,2, Ольга М. Суворова1, Александр Д. Вилесов1,2, Алена А. Попова3, Дмитрий Н. Суслов3

Организационные вопросы: OI-01 – OI-03

OI-01. Оптимизация затрат, связанных с обеспечением трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в Российской Федерации

Михаил Ю. Дроков1, Олег А. Милосердов2, Ирина Т. Ибрагимова1, Белла В. Бидерман1, Юлия В. Сидорова1, Анастасия С. Смотрова1, Вера А. Васильева1, Ирина А. Лукьянова1, Лариса А. Кузьмина1, Андрей Б. Судариков1, Татьяна Н. Обухова1, Екатерина С. Пронина1, Татьяна В. Гапонова1, Татьяна Н. Филонова1, Вера В. Троицкая1, Елена Н. Паровичникова1, Валерий Г. Савченко1

OI-02. Организационно-методические особенности отбора на трансплантацию и поиск неродственного донора: опыт Национального исследовательского центра гематологии

Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Михаил Ю. Дроков, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Редакционная статья

Обзор докладов на XIV симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия»

Загрузить версию в PDF

Алексей Б. Чухловин, Александр Д. Кулагин, главный редактор, журнал «Клеточная Терапия и Трансплантация»

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО имени профессора Б. В. Афанасьева, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

XIV симпозиум памяти Р. М. Горбачевой в этом году проводился на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. Павлова в гибридном формате. В связи с существующими ограничениями, очные сессии посещали около 50 специалистов из различных регионов Российской Федерации, непосредственно вовлеченные в программы ТГСК. В дистанционной программе постоянно участвовали до 200 специалистов России и известные эксперты из стран Европы, США, Японии, Израиля, Бразилии, Австралии.

Награжденные доклады: AW-01 – AW-03

AW-03. Результаты отсроченной аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с продвинутыми стадиями системного AL амилоидоза

Загрузить версию в PDF

Ольга В. Кудяшева, Ольга В. Пирогова, Валентина В. Порунова, Анна Г. Смирнова, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Системный амилоидоз легких цепей (AL) – это заболевание из группы плазмоклеточных дискразий, характеризующаяся нарушением функции различных органов из-за отложения амилоидных депозитов. Результаты аутологичной трансплантации стволовых клеток (ауто-ТГСК) показали улучшение выживаемости пациентов по сравнению со стандартной химиотерапией, однако только 20% пациентов являются кандидатами на проведение ауто-ТГСК в первую линию из-за значимого повреждения органов.

Пациенты и методы

Из 151 пациента с системным AL-амилоидозом, проходивших лечение в нашем университете в течение последних 15 лет, 27 пациентам была проведена отсроченная ауто-ТГСК. Медиана возраста составила 55 лет (39-66). У всех пациентов на момент постановки диагноза было вовлечено 3 или более органов, в том числе, продвинутые стадии поражения сердца или почек. Число пациентов с I, II, III стадией поражения сердца согласно классификации клиники Майо составило: 15% (n=4), 26% (n=7) и 59% (n=16), соответственно. Медиана уровня NT-proBNP составила 2203 нг/л (338-34772). Число пациентов с I, II, III стадиями почек составило: 18% (n=5), 51% (n=14), 22% (n=6). Индукционная химиотерапия включала режимы на основе бортезомиба. Среднее количество циклов составило 4 (2–9). Среднее время до ауто-ТГСК составляло 299 дней (158-2013). У 74% пациентов использовались редуцированные дозы мелфалана в режиме кондиционирования (140-180 мг/м2).

Результаты

После индукционной химиотерапии гематологический ответ (ГО) был достигнут у 55% пациентов: полный ответ (ПО) – 21% (n=8), очень хороший частичный ответ (ОХЧО) – 14% (n=4), частичный ответ (ЧО) – 12% (n=3). Органный ответ был достигнут у 17 пациентов с высокой частотой ОХЧО (70%). После ауто-ТГСК 8 пациентов сохранили свой ПО, 5 пациентов улучшили свой ответ до ПО, 1 достиг ОХЧО, 2 пациента достигли ЧО, 6 пациентов не ответили на терапию, а у 2-х пациентов зарегистрировано прогрессирование заболевания на день +100. Пациенты, не ответившие на ауто-ТГСК, продолжили химиотерапию и достигли ГО позже. Зарегистрирован только 1 случай трансплантационной летальности. Общая выживаемость (ОВ) составила 81,5%, выживаемость без прогрессирования – 64%. 5-летняя общая выживаемость по сравнению с пациентами без ауто-ТГСК также была значительно выше – 78% против 57% (p=0,008).

Заключение

Отсроченная ауто-ТГСК – эффективный и относительно безопасный вариант лечения пациентов с продвинутыми стадиями системного амилоидоза AL, у которых был достигнут органный ответ после индукционной химиотерапии.

Ключевые слова

Системный AL-амилоидоз, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, отложенная.

Награжденные доклады: AW-01 – AW-03

AW-01. Оценка эффективности и токсичности режима «GO-FLAG» у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим острым миелоидным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Белла И. Аюбова1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Ольга С. Успенская2, Елена В. Карягина3, Елена Н. Мисюрина4, Евгения И. Желнова4, Анна Г. Смирнова1, Елена В. Бабенко1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Александр Д. Кулагин1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
3 Городская больница №15, Санкт-Петербург, Россия
4 Городская клиническая больница №52, Москва, Россия

Введение

Возможность проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением острого миелоидного лейкоза (РР ОМЛ) дает реальный шанс на длительную ремиссию. По этой причине, поиск новых вариантов терапии для с РР ОМЛ, где частота ответов на химиотерапию (ХТ) не превышает 10%, наиболее актуален. Использование высоких доз цитарабина в комбинации с пуриновыми аналогами повышает частоту ответов до 65%. Внедрение таргетных препаратов в терапии гемобластозов вносит положительный вклад в достижение ремиссии. Гемтузумаб озогамицин* (ГО) представляет собой конъюгированное моноклональное антитело против CD33 гликопротеина, ковалентно связанное с цитотоксическим агентом – калихеамицином. Цель исследования: оценить эффективность и токсичность режима «GO-FLAG» у взрослых с РР ОМЛ.

Материалы и методы

Проанализировано 46 пациентов с медианой возраста 34 года. У 15/46, 33% больных диагностирован рефрактерный ОМЛ (РефОМЛ), 31/46, у 67% – рецидив ОМЛ (РецОМЛ). Распределение пациентов по молекулярно-генетическому риску (МГР) (критерии ELN2017): благоприятный – 14/46, 30%, промежуточный – 12/46, 26%, неблагоприятный – 20/46, 44%. Всем больным проведен курс химиотерапии в режиме «FLAG» в комбинации с фракционированным введением ГО – «GO-FLAG».

Результаты исследования

Период наблюдения от 1 до 26 мес. (медиана – 6,4 мес). Двухлетняя общая выживаемость (2-ОВ) и безрецидивная выживаемость (2-БРВ), цензурированные по алло ТГСК, составили 61% (ДИ95% 46-74) и 68% (ДИ95% 51-81), соответственно. Отмечена статистически значимая корреляция ОВ с группой МГР: меньший уровень ОВ наблюдался в неблагоприятной группе риска (HR: 3,7; 95%ДИ 1,4-9,7; p=0,028). Общий ответ (ОО) у 34/46, 74% (ДИ95% 60-84): полная ремиссия – 21/34 (62%), ремиссия без восстановления – 13/34 (38%). Статистически значимое повышение частоты ОО наблюдалось в группе РецОМЛ – 83,3% против 56,3% в группе с РефОМЛ (р=0,046). Высокая частота ОО наблюдалась у пациентов с экстрамедуллярным поражением – 12/13, 92% (ДИ95% 67-99), р=0,4. Алло-ТГСК после терапии «GO-FLAG» была выполнена у 20/46, 44% (4-родственная, 6–неродственная, 10-гаплоидентичная). Медиана сроков проведения ТГСК после терапии ГО 61 (36-148) сут. В 100% наблюдалась нейтропения 4 ст. и тромбоцитопения 4 ст. Тяжелые геморрагические осложнения развились у 1, 2,2% (ДИ95% 0,4-11) – субдуральная гематома. Сепсис отмечен у 14/46 пациентов, 30% (ДИ95%19-45). Инвазивный микоз легких диагностирован у 5/46, 11% (ДИ95% 5-23). Развитие синусоидального обструктивного синдрома не зафиксировано ни в одном случае. Повышение уровня аминотрасфераз <10ВГН – 5/46, 11% (ДИ95% 5-23). Ранняя летальность составила 9% (ДИ95%3-20), 4/46 случаев. Причинами летального исхода у 3 пациентов отмечены инфекционные осложнения, у 1 – прогрессирование ОМЛ.

Выводы

Режим «GO-FLAG» у пациентов с РР ОМЛ продемонстрировал значимую эффективность и приемлемую токсичность, что дает основание рассматривать «GO-FLAG» в рамках «bridge»-терапии перед алло-ТГСК.

*ГО предоставлялся в рамках программы расширенного доступа по жизненным показаниям.

Ключевые слова:

Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гемтузумаб озогамицин.

Награжденные доклады: AW-01 – AW-03

AW-02. Влияние минимальной остаточной болезни на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Ирина В. Гальцева, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

В последние годы для выявления пациентов с острыми лейкозами и плохим прогнозом с целью коррекции терапевтической тактики широко используется определение минимальной остаточной болезни (МОБ). С помощью многоцветной проточной цитометрии (МПЦ) МОБ может мониторироваться у большинства пациентов, и результаты гарантированы в короткие сроки. Имеются данные относительно независимого влияния предтрансплантационного МОБ-статуса на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Целью работы была оценка влияния предтрансплантационного МОБ-статуса на долгосрочные результаты алло-ТГСК.

Пациенты и методы

В исследование было включено 170 пациентов: 107 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и 63 пациента с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которым была выполнена алло-ТГСК в НМИЦ гематологии в период с сентября 2015 года по июнь 2020 года. Характеристики пациентов приведены в таблице 1. Все пациенты были в полной морфологической ремиссии перед алло-ТГСК. В первой полной ремиссии (ПР) на момент трансплантации находились 91 пациент с ОМЛ и 37 пациентов с ОЛЛ, во второй и более ПР – 16 и 26, соответственно. Медиана наблюдения за пациентами составила 16 (1-47) месяцев для ОМЛ и 11,7 (1-52) месяцев – для ОЛЛ. Иммунофенотипическое исследование было выполнено с помощью 6-цветной МПЦ (BD FACS Canto II, США) в образцах костного мозга, полученных перед алло-ТГСК. МОБ выявляли с помощью сочетания метода «пустых мест» и поиска клеток с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом. Статистический анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23. (IBM, Chicago, Ill., USA). Для оценки влияния различных независимых факторов на вероятность рецидива/смерти от любых причин была использована модель пропорциональных рисков Кокса. В модель были включены следующие факторы: статус заболевания, вид алло-ТГСК, вид кондиционирования, источник трансплантата, предтрансплантационный МОБ-статус, возраст, развитие острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Статистически значимыми считали различия при p <0,05.

Результаты

В нашем исследовании наличие МОБ непосредственно перед алло-ТГСК (HR=4,043 [2.142-7,631], p<0,0001) и статус заболевания (HR=1,967 [1,010-3,830], p=0,047) показали себя независимыми факторами неблагоприятного прогноза, в свою очередь было отмечено, что развитие хронической РТПХ, напротив, уменьшает вероятность рецидива/смерти, особенно, если не требует системной терапии глюкокортикостероидными препаратами (HR=0,182 [0,052-0,639], p=0,008). Результаты представлены в таблице 2.

Заключение

МОБ, определяемая с помощью МПЦ, зарекомендовала себя, как независимый прогностический фактор риска развития рецидива заболевания. Определение МОБ у пациентов с ОМЛ и ОЛЛ непосредственно перед выполнением трансплантации аллогенного костного мозга необходимо для стратификации риска алло-ТГСК и выявления пациентов, которые будут нуждаться в проведении профилактической посттрансплантационной терапии с целью предотвращения рецидива заболевания.

Ключевые слова

Минимальная остаточная болезнь, острый лейкоз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-05. Сравнение эффективности и токсичности режимов кондиционирования различной интенсивности перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с врожденным острым миелоидным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Жемал З. Рахманова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Любовь А. Цветкова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Татьяна Л. Гиндина, Александр Л. Алянский, Ильдар М. Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Врожденный острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) у детей, диагностированный в возрасте до 2 лет, имеет различия в прогнозе и терапевтической тактике по сравнению с ОМЛ у взрослых пациентов. Алло-ТГСК является потенциально излечивающей опцией терапии для детей с врожденным ОМЛ. Однако, показания к алло-ТГСК у детей с данным заболеванием остаются предметом дискуссий в связи с высоким риском трансплантационной летальности из-за токсичности миелоаблативного режима кондиционирования (МАК). Использование режимов кондиционирования сниженной интенсивности доз (РИК) может позволить избежать серьезных осложнений, однако, данных об эффективности и токсичности РИК у детей с врожденным ОМЛ недостаточно. Цель работы: сравнить эффективность и токсичность режимов кондиционирования различной интенсивности (МАК vs РИК) при проведении алло-ТГСК у детей с врожденным ОМЛ.

Пациенты и методы

Проанализированы данные 40 пациентов с врожденным ОМЛ, которым была выполнена алло-ТГСК в период между 2004 и 2018 гг. На момент ТГСК 28 пациентов находились в первой или второй ремиссии заболевания, у 12 пациентов ремиссия отсутствовала. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 1 год (2 месяца-2 года). Медиана возраста на момент ТГСК – 2 года (11 месяцев – 4 года). МАК с использованием бусульфана (Бу) (10-16 мг/кг) получили 16 (57%) пациентов в ремиссии заболевания, 7 (58%) вне ремиссии; с использованием треосульфана – 4 (14%) пациентов в ремиссии. РИК на основе мелфалана получили 8 (18%) пациентов в ремиссии, 5 (42%) вне ремиссии, на основе Бу (8 мг/кг) – 1 (3%) пациент в ремиссии. Профилактика РТПХ с использованием АТГ 16 (40%) или посттрансплантационного циклофосфана – 22 (55%) с добавлением циклоспорина А – 19 (47%) или такролимуса±сиролимуса – 21 (53%) пациент, что зависело от типа донора: родственный сиблинг – 4 (10%), неродственный – 22 (55%), гаплоидентичный – 14 (35%).

Результаты

При медиане наблюдения 3,5 года, общая выживаемость (ОВ) в общей группе составила 70%. В когорте пациентов, получивших алло-ТГСК в ремиссии заболевания после МАК – 80% vs 87% после РИК (p>0,05). В группе пациентов в активной фазе заболевания ОВ составила 42,9% vs 40%, соответственно (p>0,05). БРВ в ремиссионной группе больных после МАК – 80% vs 87% после РИК, у пациентов вне ремиссии – 57% vs 40%, соответственно (p>0,05). Выживаемость без рецидива и РТПХ у пациентов в ремиссии после МАК составила 36% vs 62% после РИК, у пациентов в активной фазе заболевания – 42% vs 40%, соответственно (p>0,05). Кумулятивный риск рецидива у пациентов в ремиссии после МАК – 22% vs 12,5% после РИК, в группе пациентов вне ремиссии – 54% vs 62%, соответственно (p>0,05). Трансплантационная летальность у пациентов в ремиссии заболевания составила– 22% после МАК vs 12,5% после РИК, у пациентов вне ремиссии – 28% vs 0%, соответственно (p>0,05).

Выводы

Основываясь на результатах ОВ, БРВ, выживаемости без рецидива и РТПХ, кумулятивного риска рецидива и трансплантационной летальности, МАК и РИК у детей с врожденным ОМЛ имеют схожую эффективность. Использование РИК, вероятно, может снизить частоту тяжелых отдаленных осложнений, связанных с токсичностью миелоаблативного режима кондиционирования.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, врожденный острый миелоидный лейкоз, режимы кондиционирования.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-07. Инфузия донорских лимфоцитов для профилактики и лечения рецидивов острых лейкозов у взрослых после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Анна Г. Смирнова, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Белла И. Аюбова, Елена В. Бабенко, Ильдар М. Бархатов, Александр Д. Кулагин, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Инфузия лимфоцитов донора (ИДЛ) – одна из опций лечения рецидивов острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), независимо от варианта лейкоза, типа донора и срока после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (алло-ТГСК). К преимуществам ИДЛ относятся возможность варьирования дозы лимфоцитов и комбинации с химио-(ХТ) и таргетной терапией (ТТ). Основным лимитирующим фактором ИДЛ является вероятность развития тяжелой РТПХ. Цель работы состояла в оценке эффективности и безопасности ИДЛ в зависимости от показаний, типа донора и режима введения лимфоцитов.

Пациенты и методы

В период с апреля 2012 по ноябрь 2019 гг. выполнены 142 ИДЛ 66 пациентам, (муж. – 36, жен. – 30), возраст: 18-52 (медиана 33 года). Диагноз и статус на момент ТКМ: ОЛЛ – 22 пациента, ОМЛ – 44 пациента. Показаниями к ИДЛ являлись снижение донорского химеризма в 12 случаях, выявление остаточного опухолевого клона (методами ПЦР, ИФТ) в 13 случаях, и рецидив заболевания в 41 случае (33 костно-мозговых, 8 экстрамедуллярных). ИДЛ выполнена 33 пациентам после противорецидивной терапии, в том числе в 9 случаях – в период цитопении (ХТ – 23, ХТ+таргетные препараты – 10 пациентов). Медиана начальной дозы ИДЛ при алло-ТГСК от совместимого донора составила 0,7×106/кг в ремиссии и 1,4×106/кг после рецидива. Медиана наблюдения составила 28 мес.

Результаты

В группе без ОРТПХ в анамнезе (n=50) частота индРТПХ составила 12%, из них 83% пациентов получали системную иммуносупрессивную терапию (ИСТ), летальность в ремиссии при индРТПХ составила 17%. После оРТПХ в анамнезе (n=16) индРТПХ имела место у 44%, из них 43% получали ИСТ, летальность в ремиссии при индРТПХ была 29%. После хрРТПХ (n=12) частота индРТПХ была 25%, терапия не требовалась. Медиана начальной дозы ИДЛ при ОРТПХ или хрРТПХ в анамнезе составила 1×106/кг и 1,2×106/кг без РТПХ. ОВ и БРВ при ИДЛ в ремиссии составляли 41% и 24%, после рецидива – 25% и 0% (р=0,5). ОВ после ИДЛ в группе пациентов без оРТПХ в анамнезе составила 42%, с оРТПХ 13% (р=0,07). При ИДЛ после рецидива ОВ была выше при использовании таргетных препаратов (70% против 16%, р=0,01). Наличие хрРТПХ и индРТПХ, тип донора, ИДЛ в период цитопении на ОВ и БРВ не влияли.

Заключение

Частота ИДЛ-индуцированной РТПХ и летальность в ремиссии выше у пациентов с оРТПХ в анамнезе. Назначение таргетных препаратов увеличивает ОВ при развитии рецидива. Необходимость ИДЛ в этом случае требует дальнейших исследований.

Ключевые слова

Инфузия донорских лимфоцитов, острый лейкоз, рецидив.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-03. Успешная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентки с вторичным острым промиелоцитарным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Михаил М. Канунников, Александра В. Лапина, Зарема К. Абдулхаликова, Белла И. Аюбова, Юлия Ю. Власова, Марина О. Попова, Александр Д. Кулагин, Сергей Н. Бондаренко

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Предшествующая полихимиотерапия (ПХТ) с использованием ингибиторов топоизомеразы-II, применяемая в схемах лечения злокачественных новообразований, является фактором риска развития вторичного острого промиелоцитарного лейкоза (therapy-related APL, t-APL). Как правило, t-APL развивается спустя 3 года после предшествующей химиотерапии и отличаются плохим ответом на традиционную ПХТ. Мы представляем случай успешного выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентки с ОПЛ, развившегося после комбинированного лечения рака молочной железы.

Клинический случай

Пациентке 45 лет в 2013 году была выполнена радикальная мастэктомия по Маддену по поводу комбинированного (инвазивный дольковый и протоковый) рака молочной железы (IIА стадия, pT1cN1M0). Затем проведено 6 курсов химиотерапии с использованием доксорубицина, лучевая и поддерживающая гормональная терапия тамоксифеном. Спустя 3 года диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Течение заболевания отличалось резистентным и рецидивирующим течением, проводилась традиционная ПХТ по протоколу AIDA, терапия рецидива с использованием полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA), триоксида мышьяка (АТО) и гемтузумаб-озогамицина (GO). Проведение курсов осложнилось фебрильной нейтропенией, сепсисом, кардиотоксичностью АТО, дифференцировочным синдромом. В 2019 году, в рамках консолидации 3-й клинико-гематологической ремиссии (молекулярная ремиссия не достигнута), выполнена алло-ТГСК. Донор неродственный, частично-совместимый (9/10 по HLA-системе) мужчина из российского регистра. Режим кондиционирования со сниженной токсичностью: флюдарабин 30 мг/м2, мелфалан 100 мг/м2. Профилактика РТПХ: циклофосфан 50 мг/кг Д+3, Д+4, такролимус 0.02 мг/кг, микофенолата-мофетил (ММФ) 45 мг/кг. Источник трансплантата: периферические стволовые клетки крови.

Результаты

Приживление трансплантата достигнуто на Д+22 от ТГСК. При рестадировании достигнута полная ремиссия ОПЛ, полный донорский химеризм. Через 1 месяц после алло-ТГСК пациентка перенесла COVID-19 пневмонию, реактивацию цитомегаловирусной инфекции. Пациентка получала антимикробную терапию (меропенем, ганцикловир), а также трансфузии плазмы реконваленсцентов COVID-19. Через 1 месяц ПЦР на COVID-19 и CMV были негативными. По данным КТ ОГК наблюдалась отчетливая положительная динамика в виде регрессии предшествующих изменений легочной ткани. В настоящее время пациентка продолжает наблюдаться в нашем центре, сохраняется ремиссия основного заболевания, отсутствует хроническая РТПХ. Качество жизни пациентки хорошее.

Выводы

Предшествующая терапия по поводу солидных опухолей с включением гормональных, химиопрепаратов (в частности, антрациклинов) и лучевой терапии является фактором риска развития t-APL. Пациенты с t-APL имеют повышенный риск развития кардиотоксичности вследствие предшествующей терапии антрациклинами. В связи с плохим ответом на традиционную химиотерапию, данной группе пациентов показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ключевые слова

Острый промиелоцитарный лейкоз, вторичный, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-04. Динамика восстановления субпопуляций Т-клеток памяти у пациентов с острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток определяет развитие таких посттрансплантационных осложнений, как различные инфекции, РТПХ, рецидивы опухолевого заболевания. Цель исследования: изучить динамику восстановления субпопуляций Т-клеток памяти у пациентов с острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Пациенты и методы

В исследование включено 65 пациентов с острыми лейкозами, которым выполнена алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ. Учитывая потенциальное влияние проводимой иммуносупрессивной терапии на восстановление Т-клеточного звена после алло-ТГСК, все пациенты были разделены на 3 группы. Первая – это больные, у которых режим профилактики РТПХ был основан на применении лошадиного АТГ (n=32), вторая – больные, у которых использовали посттрансплантационный циклофосфамид (n=18) на +3, +4 дни, третья – пациенты после ex vivo TCR αβ-деплеции (n=15).

Для анализа реконституции Т-клеток памяти исследовали образцы периферической крови больных на +30, +60, +90, +180 дни после алло-ТГСК. С помощью метода многоцветной проточной цитометрии (BD FACS Canto II, Becton Dickinson, USA) определили субпопуляции CD4+ и СD8+ Т-клеток памяти: T-наивные и стволовые клетки памяти (Tnv+Tscm) – CD45R0-CCR7+CD28+; T-клетки центральной памяти (Tcm) – CD45R0+CCR7+CD28+; T-клетки транзиторной памяти (Ttm) – CD45R0+CCR7-CD28+; T-клетки эффекторной памяти (Tem) – CD45R0+CCR7-CD28-; T-терминальные эффекторы (Tte) – CD45R0-CCR7-CD28-. Весь статистический анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23. (IBM, Chicago, Ill., USA). Исследование динамики восстановления субпопуляций Т-клеток памяти (влияние фактора времени на повторные измерения) проводили внутри каждой субпопуляции с учетом режима профилактики РТПХ. Для оценки динамики был использован непараметрический аналог дисперсионного анализа повторных измерений – критерий Фридмана. Значение р<0,05 считали статистически значимым.

Результаты

В случае применения ex vivo ТCR αβ-деплеции восстановление Т-клеточного звена иммунной системы в течение первых 6 месяцев происходит за счет всех исследуемых субпопуляций (включая Tnv+scm и Tcm на 30 сут.), в то время как при использовании режимов с посттрансплантационным циклофосфамидом и/или АТГ – за счет субпопуляций эффекторного пула (Ttm, Tem, Tte) (рисунок 1).

Заключение

Учитывая ранее представленные данные о том, что ТCR αβ-деплеция и посттрансплантационный циклофосфамид обладают сравнимым воздействием на исследуемые субпопуляции (в частности на пул Tnv+scm) в ранние сроки после трансплантации (день +30), это исследование показало, что дальнейшее восстановление исследуемых субпопуляций Т-клеток памяти (после 30-го дня) существенно отличается в зависимости от режима профилактики РТПХ.

Ключевые слова

T-клетки памяти, реконституция иммунной системы, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, профилактика острой РТПХ.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-02. Эффективность и безопасность мидостаурина у взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3

Загрузить версию в PDF

Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ольга С. Успенская3, Юлия С. Нередько4, Камиль Д. Капланов5, Николай Ю. Цветков1, Ирина А. Самородова1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Ильдар М. Бархатов1,Татьяна Л. Гиндина1, Александр Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Городская больница №15 г. Санкт-Петербурга, Россия
3 Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
4 Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер, Ставрополь, Россия
5 Волгоградский областной клинический онкологический диспансер, Волгоград, Россия

Введение

Мутации генов FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) встречаются у 20-30% взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Выявление данной мутации ассоциировано с более низкой частотой достижения полных ремиссий и высокой частотой рецидивов, что приводит к ухудшению общей выживаемости данной группы пациентов. В 2017 г. FDA одобрила мидостаурин (Мидо) – первый ингибитор FLT3 киназы для терапии впервые выявленных ОМЛ FLT3+ в сочетании с химиотерапией (ХТ). Цель работы состояла в оценке эффективности и безопасности Мидо в рамках программной ХТ при ОМЛ у взрослых больных *.

Пациенты и методы

В исследование были включены 17 пациентов, которые получали программную ХТ по схеме «7+3» в сочетании с Мидо. Медиана возраста составила 56,5 (25-72) лет. Медиана наблюдения – 7,5 (1-12,8) мес. Мутация FLT3-ITD была выявлена у 15 пациентов (88%), а мутация FLT3-TКD – у 2 (12%). Также были выявлены следующие дополнительные мутации: NPM1у 3 пациентов, IDH1у 1 пациента. Все пациенты относились к промежуточной прогностической группе, согласно классификации ELN2017.

Результаты

Полная ремиссия (ПР) достигнута у 11(65%)пациентов после 1-го курса ХТ. Ранняя летальность составила 23% (4 пациента) в связи с инфекционными осложнениями (сепсис, инфекционно-токсический шок, нейтропеническая энтеропатия). Первично-рефрактерными (без ответа на 2 курса индукционной ХТ в сочетании с Мидо) оказались 2 пациента (12%). В 2 случаях развился ранний изолированный рецидив (у одного – костномозговой с повторно определяемой мутацией FLT3, а у второго – экстрамедуллярный с поражением кожи без мутации FLT3) – соответственно, через 3 и 6 месяцев. Медиана продолжительности ПР составила 5,5 (1,5-12,1)мес. В настоящее время живы 12(71%) пациентов. Фебрильная нейтропения отмечаласьу 13пациентов (76%), сепсис – у 4(23%), энтеропатия на фоне нейтропении – у 1 пациента. Диспептические расстройства на фоне приема Мидо: тошнота и рвота отмечены у 3 пациентов, диарея – в 5 случаях. По 2 пациента имели головные боли, боли в суставах и повышение артериального давления. Отмена препарата потребовалась одному пациенту в связи с развитием наджелудочковой тахикардией.

Заключение

Данное исследование продемонстрировало эффективность и приемлемый профиль токсичности при назначении ингибиторов FLT3 в комбинации с ХТ.

* Мидо предоставлялся в рамках программы раннего доступа.

Ключевые слова

Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, мидостаурин.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-06. Потеря гетерозиготности в профиле коротких тандемных повторов (STR) опухолевой ДНК у пациентов c de novo диагностированным острым лимфобластным лейкозом как паттерн аномального кариотипа опухоли

Загрузить версию в PDF

Наталья В. Рисинская1, Яна А. Кожевникова2, Валерия А. Ковалева2, Ольга А. Гаврилина1, Юлия А. Чабаева1, Анна А. Юшкова1, Наталья С. Кострица2, Сергей М. Куликов1, Елена Н. Паровичникова1, Андрей Б. Судариков1

1 Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России
2 Факультет Фундаментальной Медицины Московского Государственного университета им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

Введение

Генетическая нестабильность опухолевых клеток может приводить к изменению профиля коротких тандемных повторов (STR) опухоли относительно STR профиля здоровых клеток пациента. Потеря гетерозиготности или аллельный дисбаланс в STR локусах подтверждают выявленные стандартным цитогенетическим анализом хромосомые аберрации в содержащих данный STR локус хромосомах: делеции, моносомии, дупликации, появление изохромосом. Однако у некоторых пациентов потеря гетерозиготности наблюдается и при нормальном кариотипе опухоли. Цель работы: проанализировать связь потери гетерозиготности в бластных клетках пациентов с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с выявленными стандартным цитогенетическим анализом хромосомными аберрациями и верифицировать скрытые аномалии при расхождении данных цитогенетики и молекулярного анализа STR профиля опухоли.

Материалы и методы

Анализ STR-профилей ДНК опухолевых клеток был выполнен для 88 пациентов с диагностированным de novo Ph-негативным ОЛЛ, проходящих лечение по схеме «ОЛЛ-2016» в Национальном исследовательском центре гематологии (г. Москва, Россия). Возраст пациентов 18-55 лет, 53 мужчины и 35 женщин. ДНК была выделена из образцов костного мозга, взятых у пациентов при постановке диагноза. Контрольные образцы ДНК брали из крови пациентов в состоянии полной ремиссии и/или из буккального эпителия. STR-профили для каждой пары образцов ДНК пациента (опухоль/контроль) получали методом мультиплексной ПЦР с использованием набора праймеров к 19 STR-локусам и локусу амелогенина человека COrDIS Plus (Гордиз, Москва) с последующим фрагментным анализом ПЦР-продуктов на генетическом анализаторе ABI 3130 (Thermofisher Scientific, USA). Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) ДНК с выявленной потерей гетерозиготности в STR-локусах был выполнен на базе лаборатории молекулярной патологии «Геномед» с использованием системы Геноскан 3000.

Результаты и обсуждение

Нормальный цитогенетический кариотип опухоли был установлен для 37 пациентов, аномальный кариотип – для 51 пациента. Анализируя STR-профили ДНК из опухолевых и здоровых клеток каждого пациента, мы наблюдали потерю сигнала от одного из пары аллелей в гетерозиготных STR-локусах у двадцати пациентов (23%). У семерых из них был установлен нормальный кариотип опухоли. Кроме того, и при аномальном кариотипе STR локусы с потерей гетерозиготости не всегда принадлежали аберрантным хромосомам. Методом хромосомного микроматричного анализа было выявлено наличие однородительской дисомии плеча или всей хромосомы, нормальной по данным цитогенетического анализа, но несущей STR-локус с потерей гетерозиготности. У одного пациента с нормальным кариотипом в область однородительской дисомии 9p(24.3-13.3) попала микроделеция 9p21.3(21656682_22304230)x0, в результате кластер генов MTAP,CDKN2A-AS1,CDKN2A,CDKN2B-AS1,CDKN2B, содержащий три гена-онкосупрессора, продукты которых участвуют в регуляции антипролиферативной и проапоптотической активности Rb1 и p53, вообще не представлен в геноме опухоли. Предварительные результаты анализа общей выживаемости показали, что наличие потери гетерозиготности является значимым фактором неблагоприятного прогноза. В группе с потерей гетерозиготности вероятность неблагоприятного события (смерти) в 4.11 (ci95 1.08-15.63) раза выше.

Заключение

Анализ STR-профиля опухоли подтверждает и дополняет данные цитогенетического анализа, а также выявляет аномальный кариотип в случае отсутствия митозов в клетках образца. Кроме того, ПГ при нормальном кариотипе опухоли выявляет феномен однородительской дисомии, часто являющийся причиной перехода онкогенных соматических мутаций в гомозиготную форму, что отягощает прогноз заболевания.

Благодарность

Работа выполнена при поддержке Ракфонда, грант №5/2019.

Ключевые слова

Потеря гетерозиготности (LOH), de novo диагностированный ОЛЛ, хромосомные аберрации, скрытые хромосомные аномалии, однородительская дисомия.

Острые лейкозы: AL-01 – AL-07

AL-01. Эффективность гилтеритиниба у взрослых пациентов с рецидивами или рефрактерным острым миелоидным лейкозом FLT3+

Загрузить версию в PDF

Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Юлия Ю. Власова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ридван К. Ильясов3, Наталья А. Зорина4, Светлана С. Беляева5, Николай Ю. Цветков1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Городская больница №15 г. Санкт-Петербурга, Россия
3 Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В. М. Ефетова, Республика Крым, Россия
4 Кировский НИИ гематологии и переливания крови, Киров, Россия
5 Белгородская областная клиническая больница святителя Иоасафа, Белгород, Россия

Введение

Мутации генов FMS-подобной тирозинкиназы 3(FLT3) встречаются у 20-30% взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Мутации FLT3-ITD чаще всего наблюдаются и имеют особое прогностическое значение у пациентов с нормальным кариотипом. При развитии рецидива (Рец) ремиссии редко достигаются с помощью химиотерапии и обычно очень непродолжительны. В 2018 г. FDA одобрила ингибитор FLT3 второго поколения – гилтеритиниб (Гилт) для терапии рецидивов и рефрактерных(р/р) ОМЛ FLT3+.

Цель работы

Оценить эффективность и безопасность ингибиторов FLT3 киназы у взрослых ОМЛ.

Пациенты и методы

В исследование включено 28 пациентов с р/рОМЛ (n=22) и с персистенцией минимальной остаточной болезни (МОБ+) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (n=6), которым проводилась монотерапия Гилт в дозе 120 мг/дн. Медиана возраста 42(18-79) года. Медиана наблюдения 6 (1-14) мес. Мутация FLT3-ITD была выявлена у 26 (93%), мутация FLT3-TКD у 2 (7%) пациентов. Дополнительно выявлялись: NPM1 у 3, гиперэкспрессия WT1 и BAALC у 11 и 2 пациентов, соответственно. К промежуточной прогностической группе ELN 2017 (ПГ-ELN2017) относились 17 (61%) пациентов, из них 9 – с нормальным кариотипом. К неблагоприятной группе отнесены 11 (39%) пациентов, из них 4 – с комплексным кариотипом, 5 – с t(6;9)(p23;q34). В группе р/р ОМЛ были 22 (77%) пациента: первично-резистентных (ПерРез); с Рец1 – 9 (41%), с Рец2 – 4 (18%) пациентов. В группе ОМЛ МОБ+ были 6 (23%) пациентов. Алло-ТГСК проведена после терапии Гилт у 6 (21%) пациентов. У 10 (36%) пациентов Гилт использовали после алло-ТГСК (у 4 пациентов с рецидивом, у 6 пациентов – с МОБ+).

Результаты

В группе р/рОМЛ полная ремиссия (ПР) достигнута у 18% (4/22), ПР без восстановления периферических показателей крови (нПР) – у 18% (4/22,) и частичная ремиссия (ЧР) – у 32% (7/22) пациентов. Общий положительный ответ (ОПО) получен у 68% (15/22) пациентов. Все пациенты, достигшие ПР, дали клинический ответ на первый курс терапии; при нПР – по 2 пациента после первого и второго курса. Частота ОПО не зависела от ПГ-ELN2017 и уровня бластов. ОПО составил при ПерРез и Рец1 по 78% (7/9), а при Рец2 – только 25% (1/4). При достижении ОПО, 27% (6/22) пациентам выполнена алло-ТГСК. У 27% (4/15) развился ранний Рец – через 1, 3, 6 и 7 месяцев. Медиана продолжительности ПР составила 3 (1-6,7) мес. Причины летальности: 8 пациентов – от прогрессии ОМЛ, 4 пациента – от инфекционных осложнений (сепсис, пневмония), у 1 пациента было кровоизлияние в мозг. Медиана продолжительности терапии 4 (1-12) курсов. В настоящее время живы 41% пациентов (9/22). ПР в группе ОМЛ МОБ+ достигнута у всех 6 пациентов после первого курса. Медиана продолжительности терапии – 12 (11-14) курсов. На момент проведения анализа случаев рецидива и летальных исходов не было. Нежелательные явления: сонливость, рассеянность, головные боли, удлинение QT – по 3,5% (1/28); тошнота, одышка, повышение АД – по 7% (2/28), боли в костях и суставах 14% (4/28); отеки, сухость и зуд кожи – по 18% (5/28); фебрильная нейтропения 39%(11/28); нейтропения 3 ст. 11% (3/28); нейтропения 4 ст. – в 71% (20/28); тромбоцитопения 1-2 ст. – в 25% случаев (7/28), тромбоцитопения 3-4 ст. – у 57% (16/28), инфекционные осложнения – 25% (7/28), из них 4 пневмонии, 3 сепсиса. Случаев дифференцировочного синдрома не отмечалось ни у одного пациента. Отмена препарата не требовалась.

Заключение

Это исследование продемонстрировало эффективность и приемлемый профиль токсичности при назначении Гилт в монорежиме.

* Гилтеритиниб предоставлялся в рамках программы раннего доступа.

Ключевые слова

Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гилтеритиниб.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-05. Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции: результаты проспективного исследования методом случай-контроль

Загрузить версию в PDF

Марина О. Попова, Иван В. Цыганков, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Вадим В. Байков, Сергей Н. Бондаренко, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Несмотря на широкое использование антиретровирусной терапии (АРТ), пациенты, инфицированные ВИЧ, относятся к группе повышенного риска развития лимфом. Наряду с этим высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) становится все более выполнимой процедурой в качестве терапии спасения, или консолидации пациентов с лимфомой на фоне ВИЧ. Однако количество проспективных исследований методом случай-контроль, подтверждающих безопасность и эффективность ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами и ВИЧ ограничено. Целью настоящего исследования было проспективно оценить безопасность и эффективность ауто-ТГСК у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами.

Пациенты и методы

В период с января 2016 года по январь 2020 года двенадцать ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами, перенесшими ауто-ТГСК, были включены в проспективное исследование методом случай-контроль (группа исследования, n=12). В контрольную группу вошли 48 пациентов с лимфомами без ВИЧ-инфекции (n=48, 1: 4). Медиана возраста составила 34 года (19-66). Основными заболеваниями в группе исследования были лимфома Ходжкина (ЛХ) n=7 (58,3%) и неходжкинская лимфома (НХЛ) n=5 (41,7%), с полной ремиссией на момент ауто-ТГСК – 66,7%. У большинства пациентов режим кондиционирования был BEAM с заменой BCNU на бендамустин 160 мг/м2/день на Д-7, Д-6, и снижение дозы этопозида до 50%. Вирусная нагрузка ВИЧ не определялась; медиана количества CD4+ клеток составила 471,5 (210-715) клеток/мкл; все пациенты получали АРТ. Медиана времени наблюдения составила 17,5 (1-43) месяцев. Основными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и время до прогрессирования (ВДП) в течение 2х лет после ауто-ТГСК. Вторичными конечными точками были время восстановления кроветворения, токсичность и летальность, связанная с трансплантацией (ЛСТ). Для анализа токсичности использовались критерии нежелательных явлений CTCAE 5.0.

Результаты

Двухлетняя ОВ для общей группы (n=60) составила 90%: 91,7% в группе исследования и 89,9% в контрольной группе (p=0,763). ВБП в течение 2 лет в группе исследования составила 75% и достоверно не отличалась от контрольной группы (70,8%; p=0,777). ВДП в течение 2 лет составило 14,6% в группе исследования и 16,7% в контрольной группе (p=0,643). У пациентов в полной ремиссии лимфомы на момент проведения ауто-ТГСК отмечены достоверно лучшие показатели ВБП (p=0,03) и ВДП (p=0,044) при анализе общей группы (n=60). Медиана времени восстановления лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов составила Д+14,5 (10-25), Д+17 (12-30), Д+15,5 (11-31) соответственно в группе исследования, и Д+14 (10-22), Д+15 (10-23), Д+15 (8-31) – в контрольной группе. Восстановление нейтрофилов в исследуемой группе зарегистрировано достоверно позже, чем к контрольной группе (p=0,04). В группах не было зарегистрировано различий в частоте негематологической токсичности в соответствии с критериями CTCAE. ЛСТ в течение 2 лет составила 8,3% в группе исследования и 6,2% в контрольной группе (p=0,8).

Заключение

Двухлетняя общая выживаемость после ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции составила 91,7%, выживаемость без прогрессирования – 75%, время до прогрессирования – 14,6%, летальность, связанная с трансплантацией – 8,3% и существенно не отличалась от контрольной группы. Полная ремиссия улучшила показатели выживаемости без прогрессирования и времени до прогрессирования в общей группе. Восстановление нейтрофилов после ауто-ТГСК наблюдалось достоверно позже у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции. Полученные данные являются очередным подтверждением, что ауто-ТГСК с адаптацией BEAM является безопасным и эффективным подходом для пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова

Лимфомы, ВИЧ, аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток, ауто-ТГСК, восстановление кроветворения, исследование методом случай-контроль.

Введение

Несмотря на широкое использование антиретровирусной терапии (АРТ), пациенты, инфицированные ВИЧ, относятся к группе повышенного риска развития лимфом. Наряду с этим высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) становится все более выполнимой процедурой в качестве терапии спасения, или консолидации пациентов с лимфомой на фоне ВИЧ. Однако количество проспективных исследований методом случай-контроль, подтверждающих безопасность и эффективность ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами и ВИЧ ограничено. Целью настоящего исследования было проспективно оценить безопасность и эффективность ауто-ТГСК у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами.

Пациенты и методы

В период с января 2016 года по январь 2020 года двенадцать ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами, перенесшими ауто-ТГСК, были включены в проспективное исследование методом случай-контроль (группа исследования, n=12). В контрольную группу вошли 48 пациентов с лимфомами без ВИЧ-инфекции (n=48, 1: 4). Медиана возраста составила 34 года (19-66). Основными заболеваниями в группе исследования были лимфома Ходжкина (ЛХ) n=7 (58,3%) и неходжкинская лимфома (НХЛ) n=5 (41,7%), с полной ремиссией на момент ауто-ТГСК – 66,7%. У большинства пациентов режим кондиционирования был BEAM с заменой BCNU на бендамустин 160 мг/м2/день на Д-7, Д-6, и снижение дозы этопозида до 50%. Вирусная нагрузка ВИЧ не определялась; медиана количества CD4+ клеток составила 471,5 (210-715) клеток/мкл; все пациенты получали АРТ. Медиана времени наблюдения составила 17,5 (1-43) месяцев. Основными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и время до прогрессирования (ВДП) в течение 2х лет после ауто-ТГСК. Вторичными конечными точками были время восстановления кроветворения, токсичность и летальность, связанная с трансплантацией (ЛСТ). Для анализа токсичности использовались критерии нежелательных явлений CTCAE 5.0.

Результаты

Двухлетняя ОВ для общей группы (n=60) составила 90%: 91,7% в группе исследования и 89,9% в контрольной группе (p=0,763). ВБП в течение 2 лет в группе исследования составила 75% и достоверно не отличалась от контрольной группы (70,8%; p=0,777). ВДП в течение 2 лет составило 14,6% в группе исследования и 16,7% в контрольной группе (p=0,643). У пациентов в полной ремиссии лимфомы на момент проведения ауто-ТГСК отмечены достоверно лучшие показатели ВБП (p=0,03) и ВДП (p=0,044) при анализе общей группы (n=60). Медиана времени восстановления лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов составила Д+14,5 (10-25), Д+17 (12-30), Д+15,5 (11-31) соответственно в группе исследования, и Д+14 (10-22), Д+15 (10-23), Д+15 (8-31) – в контрольной группе. Восстановление нейтрофилов в исследуемой группе зарегистрировано достоверно позже, чем к контрольной группе (p=0,04). В группах не было зарегистрировано различий в частоте негематологической токсичности в соответствии с критериями CTCAE. ЛСТ в течение 2 лет составила 8,3% в группе исследования и 6,2% в контрольной группе (p=0,8).

Заключение

Двухлетняя общая выживаемость после ауто-ТГСК у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции составила 91,7%, выживаемость без прогрессирования – 75%, время до прогрессирования – 14,6%, летальность, связанная с трансплантацией – 8,3% и существенно не отличалась от контрольной группы. Полная ремиссия улучшила показатели выживаемости без прогрессирования и времени до прогрессирования в общей группе. Восстановление нейтрофилов после ауто-ТГСК наблюдалось достоверно позже у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции. Полученные данные являются очередным подтверждением, что ауто-ТГСК с адаптацией BEAM является безопасным и эффективным подходом для пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова

Лимфомы, ВИЧ, аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток, ауто-ТГСК, восстановление кроветворения, исследование методом случай-контроль.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-07. Полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

Загрузить версию в PDF

Олеся Г. Смыкова, Полина В. Коцелябина, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Иван С. Моисеев, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Результаты терапии рефрактерной/рецидивирующей диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (р/р ДВККЛ) до сих пор остаются неудовлетворительными, а возможности лечения ограничены. У пациентов с ДВККЛ широко экспрессируется CD79b, который является компонентом В-клеточного рецептора. Полатузумаб ведотин представляет собой конъюгат анти-CD79b антитело-лекарственное средство – монометилауристатин Е, который является антимитотическим агентом, связывается с тубулином и предотвращает его полимеризацию, разрушая микротрубочки. В исследованиях полатузумаб ведотин в сочетании с бендамустином и ритуксимабом (Pola-BR) продемонстрировал эффективность у пациентов с р/р ДВККЛ.

Материалы и методы

Девятнадцать пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом р/р ДВККЛ получили терапию по схеме Pola-BR в клинике НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой. Все пациенты получали бендамустин 90 мг/м2 в дни 1 и 2, ритуксимаб 375 мг/м2 в день 1 и полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг в день 1 каждого 21-дневного цикла. Среднее количество циклов Pola-BR составило 3 (диапазон 2-6) циклов. ПЭТ-КТ выполняли до начала лечения и после 2, 4, 6 циклов Pola-BR. Ответы оценивались соответственно критериям Лугано 2014.

Результаты

Медиана возраста пациентов составила 41 год (от 20 до 66 лет). В анализ включены 15 пациентов, у которых оценивался ответ на терапию (n=6 – de novo DLBCL, n3 – трансформированная фолликулярная лимфома, n=5 – первичная медиастинальная B-клеточная лимфома и n=1 – лимфома серой зоны). У большинства пациентов (n=9, 60%) наблюдалась первичная рефрактерность, а у 6 больных (40%) был рецидив заболевания. Среднее количество линий предшествующей терапии составило 3 (диапазон 2-10) линии, в 2 случаях (13%) был рецидив после трансплантации аутологичных стволовых клеток крови и у 4 пациентов (26%) – после терапии CAR Т-клетками. На момент начала терапии Pola-BR, III-IV стадия заболевания была у 6 (40%) пациентов, «bulky» – у 5 (33%) пациентов. При медиане наблюдения 2 месяца (диапазон 1-7), объективный ответ (ОО) после терапии Pola-BR был достигнут у 9 (60%) пациентов, полный ответ (ПО) и частичный ответ (ЧО) у 6 (40%) и 3 (20%) пациентов, соответственно. На момент анализа у всех ответивших на терапию пациентов сохранялась ремиссия. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 86% и 58% соответственно. В связи с прогрессированием заболевания, терапия была остановлена у 6 (40%) пациентов. Наиболее частым нежелательным явлениям была гематологическая токсичность: нейтропения III-IV степени (n=6, 40%), анемия III-IV степени – у 4 больных (27%), тромбоцитопения III-IV степени – в 1 случае (7%), и у одного пациента была макулопапулезная сыпь, с разрешением на фоне терапии глюкокортикостероидами.

Выводы

Эффективность терапии полатузумаб ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в реальной клинической практике соответствует опубликованным научным данным.

Ключевые слова

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, полатузумаб ведотин, бендамустин, ритуксимаб.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-02. Использование брентуксимаба ведотина в сочетании с химиотерапией как «salvage» режима перед аутологичной трансплантацией костного у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Евгения С. Борзенкова, Наталья Б. Михайлова, Кирилл В. Лепик, Андрей В. Козлов, Юрий Р. Залялов, Елена В. Кондакова, Анастасия В. Бейнарович, Елена Е. Лепик, Иван С. Моисеев, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Лимфома Ходжкина – это вид лимфоидной опухоли, которая характеризуется экспрессией CD30 на клетках Березовского-Рид-Штенберга. Брентуксимаб ведотин (Адцетрис, BV) – это коньюгат , состоящий из CD30- направленного антитела, ковалентно связанного с монометилауристатином Е (MMAE), который приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки и гибели клетки. BV был одобрен для пациентов с рефрактерным и/или рецидивирующим течением лимфомы Ходжкина, которые не являются кандидатами для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГПСК) или имели прогрессирование ЛХ после нее. Бендамустин представляет собой гибридное соединение пуринового аналога флударабина и алкилирующего агента (циклофосфан). Оба препарата показали свою эффективность и хорошую переносимость как в монотерапии [1, 2], так и в сочетании друг с другом [3]. Препараты цисплатин, цитарабин и дексаметазон (DHAP) являются стандартной схемой платино-содержащий режимов для «salvage» терапии с последующей ауто-ТКМ. Успех ауто-ТКМ зависит в том числе от достижения полной ремиссии (ПР) на момент ауто-ТКМ, подтвержденная по ПЭТ-КТ [4]. К сожалению, около 50% пациентов не достигают ПР после 1-го этапа «терапии спасения». Мы решили скомбинировать эти эффективные препараты для достижения ПР, подтвержденной по ПЭТ-КТ, перед ауто-ТКМ. Наши результаты ауто-ТКМ мы сравнили с историческими данными [5].

Пациенты и методы

В текущий анализ вошли 25 пациентов с ЛХ. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза был 24 года (13-50 лет). В качестве 1й линии химиотерапии у 23 пациентов были ABVD и BEACOPP (стандартный, эскалированный и 14-дневный). 2 пациента менее 18 лет в качестве 1-й линии получили лечение по протоколу «GPON-HD-2002». На начало терапии BV всем пациентам было >/= 18 лет. Пациенты с первично-рефрактерным течением ЛХ составили 60% (15 из 25). Пациентов с ранним рецидивом ЛХ было 24% (n=6) и пациентов с поздним рецидивом было 16% (n=4). BV перед ауто-ТКМ использовался в комбинации с DHAP у 60% (n=15), в комбинации с бендамустином у 24% (n=6) и в монорежиме у 16% (n=4). Среднее количество курсов с BV было 9 (2-11). Доза BV была 1,8 мг/кг в день на Д1 для всех пациентов; доза бендамустина была 90 мг/кг в Д1 и 2; DHAP проводился в стандартных дозах на следующий день после BV. Заготовка аутологичных гемопоэтический стволовых клеток (ауто-ГПСК) проводилась посредством афереза в среднем после 3-го курса (n=1-6 курсов) или на предшествующих стандартных курсах химиотерапии. Из 25 пациентов, которым планировалось выполнение ауто-ТКМ, ауто-ТКМ было выполнено 17 пациентам. Все 17 пациентов получили режим кондиционирования BeEAM. Среднее содержание CD34+ было 3,9 (n=1,0-15) ×10*6/кг. Характеристика групп пациентов и осложнений представлена в табл. 1 и 2.

Результаты

На момент анализа медиана наблюдения 30,4 (8.4-75,5) месяцев. Общий ответ был 96% (24 из 25 больных). Полный ответ отмечен у 84% пациентов (n=21), и частичный ответ – у 12% (n=3). На момент данного анализа все 25 пациентов живы, прогрессия или рецидив были у 40% (10 из 25). Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) не была достигнута, и 2-летняя БПВ была 56,0% для всех пациентов. У 17 пациентов, которые прошли консолидацию с ауто-ТКМ (BV+ASCT) 2-летняя БПВ была 70,6% против 25% у пациентов, которые не прошли консолидацию ауто-ТКМ (p=0,013). Терапия была хорошо переносимой на этапе 2-й линии терапии и ауто-ТКМ (табл. 2).

Заключение

Ауто-ТКМ после высокодозной терапии является стандартом лечения во второй линии у пациентов с ЛХ. Добавление BV к этим режимам – это обнадеживающая и безопасная возможность лечения, которая может увеличить эффективность 2-й линии терапии. Для подтверждения наших предварительных результатов необходимы многоцентровые подтверждающие исследования.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, аутологичная трансплантация костного мозга, брентуксимаб ведотин, бендамустин.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-03. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мантийноклеточной лимфоме: опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И. П. Павлова

Загрузить версию в PDF

Людмила В. Федорова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Никита П. Волков, Иван С. Моисеев, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Несмотря на появление новых препаратов, не удается достигнуть длительной ремиссии или излечения заболевания в лечении у значительной части пациентов с резистентным и рецидивирующим (р/р) течением мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). Поэтому поиск оптимального подхода в терапии у молодых пациентов с р/р МКЛ высокого риска является крайне актуальным. В данной группе пациентов единственным методом терапии с излечивающим потенциалом является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Целью работы была оценка результатов применения алло-ТГСК у пациентов с МКЛ в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И. П. Павлова.

Пациенты и методы

Всего наблюдались 73 пациента с диагнозом МКЛ. Алло-ТГСК была выполнена 6 пациентам. Медиана возраста составила 54 (37-68) года. Все пациенты были мужчинами. В первой линии использовалась CHOP-подобная терапия (n=3) и полихимиотерапия с высокодозным цитарабином (n=3). Аутологичную ТГСК и терапию ибритинибом получили 2 (33%) и 3 (50%) пациента, соответственно. Медиана числа линий терапии перед алло-ТГСК составила 3 (1-5). У всех 6 больных использован режим кондиционирования со сниженной токсич- ностью: 5 (83%) пациентам – флударабин 30 мг/м2 + бендамустин 130 мг/м2 Д-4,-3,-2, и 1 (17%) пациенту – флударабин 30 мг/м2 Д-7,-6,-5,-4,-3,-2 + бусульфан 10 мг/кг. Профилактика реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) проводилась с включением посттрансплантационного циклофосфамида. Полностью совместимая родственная алло-ТГСК была выполнена у 1 (17%) пациента, полностью совместимая неродственная – у 2 (33%), частично-совместимая неродственная – у 1 (17%) и гаплоидентичная алло-ТГСК – у 2 (33%) пациентов. Источником трансплантата был костный мозг у 1 (17%) пациента и периферическая кровь – у 5 (83%) пациентов. На момент трансплантации 5 (83%) пациентов сохраняли полную ремиссию (ПР) заболевания, и у 1 пациента алло-ТГСК была выполнена в прогрессировании заболевания (ПЗ). В 1 случае алло-ТГСК была выполнена по поводу вторичного МДС, в то время как он оставался в длительной ремиссии МКЛ. В данном ретроспективном анализе была проведена оценка общей (ОВ) и беспрогрессивной (БПВ) выживаемости, а также оценка частоты и тяжести острой и хронической РТПХ.

Результаты

Медиана наблюдения после алло-ТГСК составила 9 (4-44) мес. Однолетняя БПВ составила 60%. Медиана ОВ не была достигнута, 1-летняя ОВ составила также 60%. При контрольном обследовании после алло-ТГСК у всех пациентов была установлена ПР, в том числе и у 1 пациента, которому трансплантация была выполнена в ПЗ. На момент анализа все пациенты сохраняли ПР, включая и 2 пациентов, умерших в результате тяжелых инфекционных осложнений через 7 и 10 месяцев после алло-ТГСК. Острая РТПХ развилась у 2 (33%) пациентов, в том числе оРТПХ 3-4 ст. у 1 (17%) пациента. Хроническая РТПХ была представлена у 3 (50%) пациентов, в том числе 3-4 ст. – у 2 (33%) пациентов.

Выводы

Данные небольшого одноцентрового анализа свидетельствуют о перспективности использования алло-ТГСК у пациентов с р/р МКЛ. Тем не менее, учитывая высокие риски трансплантации, необходим тщательный отбор пациентов перед алло-ТГСК для снижения трансплантационной летальности.

Ключевые слова

Лимфома, мантийноклеточная, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, исходы.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-06. Эпидемиология плазмобластной лимфомы связанной с ВИЧ-инфекцией: результаты многоцентрового ретроспективного исследования в РФ

Загрузить версию в PDF

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Иван В. Цыганков1, Кирилл В. Лепик1, Марина В. Демченкова2, Татьяна В. Шнейдер3, Мария А. Колесникова4, Татьяна И. Поспелова4, Вадим В. Байков1, Наталья Б. Михайлова1, Александр Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия
3 Ленинградская Областная Клиническая Больница, Санкт-Петербург, Россия
4 Новосибирский городской гематологический центр, Новосибирск, Россия

Введение

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) – редкая агрессивная В-клеточная лимфома, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией. Несмотря на понимание патогенеза ПБЛ, прогноз заболевания и общая выживаемость остаются плохими. Не существует стандарта терапии ПБЛ. Недавние достижения в лечении ВИЧ-ассоциированных и агрессивных лимфом еще не привели к значительному улучшению исходов у пациентов с данным заболеванием.

Пациенты и методы

Ретроспективное исследование представляет собой анализ заболеваемости ПБЛ в большой когорте пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами за 7-летний период (2014-2020 гг.). За период наблюдения в четырех центрах было зарегистрировано 26 случаев ВИЧ-ассоциированных ПБЛ. Медиана наблюдения составила 18,8 (4-55,4) месяцев.

Результаты

ПБЛ составляет 10% всех лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов (26/251). Медиана возраста составила 39,5 лет (32-61), мужчин – 12 (46%). Большинство пациентов (n = 23, 88%) имели III-IV стадию, B-симптомы были представлены у 10 пациентов (38%). Поражение ЦНС было диагностировано у 8 пациентов (30%). Средний балл по шкале ECOG составил I (I-III). У 14 пациентов определялся вирусный гепатит: HCV (n=11), HBV (n=1), HCV и HBV (n=1), HCV, HBV и HDV (n=1). ВИЧ и лимфома были диагностированы одновременно у 6 пациентов (23%). Медиана времени от ВИЧ-инфекции до развития лимфомы составила 3,9 года (1,5 месяца – 17,5 лет). Лишь один пациент не получал АРВТ по неустановленной причине. Медиана количества CD4 + клеток на момент начала химиотерапии (ХТ) составляла 156 клеток/мкл (13-374). ХТ первой линии была представлена: CHOP ± E – 11 (42%), EPOCH – 12 (46%), hyper-CVAD – 1 (4%), VCD – 1 (4%), дексаметазон – 1 (4%). Бортезомиб был добавлен к лечению первой линии у 3 (11,5%) пациентов, ВДПХТ с ауто-ТГСК в качестве терапии первой линии была проведена у 2 (7%) пациентов. В общей сложности 19 пациентов ответили на терапию первой линии с общей частотой ответа (ОЧО) – 73%, включая полный ответ (ПО) и частичную ремиссию (ЧР) у 5 (26%) и 14 (74%) пациентов, соответственно. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано у 6 (23%) пациентов и стабилизация заболевания у 1 (4%). Медиана курсов для достижения ОЧО составила 4 (2-6) цикла. Общая выживаемость (ОВ), беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и время до прогрессирования (ВДП) через 2 года после лечения первой линии составили 61,5%, 57,7% и 43,3% соответственно. Десяти пациентам была проведена ХТ второй линии: DHAP – 4 (40%), ICE – 4 (40%), EPOCH – 1 (10%), VBAP – 1 (10%). Ответ был оценен у 9 пациентов. ПО, ЧО и прогрессирование заболевания были зарегистрированы у 1 (11%), 2 (22%) и 6 (67%) пациентов, соответственно. ОВ, БПВ и ВДП через 2 года после лечения второй линии составили 50%, 10% и 80% соответственно. Через два года после ХТ второй линии, 4 пациента по-прежнему живы, в том числе после ICE, EPOCH (n=2), ВДПХТ и ауто-ТГСК (n=1) и ниволумаб (27 курсов) в качестве терапии третьей линии (n=1).

Выводы

В большой группе пациентов ПБЛ составляла 10% всех лимфом, ассоциированных с ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивом плазмобластной лимфомы неблагоприятный прогноз. Необходимы проспективные исследования для оптимизации терапии первой линии терапии плазмобластной лимфомы, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова

Плазмобластная лимфома, ВИЧ-ассоциированная, частота, терапия, исходы.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-01. Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на основе ниволумаба

Загрузить версию в PDF

Анастасия В. Бейнарович, Кирилл В. Лепик, Наталья Б. Михайлова, Евгения С. Борзенкова, Елена В. Кондакова, Елена В. Бабенко, Юрий Р. Залялов, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показана пациентам с рецидивирующей или рефрактерной формой классической лимфомы Ходжкина (р/рЛХ) и является методом с возможным потенциалом излечения. Несмотря на то, что с помощью данного метода лечения можно добиться долгосрочного контроля над заболеванием, рецидив по-прежнему остается фактором, ограничивающим успех трансплантации. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) показали обнадеживающую эффективность в лечении пациентов с р/рЛХ с приемлемым профилем токсичности. Усиление эффекта «трансплантат против лимфомы» с помощью ИКТ представляется перспективным методом лечения, однако существуют опасения, что использование ниволумаба после алло-ТГСК может привести к развитию тяжелых форм РТПХ, в связи с этим место ИКТ в лечение посттрансплантационных рецидивов еще не определено. Данное исследование содержит результаты лечения рецидивов лимфомы Ходжкина после алло-ТГСК с использованием ниволумаба или комбинированных схем.

Пациенты и методы

В этом исследовании ретроспективно оценивались эффективность и токсичность лечения ниволумабом рецидивов или прогрессирования лимфомы Ходжкина у 10 пациентов, которые получили алло-ТГСК в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. ак. И. П. Павлова. Большинство пациентов (n=6, 60%) получили режим кондиционирования сниженной интенсивности: флударабин 30 мг/м2, бендамустин 130 мг/м2 в течение 3 дней (FluBe). Профилактика РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида использовалась у 7 пациентов (70%). Объективный ответ, определяемый как полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО) до алло-ТГСК, был зарегистрирован у 7 (70%) пациентов (6 ПО-60%, 1 ЧО-10%) и 3 пациента (30%) получили трансплантацию во время прогрессирования заболевания (ПЗ). У 6 пациентов (60%) и 4 пациентов (40%) использовался полностью HLA-совместимый родственный и неродственный донор соответственно. Для лечения рецидивов после алло-ТГСК все пациенты получили брентуксимаб ведотин (БВ), шесть из них получили комбинацию БВ с бендамустином. Шесть пациентов с противорецидивной целью получили инфузию донорских лимфоцитов до начала терапии ниволумабом. Всем пациентам для лечения рецидива /прогрессирования лимфомы Ходжкина была инициирована монотерапия ниволумабом в различных дозах (от 0,5 до 3 мг/кг) каждые 2 недели. До терапии ниволумабом у 8 и 5 пациентов была в анамнезе оРТПХ и хрРТПХ соответственно.

Среднее время от алло-ТГСК до рецидива/прогрессирования заболевания составило 3,3 месяца (1,5-16,5). Среднее время от рецидива/прогрессирования заболевания до первого введения ниволумаба составило 28,9 месяцев (диапазон 5-42,4).

Результаты

При наблюдении в течение 29 месяцев (12-46 месяцев) 9 пациентов остаются живы. Медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута, и ОВ через 46 мес. составила 90%. Медиана выживаемости без прогрессирования (БПВ) составила 40 месяцев (21-46 месяцев), а БПВ при этом 40%. Все пациенты достигли объективного ответа (ПО у 50% и ЧО у 50%) с медианной 6 (1-6) введений ниволумаба. С медианой в 6,7 месяцев (от 5 до 8,5) у 6 пациентов развился рецидив заболевания, который потребовал повторной терапии ниволумабом (n=5) или перехода на терапию пембролизумабом (n=1). С целью достижения контроля над заболеванием пяти пациентам потребовалась дополнительная химиотерапия. Объективный ответ на комбинированную терапию был достигнут у 3 из 6 пациентов. Ни у одного из пациентов после начала терапии ниволумабом не было зарегистрировано тяжелых форм РТПХ. Во время лечения ниволумабом у 3 (30%) пациентов наблюдались нежелательные явления 3-4 степени, в том числе два случая асептического менингита и один случай аутоиммунного гепатита и аутоиммунного гипофизита. Из-за тяжелых нежелательных явлений лечение ниволумабом временно было прекращено, все пациенты получили короткий курс глюкокортикостероидов с полным разрешением всех осложнений. В этом анализе не было выявлено никакой корреляции между дозой ниволумаба и скоростью ответа, частотой и тяжестью нежелательных явлений.

Выводы

Ниволумаб в виде монотерапии или в комбинации с цитотоксическими препаратами показал многообещающую эффективность в лечении резистентных к BV рецидивов ЛХ после алло-ТГСК. Однако стоит принимать во внимание и мониторировать иммуноопосредованную токсичность и возможность усиления РТПХ.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, резистентная, ниволумаб, эффективность, побочные эффекты.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-04. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови у рецидивирующих/ рефрактерных больных лимфомой из клеток мантии

Загрузить версию в PDF

Дарья А. Королева, Михаил Ю. Дроков, Ольга О. Щецова, Нелли Г. Габеева, Вера А. Васильева, Наталья Н. Попова, Белла В. Бидерман, Геннадий М. Галстян, Татьяна Н. Обухова, Андрей Б. Судариков, Лариса А. Кузьмина, Евгений Е. Звонков, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Наиболее изученной причиной химиорезистентности у больных с лимфомой из клеток мантии (ЛКМ) является обнаружение мутаций в гене ТР53 (10-20%). Среди других факторов рассматриваются наличие мутаций в генах MLL2, NOTCH1/2, CDKN2A/B, ATM, t гена с-Мус и пр. Клиническое течение Р/Р форм ЛКМ характеризуется агрессивной морфологической картиной, наличием комплексных поломок кариотипа, «обратным» ростом размеров опухоли в межкурсовом интервале и отсутствием ПР и МОБ-негативности на момент завершения терапии. Алло-ТГСК является единственным методом, позволяющим преодолеть химиорезистентность и достичь ПР в этой группе больных. Цель работы состояла в оценке эффективности и переносимости алло-ТГСК в группе больных Р/Р формами ЛКМ.

Пациенты и методы

В период с 2016 по 2020 г. 6 больным с Р/Р ЛКМ была выполнена алло-ТГСК. У 4 больных отмечалось первично-резистентное течение, из которых в 3 случаях выявлены мутации в гене ТР53. У 2 больных развился рецидив через 6 и 24 месяцев после ауто-ТГСК. Медиана возраста больных – 47 (42-63) лет, М:Ж=4:2. Бластоидная морфология и комплексный кариотип выявлены у 4 и 6 больных соответственно. Делеция 17р хромосомы обнаружена у 3 больных, во всех случаях в сочетании с мутацией гена ТР53. У одного больного из группы ТР53+ выявлялась t гена ­. В одном случае помимо t(11;14)(q13;q32) были выявлены t(3;22)(q27;q11) и t(14;18)(q32;q21). Всем больным было выполнено секвенирование следующего поколения (NGS) и выявлены мутации: №1 – TP53, CDKN2C, NOTCH2; №2 – TP53, NOTCH1, CDKN2A/B, MLL2; №3 – TP53, WHSC1, MLL2, ATM, CHEK1; №4 – CDKN2A/B, CDKN2C, ATM, BCOR, BRCA2; №5 – CHEK2, ATM, ATR, FANCF, GATA2, BTG2; №6 – BCL2, BCOR, MEF2B, ASXL1, RICTOR, CREBBP, FOXO1, EZH2, IRF1, TET2.

Результаты

На этапе индукции у 4 больных рефрактерной формой ЛКМ были применены разные протоколы ХТ и таргетной терапии (R-BAC/R-HA, R-EPOCH, платиносодержащие курсы, mNHL-BFM-90, ибрутиниб, леналидомид, венетоклакс, обинутузумаб в различных комбинациях), в одном случае была выполнена ауто-ТГСК. Однако, полной ремиссии и МОБ-негативности не было достигнуто не в одном случае. Двоим больным была проведена терапия по протоколу «ЛКМ-2016», включавшему 4 курса по ротирующей программе R-BAC/R-HA с ауто-ТГСК и поддерживающей терапией ритуксимабом в течение 2-х лет. Через 6 и 24 месяцев был констатирован рецидив заболевания. В качестве противорецидивной терапии перед алло-ТГСК 1 больному была проведена терапия ибрутинибом в комбинации с палбоциклибом, 2 – mNHL-BFM-90 с венетоклаксом. В качестве источника трансплантата в 5 случаях были использованы стволовые клетки периферической крови и у 1 больной – костный мозг. В 3 случаях алло-ТГСК была выполнена от неродственного HLA-идентичного донора, в 2 – от гаплоидентичного родственного и в 1 – от частично совместимого неродственного донора (9/10). Предтрансплантационное кондиционирование проводилось в режимах Флу+Бу (n=4), Флу+Тре+Мел (n=2). ИСТ проводилась по схемам АТГ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ+МТХ (1), АТГ+ЦФ+ЦСА+ММФ (2), ЦФ+ЦСА+ММФ (2). Развитие оРТПХ было отмечено у 6 больных: поражение кожи II степени (3), кожа + ЖКТ III-IV степени (3). У 1 больной развилась хРТПХ с поражением слизистых оболочек средней степени, рефрактерная к ГКС. На фоне длительной ИСТ хРТПХ у больной на + 16 месяцев после алло-ТГСК развился рецидив ЛКМ. В настоящее время проводится терапия ибрутинибом, венетоклаксом и палбоциклибом. На сегодняшний день у 3 больных сохраняется ПР и 100% донорский химеризм. Один больной умер в срок + 3 месяца после алло-ТГСК от инфекционных осложнений на фоне ПР. У одного больного на + 42 день констатирована первичная гипофункция трансплантата, в настоящее время продолжается терапия.

Заключение

Выполнение алло-ТГСК позволяет добиться излечения в группе Р/Р больных, даже при наличии мутации в гене ТР53, хотя и сопряжено с высоким риском развития тяжелых осложнений. Развитие рецидива ЛКМ после алло-ТГСК возможно объясняется проведением длительной ИСТ. Учитывая агрессивное течение Р/Р ЛКМ, в условиях дефицита времени на поиск донора, выполнение алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров с профилактикой ЦФ в пострансплантационном периоде является оптимальым подходом.

Ключевые слова

Лимфома из клеток мантии, алло-ТГСК, мутации ТР53, NGS, терапия, эффективность.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-08. Эффективность и безопасность первой линии химиотерапии у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции: результаты сравнительного исследования

Загрузить версию в PDF

Иван В. Цыганков, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Сергей Н. Бондаренко, Вадим В. Байков, Наталья Б. Михайлова, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Широкое применение современных препаратов АРВТ и сопроводительная терапия позволяет использовать у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами более агрессивные схемы противоопухолевой химиотерапии (ПХТ). Целью работы была оценка безопасности и эффективности проведения первой линии химиотерапии у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции в сравнении с пациентами без ВИЧ.

Пациенты и методы

В исследование включены 26 пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции (группа исследования), которым проводилась ПХТ в клинике НИИ ДОГиТ c 2016 года. Для анализа эффективности и безопасности ПХТ, в качестве группы сравнения, были включены 26 пациентов без ВИЧ-инфекции с лимфомами (контрольная группа), которым проводилась ПХТ в тот же промежуток времени. Характеристика групп представлена в таблице 1. Пациенты с плазмобластной лимфомой получали ПХТ с модификацией: бортезомиб вместо препарата винкристин (в группе исследования 2 пациента, в контрольной группе 1 пациент). ВИЧ-статус на момент начала химиотерапии в группе исследования: вирусная нагрузка (ПЦР-РНК ВИЧ) не определялась (<50 копий/ мл); медиана уровня CD4+ клеток составила 251 клеток/мкл (50-680); все пациенты с ВИЧ получали АРВТ с учетом лекарственных взаимодействий. Медиана наблюдения составила 19 (3-44) месяцев в обеих группах. Проводилась оценка общего ответа на терапию, токсичности, общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и время до прогрессирования (ВДП) в течение 24 месяцев от начала ПХТ. Оценку эффективности проводили по результатам ПЭТ КТ всего тела, МСКТ. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0) были использованы для оценки токсичности. Для анализа ОВ и ВБП использовали метод Каплана-Майера.

Результаты

В группе исследования частота общих ответов составила 76.9% (ПР – 57,6%), в группе сравнения 69,3% (ПР – 46,3%). Частота гепатотоксичности в группах не различалась (p=1,0), тогда как тяжесть в исследуемой группе была выше, вероятно, что обусловлено наличием сопутствующих вирусных гепатитов в группе пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ. Частота анемии 2-4 степени тяжести в исследуемой группе развивалась достоверно чаще, чем в контрольной группе (p=0,08). ОВ в течение 24 месяцев от начала ПХТ для обеих групп (n=52) составила 82,7%, в группе исследования – 80,8%, и достоверно не отличалась от контрольной группы (84,6%; p=0,557). Показатели ВБП и ВДП в группе исследования составили 76,9% и 15,4% соответственно, что так же существенно не отличалось от контрольной группы (71,3%; p=0,905; 15,4%; p=0,734).

Заключение

Частота общих ответов на терапию первой линии у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ инфекции составила 76,9%, двухлетняя общая выживаемость – 80,8%, выживаемость без прогрессирования – 76,9%, время до прогрессирования 15,4% и существенно не отличалась от пациентов без ВИЧ. У пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ при проведении первой линии химиотерапии достоверно чаще наблюдали анемию 2-4 степени в сравнении с контрольной группой. Полученные данные подтверждают, что эффективность и безопасность проведения курсов ПХТ у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ сопоставима с группой сравнения.

Ключевые слова

Лимфома, ВИЧ-инфекция, химиотерапия, клинический ответ.

Лимфомы: LY-01 – LY-09

LY-09. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови от гаплоидентичного донора больному с рецидивом первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС. Описание клинического случая

Загрузить версию в PDF

Евгений Е. Звонков, Дарья А. Королева, Михаил Ю. Дроков, Ольга О. Щецова, Нелли Г. Габеева, Светлана Ю. Федорова, Галина А. Яцык, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Применение интенсивной индукционной химиотерапии с последующей высокодозной консолидацией с ауто-ТГСК у больных ПДВККЛ ЦНС позволяет достичь до 80% показателей пятилетней безрецидивной и общей выживаемости [A. Omuro et al. 2015]. Возможности терапии рецидивов ПДВККЛ ЦНС ограничены и прогноз крайне неблагоприятный. Хотя в настоящее время для лечения рефрактерных/рецидивирующих больных неходжкинскими лимфомами успешное развитие получила алло-ТГСК, существуют лишь единичные неоднозначные данные об эффективности ее применения у больных с ПДВККЛ ЦНС [T. Mika et al., E. Atilla et al]. Цель работы: продемонстрировать собственный опыт выполнения алло-ТГСК от гаплоидентичного родственного донора больному с рецидивом ПДВККЛ ЦНС.

Клинический случай

Больному Р., 60 лет, в июле 2019 года, был установлен диагноз ПДВККЛ ЦНС. В дебюте заболевания отмечалось развитие левостороннего гемипареза и сглаживание носогубной складки слева. По данным МРТ головного мозга было выявлено объемное образование правой теменной области (рис. 1). При гистологическом и ИГХ исследовании биоптата опухолевого образования определялась лимфоидная инфильтрация крупными клетками с иммунофенотипом CD45+, CD20+, CD79a+, BCL2+, BCL6+, MuM1+. Больному проводилась терапия по протоколу «CNS-2015», включавшая 4 курса ХТ по программе R-MPV (ритуксимаб 375 мг/м2, метотрексат 3500 мг/м2, винкристин 2 мг, прокарбазин 100 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в режиме кондиционирования ТВС (тиотепа 750 мг/м2, бусульфан 8 мг/кг, циклофосфамид 120 мг/кг). Была достигнута полная ремиссия (рис. 2). Через 6 месяцев после ауто-ТГСК при обследовании по данным МРТ головного мозга был диагностирован ранний рецидив ПДВККЛ ЦНС (рис. 3). Морфологическую верификацию выполнить не удалось. Применение этопозида с цитарабином в высоких дозах, ибрутиниба и леналидомида позволило достичь лишь кратковременного эффекта и стабилизации. В марте 2020 года больному была выполнена алло-ТГСК от родственного гаплоидентичного донора в режиме кондиционирования флударабин 180мг/м2+бусульфан 8 мг/кг. Иммуносупрессивная терапия проводилась по схеме циклофосфамид 50 мг/кг на +3,4 дни, циклоспорин 3мг/кг/сут и микофенолата мофетил 3г/сут с + 5 дня. Восстановление количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечалось на + 25 и + 15 дни после алло-ТГСК, соответственно. Тяжелых инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде зарегистрировано не было. При обследовании через месяц был констатирован 100% донорский химеризм и полная ремиссия ПДВККЛ ЦНС (рис. 4). Через 1,5 месяца у больного отмечалось развитие энцефалопатии с выраженными когнитивными нарушениями. По данным МРТ было выявлено мультифокальное поражение белого вещества головного мозга, не соответствующее МР-характеристикам при лимфоме, вероятно токсического генеза (рис. 5). Также не было получено данных за JC-ассоциированную прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию. По данным ПЦР – вирус в крови и ликворе выявлен не был. При дальнейшем наблюдении отмечалось нарастание степени выраженности изменений в веществе головного мозга. На +3 месяц после алло-ТГСК больной умер вследствие судорожного синдрома, приведшего к развитию комы и инфекционных осложнений.

Заключение

Несмотря на неблагоприятный исход у данного пациента, можно говорить о том, что даже у больных ПДВККЛ ЦНС из старшей возрастной группы (старше 60 лет) проведение алло-ТГСК от гаплоидентичного донора возможно и сопряжено с хорошим противоопухолевым эффектом. А в будущем расширение диагностических возможностей и улучшение сопроводительной терапии позволит получить более оптимистичные долгосрочные результаты.

Ключевые слова

Первичная лимфома ЦНС, алло-ТГСК, гаплоидентичный донор.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-03. Изменения в стратегии лечения пациентов с хронической фазой >2, фазой акселерации и бластного криза ХМЛ в эпоху ингибиторов тирозинкиназы

Загрузить версию в PDF

Елена В. Морозова, Юлия Ю. Власова, Мария В. Барабанщикова, Евгений А. Бакин, Ксения С. Юровская, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Людмила С. Зубаровская, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Несмотря на то, что благодаря применению ингибиторов тирозинкиназ ( ИТК) второго и третьего поколения наблюдается значительный прогресс в лечении пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, общий прогноз все еще остается неблагоприятным, поскольку достичь длительных и стойких ответов по прежнему не удается. В нашем исследовании мы сравнили эффективность консервативной терапии и алло-ТГСК с целью определить, может ли алло-ТГСК улучшить результаты лечения.

Пациенты и методы

В исследование были ретроспективно включены 82 пациента с ФА/БК-ХМЛ с (алло-ТГСК + ИТК) или без (ИТК n 80) алло-ТГСК в анамнезе. Все пациенты получали алло-ТГСК с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностбю доз, включающим флударабин 180 мг/м2 и бусульфан 8-14 мг/кг или мелфалан 140 мг/м2. С целью профилактики рецидива после трансплантации 42 пациента получили ИТК. В большинстве случаев использовался дазатиниб (n=36). У остальных 80 пациентов алло-ТГСК не была выполнена из-за отказа пациента, задержки в направлении в трансплантационный центр или рисков, связанных с трансплантацией, у пациентов с низкими значениями баллов по шкале ECOG. Пациенты в группе ИТК получали химиотерапию + ИТК (n=60) или только ИТК (n=20). Восемьдесят один процент пациентов получили ИТК второй или третьей линии. Не было найдено значимых различий по полу, возрасту, статусу коморбидности, фазе заболевания и частоте обнаружения дополнительных хромосомных аберраций между группами алло-ТГСК + ИТК и ИТК (Таблица 1). Общая выживаемость (OВ) определялась как время от начала лечения (алло-ТГСК/ИТК, химиотерапия) до смерти, бессобытийная выживаемость (БС) – как время между началом лечения и потерей ответа или рецидива после трансплантации, смерть. Ответ определялся в соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet и National Comprehensive Cancer Network. Все пациенты подписали информированное согласие на обработку персональных данных. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.

Результаты

Среднее время наблюдения составило 44 месяца (1-344). Приживление зафиксировано у 71 (86%) пациента. Кумулятивная частота безрецидивной смертности на 100-й день и через 1 год после алло-ТГСК составила 10% и 18% соответственно. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) 2-4 степени была зарегистрирована у 21 (29%), острая РТПХ 3-4 степени – 14 (20%), хроническая РТПХ – 18 (27%), включая легкую, среднюю и тяжелую форму при 6 (9%), 8 (12%) и 4 (6%) пациентов соответственно. Кумулятивная частота рецидивов за два года составила 39%. Двадцать четыре пациента получили инфузии донорских лимфоцитов и ИТК после рецидива, в 4 случаях была добавлена химиотерапия. В четырех случаях для лечения рецидива применялись только ИТК. Девять пациентов достигли стойкого полного молекулярного ответа (ПМО), в 19 случаях было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Данные об ответе были получены для 71 пациента в группе ИТК. Среди пациентов с БК 36 (59%) пациентов не ответили на терапию, тогда как полный гематологический ответ (ПГО), полный цитогенетический ответ (ПЦО) и ПМО были достигнуты у 22 (34%), 1 (2%) и 2 (3%). %) случаев соответственно. Девять пациентов (90%) без БК в анамнезе болезни достигли ответа на терапию (ПГО 5, ПЦО 2, ПМО 2), в то время как 1 пациент не ответил. Шестьдесят девять пациентов умерли; все смерти были связаны с ХМЛ. Четырехлетняя общая выживаемость составила 58% в группе алло-ТГСК + ИТК по сравнению с 33% в группе ИТК (p=0,032) (рисунок 1A). Не было обнаружено достоверной разницы в 4-летнем БСВ между группами: 35% против 17% (p=0,5), соответственно. БК на момент проведения алло-ТГСК значительно ухудшил 4-летнюю ОВ: 23% против 63% (p=0,007). 4-летняя общая выживаемость у пациентов, получивших алло-ТГСК в БК (n=10), была сопоставима с таковой в группе пациентов, получающих ИТК: 23% против 33% (p=0,3) (рисунок 1Б).

Заключение

Несмотря на значительный успех достигнутый на фоне терапии хронического миелоидного лейкоза ингибиторами тирозинкиназы, этот клинический эффект является кратковременным у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания. Наши данные подтверждают, что своевременное направление пациентов в трансплантационный центр может улучшить результаты алло-ТГСК и прогноз в этой группе пациентов.

Ключевые слова

Хронический миелолейкоз, BCR/ABL, хроническая фаза >2, фаза акселерации и бластного криза, аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, ингибиторы тирозинкиназы.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-07. Лучевая терапия в лечении кожной формы болезни Розаи-Дорфмана. Клиническое наблюдение

Загрузить версию в PDF

Всеволод Г. Потапенко1,2, Ирена Е. Белоусова3, Юлия Н. Виноградова4, Карина А. Келехсаева4, Андрей М. Улитин4, Николай В. Ильин4, Ирина О. Смирнова6, Янина Г. Петунова5,6

1 Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
3 3Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
4 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А. М. Гранова, Санкт-Петербург, Россия
5 Городской кожно-венерологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия
6 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Болезнь Розаи-Дорфмана (БРД) – редкий вариант нелангергансоклеточного гистиоцитоза. Широкий спектр проявлений, наличие системной и изолированной кожной формы и малое количество описаний обусловливают трудности диагностики и лечения этого заболевания. Цель: описание пациента с кожной формой болезни Розаи-Дорфмана.

Клиническое наблюдение

В октябре 2019 года у мужчины 56 лет появилось опухолевидное образование на коже левой височной области. Через 3 недели опухоль была радикально удалена. При гистологическом исследовании удаленного образования выявлена фиброзно-жировая ткань с хроническим гранулирующим воспалением. В течение двух недель в зоне послеоперационной раны возобновился рост опухоли с появлением сливающихся папулезных высыпаний, которые распространились на кожу левой половины лица и волосистую часть головы. При повторном гистологическом исследовании в дерме обнаруживался диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из гистиоцитов большого размера (Рис. 1). Они экспрессировали S100 (Рис. 2), СD163 (Рис. 3) и были негативны к фактору XIIIa, CD1a, CD123. В S100+ гистиоцитах визуализировались явления эмпериополеза (Рис. 4). Гистологические изменения и иммунофенотип клеток гистиоцитарного ряда соответствовали болезни Розаи- Дорфмана. К марту 2020 года в левой височной области имелась плотная крупнобугристая опухоль 4×4 см, а также сливающиеся узелковые высыпания в лобной, щечной, нижнечелюстной, затылочной областей (Рис. 5).

По результатам дообследования других опухолевых очагов не выявлено. В апреле 2020 года на область шеи, левой височной, лобной, щечной, нижнечелюстной, затылочной областей проведен курс лучевой терапии быстрыми электронами на ускорителе «ELekta infinity» c энергией излучения 4 МэВ в статическом режиме. Разовая доза – 2 Гр, суммарная доза – 36 Гр. Облучение прошло без осложнений. Через месяц отмечена динамика в виде восстановления зрения, регресса большей части высыпных элементов, уменьшения опухоли и появления пигментации височной области (Рис. 6).

* Фото опубликованы с разрешения пациента

Заключение

Лучевая терапия в качестве второй линии лечения локализованной формы БРД позволяет достичь стабильного результата.

Ключевые слова

Болезнь Розаи-Дорфмана, облучение, гистицитоз, эмпериополез.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-05. Результаты терапии пациентов с множественной миеломой в сочетании с костными и/или экстрамедуллярными плазмоцитомами

Загрузить версию в PDF

Валентина В. Порунова, Ольга В. Пирогова, Ольга В. Кудяшева, Елена И. Дарская, Илья Ю. Николаев, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

На сегодняшний день множественная миелома остается неизлечимым заболеванием. У части больных в дебюте выявляются костные и экстрамедуллярные плазмоцитомы . Нашей целью было обобщение опыта НИИ Р. М. Горбачевой в лечении этих пациентов.

Материалы и методы

Проанализирован 221 случай множественной миеломы с проведенной аутологичной трансплантацией костного мозга (ауто-ТКМ). У 71 пациента (32%) в возрасте от 24 до 68 лет заболевание протекало с костными (КП) и/или экстрамедуллярными плазмоцитомами (ЭП). У 23% пациентов диагноз был подтвержден гистологически, в остальных случаях – визуализирующими методами (КТ, МРТ, ПЭТ-КТ). У 86% пациентов плазмоцитомы выявлялись в дебюте заболевания, у у 14% в рецидиве. Локализация КП: 57% – позвонки, 33% – ребра, 6% – кости таза, 4% – другая локализация, у 4% пациентов выявлялось сочетание КП и ЭП. У 46% пациентов выявлялось более одной плазмоцитомы. В рецидиве чаще встречалось экстрамедуллярное поражение: мягкие ткани – 80%, головной мозг – 20%.

Результаты

В группе пациентов с плазмоцитомами в 37% случаев проводилось комбинированное лечение: в 23% – хирургическое лечение (удаление, резекция), в 14% – лучевая терапия на область плазмоцитом (СОД – 30 Гр). Остальные пациенты получили только индукционную химиотерапию и ауто-ТКМ. Ответ оценен у 75% пациентов методами лучевой диагностики (КТ, ПЭТ-КТ). Полное отсутствие плазмоцитом после лечения отмечалось у 27%, частичный ответ – 1%, у 46% – редукция размеров плазмоцитомы составила менее 50%. У 11% отмечался рецидив плазмоцитом прежней или новой локализации. При оценке выживаемости не было получено достоверных различий по 5-летней общей выживаемости у пациентов с отсутствием или наличием плазмоцитом, (соответственно, 87,3% против 80,3%, р=0,05). Были получены достоверные различия в выживаемости без прогрессирования: 64% для группы без плазмоцитом, 55,7% для группы с плазмоцитомами (р=0,026). При анализе группы пациентов с плазмоцитомами, ОВ и ВБП у пациентов с КП была выше, чем у пациентов с ЭП: 86,4% против 50% (р=0,002) и 61% против 27,3%, (р=0,004), для ОВ и ВБП, соответственно.

Выводы

Множественная миелома, протекающая с КП и ЭП, протекает более агрессивно, имеет худшую общую и бессобытийную выживаемость по сравнению с пациентами без плазмоцитом. С учетом плохого ответа плазмоцитом на стандартные схемы терапии, включая ауто-ТКМ, необходимо улучшать подходы к лечению пациентов с множественной миеломой в сочетании с КП и ЭП.

Ключевые слова

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, множественная миелома, плазмоцитомы, костные, экстрамедуллярные.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-04. Опыт лечения пациентов с множественной миеломой с применением высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: данные отделения гематологии ГБУЗ ИОКБ

Загрузить версию в PDF

Любовь М. Петрова, Татьяна С. Капорская, Андрей Н. Ребриков, Игорь В. Киселев, Вера А. Лыскова, Оксана В. Хороших, Наталия В. Киселева, Наталия П. Мишарина, Лев Я. Пелявин, Александр М. Лавшук

Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница, Иркутск, Россия

Введение

Множественная миелома (ММ) является одним из самых частых гемобластозов. Несмотря на расширяющиеся возможности применения новых лекарственных препаратов для лечения пациентов с ММ, высокодозная химиотерапия с применением аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТСКК) остается компонентом первой линии лечения лиц моложе 65-70 лет и позволяет достичь увеличения общей и беспрогрессивной выживаемости. Цель работы: провести анализ данных пациентов с ММ и результатов высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТСКК в условиях гематологического отделения ГБУЗ ИОКБ.

Материалы и методы

За период 2016-2020 гг. выполнена ауто-ТСКК 47 пациентам (2016 г. – n=3, 2017 – n=5, 2018 – n=14, 2019 – n=21, 2020 – n=4, только заготовка ГСК – n=4). Во всех случаях проводилась одна ауто-ТСКК. По гендерному признаку и возрасту пациенты распределились следующим образом: 29 женщин и 18 мужчин в возрасте от 39 до 67 лет на момент дебюта заболевания (медиана 55,7лет, старше 60 лет – 15 случаев). Миелома IgG-типа установлена у 31 (66%) больных, миелома IgA – у 9 (19%), миелома Бенс-Джонса – у 7 (15%). Нарушение функции почек в дебюте заболевания имело место у 13 пациентов, двое из них получали заместительную почечную терапию. Остеодеструктивный процесс разной степени выраженности присутствовал у всех пациентов. В период, предшествующий мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) больные получали от 2 до 9 курсов индукции с включением бортезомиба (схема с бортезомибом, циклофосфаном, дексаметазоном – 100% случаев). На момент заготовки аутотрансплантата были констатированы следующие варианты ответа: полный ответ (n=11; 23,4%), очень хороший частичный ответ (n=11; 23,4%), частичный ответ (n=18; 38,3%), стабилизация (n=7; 14,9%). В качестве режима мобилизации, 45 больных (96%) получали циклофосфамид в дозе 4 г/м2 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Инъекции Г-КСФ (10 мкг/кг/сут.) начинали после снижения уровня лейкоцитов до 1,2-1,0×109/л (в среднем на 5-7 дни после введения циклофосфана). У 2 больных (4%) на заместительной почечной терапии сбор ПСК осуществлялся при стабильном кроветворении с использованием только Г-КСФ. В одном случае, наряду со стандартной схемой, был использован плериксафор. Подсчет CD34+ клеток проводился при уровне лейкоцитов в периферической крови более 5-7×109/л. Показаниями к лейкоцитоферезу был уровень CD34+ клеток ≥ 10/мкл крови. В большинстве случаев (n=28) для сбора достаточного по клеточности трансплантата было достаточно 1 сеанса лейкоцитофереза, в отдельных случаях потребовалось проведение дополнительных сеансов (2 – у 15 пациентов, 3 – в 4 случаях). В качестве режима кондиционирования у всех пациентов использовались высокие дозы мелфалана: 200 мг/м2 (n=42) и 140 мг/м2 (n=5). Поддерживающая терапия после трансплантации была следующей: у 2 (4%) больных использовали бортезомиб, у 39 (83%) – леналидомид в монорежиме или в комбинации с дексаметазоном; 6 пациентов (13%) лечение не получали с летальным исходом у 1 пациента по неясной причине в раннем посттрансплантационном периоде; запланирована терапия леналидомидом у 4 пациентов.

Результаты и обсуждение

На момент проведения анализа живы 45 (96%) пациентов. Имеют место следующие результаты лечения: полный ответ констатирован в 32 случаях (68,1%), частичный ответ – у 7 пациентов (14,9%); очень хороший частичный ответ – у 2 (4,3%); прогрессирование – у 4 (8,5%). Период наблюдения от 1 до 52 мес. (медиана – 20 мес.) Среднее время до прогрессии составило 19 мес. (8-31 мес). Летальный исход, связанный с ауто-ТГСК, был в 1 случае (2,1%) в раннем посттрансплантационном периоде миелодепрессии после этапа кондиционирования от пневмонии вирусной этиологии. Одна пациентка потеряна из-под наблюдения.

Заключение

Прослеживается ежегодный прирост числа выполненных ауто-ТГСК в условиях отделения гематологии ИОКБ, что говорит о большей доступности данного метода лечения для жителей Иркутской области. Предварительный анализ использования метода в реальной клинической практике позволяет прогнозировать повышение беспрогрессивной выживаемости больных с ММ после аутологичной ТГСК.

Ключевые слова

Множественная миелома, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, клинические исходы.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-01. Влияние процедуры мобилизации ГСК у пациентов с множественной миеломой на уровень миелоидных супрессорных клеток в периферической крови

Загрузить версию в PDF

Татьяна А. Аристова, Егор В. Баторов, Вера В. Сергеевичева, Светлана А. Сизикова, Галина Ю. Ушакова, Андрей В. Гилевич, Екатерина Я. Шевела, Александр А. Останин, Елена Р. Черных

Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии, Новосибирск, Россия

Введение

Работа посвящена изучению субпопуляций миелоидных супрессорных клеток (МС) и анализу влияния мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на содержание МС в периферической крови (ПК) больных множественной миеломой (ММ) на этапе сепарации ГСК.

Пациенты и методы

В исследование включено 35 больных ММ до и после курса мобилизации ГСК. Количество гранулоцитарных МС (Г-МС, LinHLA-DRCD33+CD66b+), моноцитарных МС (М-МС, CD14+HLA-DRlow/–) и МС ранних стадий дифференцировки (LinHLA-DRCD33+CD66b) оценивали методом проточной цитометрии.

Результаты

Выявлено более высокое относительное содержание Г-МС и М-МС у больных перед мобилизацией ГСК по сравнению с донорами. Относительное и абсолютное количество М-МС было существенно выше, чем количество Г-МС. Больные с ПО/ОЧХО не различались по количеству исследуемых субпопуляций МС от пациентов с ЧО. У больных после 2-3-х линий химиотерапии была отмечена тенденция к более высокому относительному содержанию Г-МС в ПК. После курса мобилизации ГСК (циклофосфамид 2-4 г/м2 + Г-КСФ 5 мкг/кг/сутки) медианные значения относительного содержания Р-МС и М-МС возрастали соответственно в 2,3 и 2,0 раза, относительное содержание Г-МС увеличивалось в 46 раз.

Заключение

Пациенты с ММ в стадии ремиссии характеризовались повышенным процентным содержанием Г-МС и более высоким по сравнению с донорами уровнем М-МС (относительным и абсолютным). Большая предлеченность пациентов была ассоциирована с более высокими показателями процентного содержания Г-МС. Степень ответа (ПО/ОХЧО против ЧО) не была сопряжена с какими-либо различиями в количественных показателях МС. Мобилизация ГСК препаратами Г-КСФ приводила к значимому возрастанию в ПК всех 3 анализируемых субпопуляций МС.

Ключевые слова

Множественная миелома, супрессорные клетки миелоидного происхождения, мобилизация гемопоэтических стволовых клеток, Г-КСФ.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-06. Мастоцитоз у взрослых: ретроспективное когортное исследование

Загрузить версию в PDF

Всеволод Г. Потапенко1,2, Анна В. Климович1, Ирена Е. Белоусова4, Анна М. Максимова4, Екатерина А. Украинченко3, Альфия С. Низамутдинова3, Ксения А. Скорюкова1, Елена В. Лисукова2, Татьяна Г. Кулибаба5, Мария В. Барабанщикова2, Елена В. Морозова2, Надежда В. Медведева1

1 Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
3 Александровская больница, Санкт-Петербург, Россия
4 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
5 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Мастоцитоз – заболевание, обусловленное пролиферацией и накоплением клональных тучных клеток. При агрессивном течении мастоцитоза (АФМ) – симптомном поражении костей, цитопении, асците, тяжелом поражении желудочно-кишечного тракта – необходима противоопухолевая терапия. При неагрессивных формах (НФМ) проводится симптоматическое лечение. Целью работы была характеристика течения и терапии группы взрослых пациентов с мастоцитозом.

Пациенты и методы

Проведен ретроспективный анализ медицинских документов и анкетирование пациентов, обратившихся очно (n=32) и консультированных дистанционно (n=21) в период с 11.2008 по 02.2020 гг. Диагноз устанавливался на основании критериев ВОЗ 2016.

Результаты

Проанализированы данные 53 пациентов: 36 (70%) женщин и 17 (30%) мужчин из Российской Федерации и стран ближнего зарубежья. Медиана наблюдения составила 56,5 (3-564) месяцев. Медиана возраста при установлении диагноза – 39 (1-79) лет, при включении в исследование – 39 (18-79) лет. У всех пациентов отмечалась кожная сыпь. Объем обследования пациентов приведен в табл. 1. Основные жалобы пациентов с мастоцитозом приведены в табл. 2. Терапия больных с НФМ приведена в таблице 3. Лишь 2 пациента (4.4%) отметили неудовлетворительное качество жизни на фоне лечения.

За период наблюдения 1 пациент c НФМ погиб от ассоциированного хронического миеломоноцитарного лейкоза. Динамика жалоб и кожных проявлений за период наблюдения больных с НФМ приведена на рисунках 1 и 2. Агрессивный мастоцитоз были диагностирован у 8 (15%) пациентов, из них у 3 тучноклеточный лейкоз. Показанием к началу циторедуктивной терапии у больных с АФМ служили цитопении (n=3), остеолитический процесс (n=2), отечно-асцитический синдром с портальной гипертензией (n=3). Общая выживаемость составила 62.5% (n=5), медиана наблюдения 80 (12-131) месяцев. Общая выживаемость пациентов с АФМ и НФМ приведена на рис 1.

Выводы

Полученные данные подтвердили благоприятный прогноз пациентов с НФМ. Антигистаминные средства наиболее эффективны для купирования жалоб и обеспечения качества жизни. Противоопухолевое лечение при АФМ позволяет достичь многолетнего улучшения у части больных.

Ключевые слова

Мастоцитоз, взрослые, симптомы, лечение, выживаемость.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-02. Индекс коморбидности Charlson и выживаемость больных хроническим лимфолейкозом

Загрузить версию в PDF

Мария В. Марковцева

Ульяновский Государственный Университет, Ульяновск, Россия

Введение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – одно из наиболее распространенных состояний в группе лимфопролиферативных заболеваний, встречающееся преимущественно у пациентов пожилого возраста. Пациенты этой группы имеют как правило сопутствующие заболевания, что актуализирует объективную оценку коморбидного статуса. Индекс коморбидности Charlson (ИКCh) – одна из систем оценки прогноза пациентов с длительными сроками наблюдения. Этот параметр представляет собой систему балльной оценки возраста и ряда хронических сопутствующих заболеваний, в том числе ХЛЛ. Цель: оценить применимость ИКCh в прогнозировании выживаемости больных ХЛЛ.

Материалы и методы

Ретроспективно проанализированы данные 155 больных (70 женщин и 85 мужчин) ХЛЛ А-С стадии по Binet. Пациентам рассчитывали ИКCh на момент постановки диагноза ХЛЛ, оценивали структуру коморбидности и сопоставляли прогнозируемые сроки выживаемости по этой системе с действительной выживаемостью больных. Из исследования исключались больные с ВИЧ-инфекцией, а также имеющие иные онкологические состояния.

Результаты

Возраст пациентов составил 69,7±9,4 лет (мужчины – 69,4±10,6 лет; женщины – 70,2±7,4 лет). ИКCh пациентов составил 5,05±1,1, при этом у мужчин 6,3±1,4, у женщин 6,08±1,5. Определена следующая структура коморбидной патологии пациентов: хроническая болезнь почек (ХБП) – 97,4% (151 чел.); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – 76,7% (115 чел.); гипертоническая болезнь (ГБ) – 66.4% (103 чел); ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 63,2% (98 чел.); хронические неспецифические заболевания легких – 38% (59 чел.); заболевания печени и желчевыводящих путей – 35,4% (55 чел.); заболевания желудка и поджелудочной железы – 20% (31 чел.), сахарный диабет (СД) – 7,7% (12 чел.). Обращает на себя внимание факт почти тотального снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у исследованных больных. Структура ХБП была представлена преимущественно стадией С2 – 61% (92 чел.). Стадия С3а диагностирована у 34,4% (52 чел.), стадия С3б – у 4,6% (7 чел.). Известно, что снижение СКФ ассоциировано с наибольшим ухудшением долгосрочного прогноза, и встречается в общей популяции именно среди пожилых, к которым преимущественно относятся исследованные больные. Помимо этого, у пациентов встречались коморбидные состояния, реализующие так называемый кардио-ренальный континуум (ХСН, ГБ, ИБС, СД). Сам паранеопластический процесс также негативно сказывается на функции почки. Ряд медиаторов, продуцируемых опухолевой тканью ииммунокомпетентными клетками в ответ на ее рост, вызывает формирование паранеопластического гломерулонефрита. В совокупности все эти факторы угнетают функцию почки, что и показало наше исследование. В таблице 1 представлены данные расчетной 10-летней выживаемости больных по ИКCh и их фактическая выживаемость (Таблица 1). Таким образом, расчетная 10-летняя выживаемость по ИКCh была достигнута лишь у 3,9% (6 чел.) больных ХЛЛ.

Выводы

В целом, пациенты ХЛЛ имеют достаточно разнообразную коморбидную патологию, повторяющую общую распространенность соматических заболеваний населения: заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические неспецифические заболевания легких, а также патология желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, важной особенностью исследованных пациентов с ХЛЛ является то, что среди всех коморбидных состояний лидирует ХБП. Более 97% пациентов имели эту патологию. Сравнительная оценка расчетной 10-летней выживаемости по ИКCh и действительной выживаемости пациентов показала неэффективность этого параметра для прогнозирования. Несмотря на то, что при расчете ИКCh учитывается не только ХЛЛ, но и иная обнаруженная у пациентов коморбидная патология, этот параметр не отражает реальной ситуации выживаемости больных ХЛЛ.

Ключевые слова

Хронический лимфолейкоз, индекс коморбидности Сharlson, хроническая болезнь почек, выживаемость.

Хронические системные злокачественные заболевания: CM-01 – CM-08

CM-08. Полиморфизм гена коагуляционного фактора FV(G1691A) у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями в Кыргызстане

Загрузить версию в PDF

Ирина А. Цопова1, Светлана Г. Астапова2, Анна Ю. Хромушина3, Шахноза А. Мурзаматова4

1 Кыргызская государственная медицинская академия переподготовки и повышения квалификации, Бишкек, Кыргызстан
2 Медицинскай центр «Юнимедклиник», Бишкек, Кыргызстан
3 ОсОО «Аква ЛАб», Бишкек, Кыргызстан
4 Кыргызский Национальный центр онкологии и гематологии, Бишкек, Кыргызстан

Введение

Тромботические осложнения (ТО) часто приводят к инвалидизации и смертности больных с ХМПЗ. Одним из факторов, приводящих к ТО, современные исследователи считают наследственную тромбофилию, опосредованную аллельными вариантами генов, среди которых FV (лейденская мутация, проакцелерин). Поэтому целью нашей работы было исследование генетического полиморфизма гена коагуляционного фактора FV(G1691A) (проакцелерин, фактор Лейдена) у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями в Кыргызстане.

Материалы и методы

Исследование проводили методом ПЦР в режиме реального времени, использовали комплект реагентов «КардиоГенетика Тромбофилия» (ДНК-Технология, Россия). Проанализировано 120 образцов ДНК, выделенных из периферической крови пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ) – эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ, n=22); хроническим миелолейкозом (ХМЛ, n=10), истинной полицитемией (ИП, n=41), а также условно здоровых доноров группы контроля (ГК, n=47), возраст обследуемых составил 22-67 лет, мужчин – 64 человека. Статистический анализ результатов проведен программой «Statistica 2008».

Результаты

Выявлены статистически значимые различия между пациентами с ХМПЗ и условно здоровыми донорами, определена частота встречаемости гена G1691A и его возможные генотипы в популяции Кыргызстана. В группе контроля наличие полиморфизма нуклеотидов в гене FV (G1691A) обнаружено у 3(6,3%) человек, двое из которых имели ТО в виде артериального тромбоза (АТ). ТО имели место у 21 (28,8 %) пациента с ХМПЗ: острый инфаркт миокарда – 9 (12,3%); острое нарушение мозгового кровообращения – 11(15%), артериальный тромбоз – 10 (13,7%); венозный тромбоз – 4(5,5%). Женщины в этой группе составили 74,4% (15 чел.). Из всех больных полиморфизм в гене FV обнаружен у 8 (10,9%). Гетерозиготный вариант мутации (G\A) – у 1 (1,4%) больного с ЭТ и 1 с ХМЛ, а также у 2 (2,7%) с ИП. Гомозиготный вариант носительства полиморфизмов (А\А) в гене FV найден у 6 (8,2%) страдающих ХМПЗ. При сравнении внутри группы пациентов с ХМПЗ и контрольной группы обнаружены статистически значимые тенденции (p<0,1) по гену FV, которые имеют как больные с ТО, так и без них.

Заключение

Полиморфизм в гене FV часто встречается у пациентов с ХМПЗ в Кыргызстане и значим в развитии тромботических осложнений. Необходимо провести дополнительные исследования на другие маркеры наследственной тромбофилии в Кыргызстане, т.к. полученные результаты отличаются от данных европейских исследований, которые указывают на то, что частота выявления классических маркеров наследственной тромбофилии у пациентов с ХМПЗ не выше общепопуляционной.

Ключевые слова

Хронические миелопролиферативные заболевания, генетический полиморфизм, тромбофилия.

Восстановление гемопоэза: HR-01 – HR-04

HR-01. Опыт выполнения трансплантации от гаплоидентичного донора с предшествующей деплецией TCRαβ/CD19+ клеток взрослым пациентам с заболеваниями системы крови

Загрузить версию в PDF

Мария В. Довыденко, Лариса А. Кузьмина, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Татьяна В. Гапонова, Ирина В. Гальцева, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Наталья Н. Попова, Мобил И. Ахмедов, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Наталья М. Никифорова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) относится к методу лечения, направленному на полную эрадикацию опухоли. Трансплантация от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) является весьма привлекательным альтернативным вариантом в основном по причине доступности и мотивированности донора. Однако, высокий риск развития «реакции трансплантат против хозяина» (РТПХ) остается серьезной проблемой при выполнении гапло-ТГСК. Деплеция TCRαβ/CD19+ клеток ex vivo в педиатрической практики зарекомендовала себя как метод надежной профилактики развития РТПХ.

Пациенты и методы

В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с января 2018 г. по май 2020 г. выполнена 41 гапло-ТГСК с предшествующей деплецией TCRαβ/CD19+ клеток. Медиана возраста пациентов составила 28 лет (17-58 лет). Мужчины – 18, женщины – 23 человека. С диагнозом острого лейкоза (ОЛ) было включено 29 человек (в первой ремиссии 18, во второй ремиссии 9 человек, МРБ-негативный статус у 73,9% пациентов с ОЛ, миелодиспластический синдром (МДС): n=7, лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ): n=3, первичный миелофиброз (ПМФ): n=2 пациента. Для 35 больных, гапло-ТГСК была первой алло-ТГСК, для 6 пациентов – второй и более. При выборе режима кондиционирования и иммуносупрессивной терапии за основу был взят протокол ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Предтрансплантационное кондиционирование: треосульфан 42 г/м2 + флударабин 150 мг/м2 + тиотепа 10 мг/кг или мелфалан 140 мг/м2. Иммуносупрессивная терапия: ритуксимаб, абатацепт, тоцилизумаб, бортезомиб.

Результаты

В анализ были включены лишь те пациенты, для которых гапло-ТГСК с предшествующей деплецией Т-лимфоцитов была первой алло-ТГСК. Случаи несостоятельности после гапло-ТГСК были цензурированы датой следующей алло-ТГСК. При медиане наблюдения 14,5 мес. (2,3-28,5 мес.) показатель вероятности общей выживаемости (ОВ) во всей группе составил 64,9%, безрецидивной выживаемости (БРВ) – 72,4% (рис. 1, 2); смертность, связанная с трансплантацией – 12,3%; приживление трансплантата констатировано в 94,1%. Проведен статистический анализ для пациентов с острыми лейкозами (ОЛ) в ремиссии заболевания и для группы пациентов с другими диагнозами (МДС, ЛПЗ, ПМФ). При медиане наблюдения 15,4 мес. (2,3-28,5 мес.) для пациентов с ОЛ показатели вероятности ОВ и БРВ составили 82,2% и 85,0%, соответственно (рис. 3, 4). В данной группе случаев смерти, связанной с трансплантацией не было. Приживление трансплантата констатировано в 95,7% случаев, медиана времени до восстановления числа лейкоцитов – 13 дней. Вероятность развития острой и хронической РТПХ у пациентов с ОЛ составила 26,1% и 14,8%, соответственно (рис. 5, 6) (учитывались случаи РТПХ только 2 степени и более). В группе пациентов с другими диагнозами результаты гапло-ТГСК оказались несколько хуже. Так, показатель смертности, связанной с трансплантацией, составил 55,6%. Приживление трансплантата достигнуто в 90,9% случаев. При этом медиана времени до восстановления числа лейкоцитов (14 дней), частота развития острой и хронической РТПХ (27,3% и 12,5%, соответственно) существенно не отличались.

Гапло-ТГСК с деплецией Т-лимфоцитов ex vivo показала себя как методика достаточно безопасная в отношении развития РТПХ: при частоте острой РТПХ 2 и более степени 26-27% стероид-рефрактерных форм не наблюдалось. Отмечено быстрое восстановление числа лейкоцитов, что отчасти можно объяснить высокой клеточностью трансплантата. Отдельно стоит отметить отсутствие смертности, связанной с трансплантацией в группе пациентов с ОЛ, а также в этой группе пациентов оказались лучшими показатели выживаемости, что может быть связано с молодым возрастом и МРБ-негативным статусом у подавляющего числа пациентов.

Выводы

Таким образом, гапло-ТГСК с предшествующей деплецией TCRαβ/CD19+ клеток при наличии федеральной программы финансирования может являться методом выбора для молодых пациентов с ОЛ при условии отсутствия доступного HLA-идентичного донора.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гаплоидентичная, деплеция TCRαβ/CD19, РТПХ.

Восстановление гемопоэза: HR-01 – HR-04

HR-04. Влияние реинфузии CD45RA- фракции на Т-клеточный субпопуляционный состав костного мозга у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCR/СD19 αβ-деплецией

Загрузить версию в PDF

Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Феруза А. Омарова, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Вера А. Васильева, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Учитывая, что донорские регистры в Российской Федерации ограничены, все чаще в практике приходится прибегать к гаплоидентичной трансплантации. В настоящее время существует несколько подходов при выполнении гаплоидентичной трансплантации в том числе и пришедший из педиатрической практики метод TCR/СD19 αβ-деплеции (Масчан М.А. и соавт.). Одной из особенностей этой процедуры является плановая реинфузия CD45RA фракции в 0, +30, +60, +90 дни после трансплантации. Несмотря на показанную в некоторых работах эффективность, влияние этой реинфузии на реконституцию и структурный состав костного мозга как у детей, так и у взрослых остается невыясненным. Цель работы: оценить влияние реинфузии CD45RA– фракции на Т-клеточную структуру костного мозга у пациентов после гаплоидентичной трансплантации.

Материалы и методы

В исследование было включено 19 пациентов. Всем пациентам была выполнена трансплантация от родственного гаплоидентичного донора c TCR/СD19 αβ-деплеция. Введение CD45RA фракции в 0, +30, +60, +90 дни (доза CD45RA клеток составляла 50*104/кг) было выполнено 7 пациентам, остальным 12 – инфузия CD45RA фракции не выполнялась. Клинические характеристики пациентов представлены в Табл. 1. У всех пациентов, включенных в исследование, было констатировано первичное приживление трансплантата. В контрольные сроки на +30, +90 (до реинфузии CD45RA фракции), +180 и +365 дни на проточном цитометре (BD FACS Canto II, Becton Dickinson, США) в образцах костного мозга исследовался субпопуляционный состав CD4+ и CD8+ Т-клеток: T-наивные и стволовые клетки памяти (Tnv+Tscm) – CD45R0CCR7+CD28+; T-клетки центральной памяти (Tcm) – CD45R0+CCR7+CD28+; T-клетки транзиторной памяти (Ttm) – CD45R0+CCR7CD28+; T-клетки эффекторной памяти (Tem) – CD45R0+CCR7CD28; T-терминальные эффекторы (Tte) – CD45R0CCR7CD28. Статистический анализ данных проводился с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для проверки нормальности распределения исследуемых выборок был использован критерий Шапиро-Уилка. Учитывая распределение, отличное от нормального, в дальнейшем для оценки различий между двумя независимыми выборками был использован U-критерий Манна-Уитни. Статистически значимым считали значение p <0.05.

Результаты

Влияние реинфузии CD45RA фракции на структуру костного мозга у пациентов после гаплоидентичной трансплантации с TCR/СD19 αβ-деплецией показано на рис. 1 и 2. Различий между пациентами с реинфузией CD45RA фракции и без нее выявлено не было. Таким образом, по данным нашей работы реинфузия CD45RA фракции в 0, +30, +60, +90 дни в дозе 50*104/кг значимо не влияет на структуру костного мозга у пациентов после гаплоидентичной трансплантации.

Заключение

По нашим данным, в составе переливаемых CD45RA– клеток лишь 2,24% представлено клетками с фенотипом Tcm (это около 11200 переливаемых клеток на кг веса реципиента). Этой дозы, по всей видимости, недостаточно, чтобы значимо повлиять на Т-клеточную структуру костного мозга. Несмотря на то, что реинфузия CD45RA фракции является безопасным и по некоторым публикациям эффективным методом профилактики нежелательных явлений после трансплантации, иммунологические эффекты данного вмешательства еще предстоит оценить с целью последующей корректировки данной методики под потребности взрослых пациентов.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гаплоиндентичная, истощение TCRαβ, реинфузии CD45RA клеток.

Восстановление гемопоэза: HR-01 – HR-04

HR-02. Влияние различных типов иммуносупрессивной терапии на реконституцию субпопуляций лимфоцитов в отдаленные сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Ирина В. Гальцева, Ксения А. Никифорова, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Екатерина Д. Михальцова, Феруза А. Омарова, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Татьяна В. Гапонова, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Различные схемы иммуносупрессивной терапии (ИСТ) по-разному влияют на реконституцию иммунных клеток. Медленное и/или неполное восстановление основных субпопуляций лимфоцитов является одним из ключевых препятствий для благополучного исхода трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель работы: оценить результаты длительного (до одного года) иммуномониторинга субпопуляций лимфоцитов у пациентов с различными схемами посттрансплантационной ИСТ.

Материалы и методы

В исследование включено 105 пациентов, которым выполнили алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ с 2017 по 2019 г. ИСТ была 3 типов: I. классическая ИСТ (кИСТ), включающая антитимоцитарный иммуноглобулин; II. ИСТ с использованием сочетаний посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ) и других препаратов; III. αβ-Т-клеточная деплеция (ТКД). В группу с кИСТ включены 66 пациентов с HLA-совместимым родственным и неродственным донором. ПТ-ЦФ использован у 27 пациентов с неродственным несовместимым донором. ТКД выполнили 12 пациентам с гаплоидентичным донором. Анализ субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществляли на +3, +6, +9 и +12 месяцы после алло-ТГСК. Определяли абсолютное содержание Т-хэлперов (CD3+CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов – ТЦЛ (CD3+CD8+), натуральных киллеров – НК (CD3-CD16+CD56+) и В-клеток (CD3-CD19+) с использованием набора Multitest 6-Color TBNK (BD, США) на проточном цитометре FACSCanto II (BD, США). В качестве референсных интервалов использовали данные исследования Хайдукова С. В. (2015). Статистический анализ данных проводили с помощью GraphPad Prism 6. Сравнение количественных данных производили методом ANOVA с поправкой Тьюки для нормально распределенных величин или с помощью критерия Краскелла-Уоллиса с поправкой Данна для данных с ненормальным распределением.

Результаты

Количество Т-хэлперов постепенно нарастало во всех группах и достоверно увеличивалось в группе кИСТ к +9 мес. (p=0,001) и в ПТ-ЦФ к +12 мес. (p=0,001) после алло-ТГСК по сравнению с +3 мес., хотя у большей части пациентов так и осталось ниже референсного интервала. Абсолютное число ТЦЛ при проведении ТКД было ниже во всех точках наблюдения по сравнению с кИСТ и ПТ-ЦФ. В группах кИСТ и ПТ-ЦФ к +9 (p=0,0001 и p=0,01) и +12 мес. (p=0,0002 и p=0,0002) количество ТЦЛ нарастало. Т-хэлперов и ТЦЛ не восстанавливались у большей части пациентов с ТКД даже на +12 мес. после алло-ТГСК (рис. 1). Количество НК у пациентов группы ТКД уже на ранних сроках было в пределах нормальных значений. В группе кИСТ абсолютное количество НК достигало референсного интервала только к +9 мес., и достоверно увеличивалось к +12 мес. (p=0,006). На +6 мес. в группе кИСТ НК было меньше, чем в группе ПТ-ЦФ (p=0,044) (рис. 1). Число В-клеток к +9 и +12 мес было выше по сравнению с +3 мес. у пациентов после кИСТ (p=0,002 и p <0,0001) и в группе ПТ-ЦФ (p=0,002 и p <0,0001). На +12 мес. число В-клеток в группе ПТ-ЦФ, было выше, чем в группе кИСТ (p=0,014) (рис. 1).

Выводы

Применяемые схемы ИСТ значимо влияют на восстановление основных субпопуляций лимфоцитов даже в отдаленные сроки после алло-ТГСК. Количество Т-хэлперов не восстанавливается к +12 мес. У пациентов с ТКД ТЦЛ было всегда меньше, чем при кИСТ и ПТ-ЦФ. При ПТ-ЦФ В-клеток и НК было больше, чем при кИСТ.

Ключевые слова

Иммуносупрессивная терапия, посттрансплантационный циклофосфамид, αβ-Т-клеточная деплеция, субпопуляции лимфоцитов, проточная цитометрия.

Восстановление гемопоэза: HR-01 – HR-04

HR-03. Применение селектированных CD34+ клеток для лечения гипофункции трансплантата после аллогенной трансплантации стволовых клеток крови

Загрузить версию в PDF

Ульяна В. Масликова, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Максим А. Теляшов, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Гипофункция трансплантата (далее – гипофункция) – осложнение трансплантации аллогенного костного мозга, характеризующееся наличием 2-х или 3-х ростковой цитопении на протяжении 14 дней после констатации приживления трансплантата, с полным или смешанных химеризмом, при котором более 95% составляет донорское кроветворение. По данным ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России частота гипофункции составляет от 5,3 до 25% в зависимости от источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и вида трансплантации. Гипофункция сопряжена с высокими рисками развития инфекционных, геморрагических осложнений и летальностью ассоциированной с трансплантацией. В настоящее время не существует единого подхода в терапии гипофункции среди трансплантационных центров, однако, по нашему мнению, одним из эффективных и безопасных методов терапии является введение селектированных CD34+ клеток донора. Целью работы являлось оценить эффективность и безопасность применения селектированных CD34+ клеток для лечения тяжелых гипофункций трансплантата.

Материалы и методы

В исследование было включено 5 пациентов, которым в период с 2018 по 2020 год в ФГБУ «НМИЦ гематологии» была выполнена инфузия CD34+ селектированных клеток. В группу вошли 2 пациента после трансплантации от родственного HLA-идентичного донора, 2 – от неродственного частично-совместимого донора, 1 – от родственного гаплоидентичного донора с TCRab/CD19-деплецией. Медиана возраста составила 35 лет (21-48 л.). В группу пациентов попали 2 пациента страдающих острыми лейкозами, и 3 пациента с неопухолевыми заболеваниями крови (МДС, АА, ПМФ). У всех пациентов к моменту введения селектированных клеток сохранялось, по данным пункции костного мозга, 100% донорское кроветворение. У трех пациентов была 3-х ростковая цитопения (гранулоцитопения <0.5*109/л, тромбоцитопения <20*109/л, гемоглобин <70 г/л после констатации приживления), у одного – двухростковая и у одного – парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), не поддающаяся стадартному лечению (плазмаферез, ритуксимаб, плазмосорбция). В 80% случаев гипофункция развилась на фоне инфекционных осложнений. Медиана выполнения процедуры составила 130 дней после алло-ТГСК (102-410 д). Заготовка CD34+ клеток проводилась с использованием стандартных протоколов мобилизации (Г-КСФ 10 мкг/кг) и афереза от того же донора, что и «основной» трансплантат. После этого методом иммуномагнитной сепарациии были получены продукты, медиана концентрации CD34+ клеток в которых составила 98,83% (97,64-99,48%). Медиана перелитых клеток составила 4,2 (3,16-6,8*106/кг CD34+ клеток).

Результаты

Полный ответ (восстановление всех ростков кроветворения, отсутствие зависимости от трансфузий) был получен у 4 пациентов. Медиана полного ответа на терапию составила 14 дней (13-30 д.). У одного пациента был достигнут частичный ответ – восстановление гранулоцитарного ростка, уменьшение зависимости от трансфузий эритроцитарной взвеси, однако сохраняется зависимость от трансфузий тромбоконцентрата. После восстановления у пациентов не было зафиксировано ни одного случая развития РТПХ.

Заключение

Несмотря на малую выборку пациентов, можно утверждать, что введение селектированных CD34+ клеток может являться достаточно безопасным и эффективным методом лечения гипофункции трансплантата. Недостатками метода является необходимость повторной донации ГСК от донора.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипофункция трансплантата, клетки CD34+, селекция.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-03. Легочные осложнения у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в зависимости от интенсивности режима кондиционирования и профилактики РТПХ (посттрансплантационный циклофосфамид против АТГ)

Загрузить версию в PDF

Анастасия С. Фролова, Олеся В. Паина, Алиса Г. Волкова, Полина В. Кожокарь, Жемал З. Рахманова, Любовь А. Цветкова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Ильдар М.Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Легочные осложнения встречаются у 40-60% пациентов после алло-ТГСК, однако не выявлены факторы, влияющие на частоту развития легочных осложнений у детей. Цель работы: Оценить частоту развития легочных осложнений у детей с острыми лейкозами после алло-ТГСК в зависимости от режима кондиционирования и профилактики оРТПХ (ПТЦф vs АТГ).

Пациенты и методы

В анализ включено 208 пациентов, в возрасте от 5 мес. до 18 лет (медиана возраста 10 лет) после алло-ТГСК за период с 2000-2018 гг. Диагнозы: ОМЛ – 94 (45%), ОЛЛ – 114 (55%). Статус заболевания на момент алло-ТГСК – 1-я или 2-я ремиссии. Режимы кондиционирования (РК): МАК – 128 (62%), РИК – 80 (38%). Источник ГСК: КМ – 121 (58%), ПСКК – 83 (40%), КМ+ПСКК – 4 (2%). Родственный совместимый донор – у 15 (7%) пациентов, гаплоидентичный – у 41 (20%) пациентов , неродственный – у 152 (73%) пациентов. Профилактика оРТПХ: АТГ – 96 (46%) или ПТЦф – 112 (54%) ±ингибиторы кальциневрина (ЦсА или Такро) ±Селлсепт±сиролимус. Оценку характера изменения в легких производили на основании – рентгенограммы, КТ, ФВД. Общую выживаемость (ОВ) оценивали методом Каплан-Майера.

Результаты

Частота развития легочных осложнений после алло-ТГСК составила – 60,1% и 59,3% после РИК и МАК, соответственно, что одинаково негативно влияло на 5-летнюю ОВ. При РИК OВ без легочных осложнений составила 71,9%, с развитием легочных осложнений – 43,8% (р=0,017), при МАК ОВ без легочных осложнений – 78,4% vs 55,5% с легочными осложнениями (р=0,025). В группе без легочных осложнений с применением ПТЦф ОВ выше, чем в группе с использованием АТГ 86,4% vs 64,1% соотв. (р=0,05), при развитии легочных осложнений – 58,8% vs 42,1% (р=0,067), при сравнении групп с ПТЦф и АТГ, соотв. У пациентов с оРТПХ (I-IV ст.) влияние легочных осложнений на ОВ не установлено: ОВ с легочными осложнениями соcтавила 53,3%, без легочных осложнений – 65,9% (р=0,268). У пациентов с хрРТПХ присоединение легочных осложнений оказывало отрицательное влияние на ОВ – 60,3%, ОВ пациентов с хрРТПХ без легочных осложнений составила 83,9% (р=0,036). Нами было проанализировано влияние других факторов: тип донора, источник ГСК, пол реципиента, РК, совместимость HLA, которые не оказали влияния на частоту развития легочных осложнений.

Выводы

Развитие легочных осложнений снижает 5-летнюю ОВ пациентов с ОЛЛ, ОМЛ после алло-ТГСК вне зависимости от интенсивности режима кондиционирования. При сравнении с/без легочных осложнений в группах ПТЦф vs АТГ 5-летняя ОВ была выше при применении ПТЦф в качестве профилактики оРТПХ, при этом негативный эффект легочных осложнений в большей степени выражен при хрРТПХ по сравнению с оРТПХ.

Ключевые слова

Легочные осложнения, алло-ТГСК, дети.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-01. Сравнение вариантов профилактики РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида с АТГ-содержащими режимами у пациентов с наследственными заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Татьяна А. Быкова, Анна А. Осипова, Варвара Н. Овечкина, Иван С. Моисеев, Александр Л. Алянский, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) широко применяется у детей с незлокачественными заболеваниями системы крови и наследственными синдромами. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является потенциально опасным для жизни осложнением, которое ограничивает возможность применения алло-ТГСК в данной группе пациентов. Применение посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) демонстрирует снижение частоты как острой (оРТПХ), так и хронической РТПХ (хРТПХ), однако в детской популяции исследования, доказывающих его эффективность, а также описывающих потенциальные риски первичного неприживления, немногочисленны. Цель работы – сравнить эффективность ПТЦф в сравнении с АТГ-содержащими схемами профилактики РТПХ, а также оценить его влияние на общую выживаемость и частоту первичного неприживления у пациентов с наследственными заболеваниями после алло-ТГСК.

Материал и методы

В ретроспективное исследование было включено 83 пациента, преимущественно детского возраста (от 7 мес. до 33 лет, медиана – 3 года), с различными наследственными заболеваниями (β-талассемия – 3, синдромы костномозговой недостаточности – 30, наследственные болезни обмена – 37, первичные иммунодефицитные состояния – 13). Алло-ТГСК от неродственного донора выполнена у 68 пациентов, от родственного донора – у 8, гаплоидентичного донора – у 7. Миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) проведен 34 пациентам, немиелоаблативный (РИК) – 49. В качестве источника трансплантата у 61 пациентов использовался костный мозг (КМ), у 22 – периферические стволовые клетки крови (ПСКК). В зависимости от варианта профилактики РТПХ, пациенты разделены на 2 группы: ПТЦф в дозе 50 мг/кг на Д+3, Д+4 – 25 случаев; АТГ-содержащие режимы профилактики РТПХ – у 58 пациентов.

Результаты

Медиана наблюдения составила 27 месяцев (диапазон 1-174). Общая 5-летняя выживаемость составила 96% против 61% в группах ПТЦ и АТГ, соответственно (p=0,014). Частота первичного неприживления трансплантата составила 8% и 12% (р=0,62) в группах ПТЦ и АТГ, соответственно. Кумулятивная частота острой РТПХ 2-4 степени тяжести составила 28% против 46% (р=0,07), 3-4 ст. – 0% против 25% (р=0,008) в группах ПТЦ и АТГ, соответственно. Кумулятивная частота развития хРТПХ составила 17% против 39% в группах ПТЦф и АТГ (р=0,2), распространенных форм 4% против 23% (р=0,16).

Выводы

На момент анализа не получено различий в частоте первичного неприживления трансплантата в группе пациентов с наследственными заболеваниями. Выживаемость в группе ПТЦф достоверно выше за счет снижения уровня тяжелых форм острой РТПХ, однако размер группы и длительность наблюдения не позволяют делать однозначных выводов.

Ключевые слова

Наследственные заболевания, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, циклофосфамид после трансплантации, недостаточность трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина».

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-09. Исследование факторов риска появления анти-HLA антител у кандидатов на трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Ольга С. Старикова, Юлия О. Давыдова, Михаил Ю. Дроков, Вера А. Васильева, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Наталья М. Никифорова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Николай М. Капранов, Лариса А. Кузьмина, Ирина В. Гальцева, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Выявление донор-специфичных анти-HLA антител ассоциировано с высоким риском развития несостоятельности трансплантата у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Согласно данным литературы факторами риска выработки анти-HLA антител являются: женский пол (вероятно, это обусловлено стимуляцией иммунной системы матери антигенами плода во время беременности), множественные трансфузии в анамнезе, а также трансплантация солидных органов/костного мозга в анамнезе.

Цель работы

Исследование влияния факторов риска на частоту выявления анти-HLA антител у кандидатов на алло-ТГСК.

Материалы и методы

В исследование было включено 37 пациентов (15 мужчин, 22 женщины) с опухолевыми заболеваниями кроветворной ткани: 18 человек с острым лимфобластным лейкозом, 16 – с острым миелоидным лейкозом, 1 пациент с хроническим миелолейкозом, а также 2 пациента, страдающих миелодиспластическим синдромом. Медиана возраста составила 33 года (от 20 до 55). Медиана количества дней между датой установления диагноза и датой выполнения ТКМ составила 9,3 месяца (от 3,9 до 65,6) – на основании этого параметра мы косвенно оценивали трансфузионный анамнез и продолжительность лечения. Среди женщин у 5 беременностей не было, у остальных женщин медиана беременностей в анамнезе составила 3 (от 1 до 7). Среди исследуемых пациентов лишь у одного в анамнезе были трансплантации (2 алло-ТГСК). У всех пациентов при обследовании перед алло-ТГСК выполнялся забор образцов сыворотки для последующего хранения в локальном биобанке и анализа. Поиск антител к антигенам HLA I и II класса осуществляли в образцах сыворотки с использованием реагентов для скрининга анти-HLA-антител FlowPRA Screening Test (пул из 30 типов микрочастиц, покрытых различными антигенами HLA I или II класса) (One Lambda), на проточном цитометре CytoFLEX (Beckman Coulter) с использованием программного обеспечения CytExpert. После инкубации сыворотки с частицами FlowPRA проводили окрашивание флуоресцентно меченными античеловеческими IgG. При анализе сыворотка, имеющая положительную реакцию на анти-HLA-антитела, имела флуоресценцию, отличающуюся от «негативной» сыворотки. Для анализа таблиц сопряженности между признаками был использован критерий Хи-квадрат и точный критерий Фишера. Значение р<0,05 считали статистически значимым. Анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23. (IBM, Chicago, Ill., USA).

Результаты и обсуждение

В сыворотке 7 пациентов были выявлены анти-HLA антитела: в четырех случаях – к HLA I класса, в одном – к HLA II класса, в двух случаях – к HLA I и II класса. При статистическом анализе было показано влияние пола на вероятность выявления анти-HLA-антител: так у 31,8% женщин были выявлены антитела, в то время как ни у одного из исследуемых мужчин они обнаружены не были (p=0,017). Отношение шансов (Odds Ratio) – 2 (95% ДИ, 1,39-2,86) Учитывая влияние беременностей на вероятность выявление анти-HLA антител нами был проведен анализ внутри группы пациентов женского пола. Было показано, что наличие двух и более беременностей ассоциировано с более высоким риском выявления анти-HLA антител по сравнению с пациентками с 1 или без беременностей (46,7% и 0%, p=0,038). Отношение шансов (Odds Ratio) – 1,87 (95% ДИ, 1,16-3,01). Взаимосвязи между диагнозом, временем до алло-ТГСК и вероятностью детекции анти-HLA антител выявлено не было.

Заключение

В данной работе нам удалось показать влияние женского пола и беременностей на вероятность выявления анти-HLA антител. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пациенты женского пола с 2 и более беременностями в анамнезе требуют пристального внимания и обязательного исследования на наличие анти-HLA антител, особенно при планировании трансплантации от неродственного частично-совместимого или гаплоидентичного донора.

Ключевые слова

Анти-HLA антитела, несостоятельность трансплантата.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-05. Структура различий в главном комплексе гистосовместимости у пар донор-реципиент и их влияние на вероятность развития острой РТПХ при алло-ТГСК от неродственного частично-cовместимого донора

Загрузить версию в PDF

Эльмира И. Кольгаева, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Феруза А. Омарова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Неродственные частично-совместимые доноры существенно расширяют возможность проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) и увеличивают число доступных доноров. Однако выбор того или иного донора чаще всего затруднен наличием лишь данных о типировании пары донор-реципиент. S. Paczesny и соавт. показали, что несовместимость пар донор-реципиент по локусу HLA-B увеличивает риск развития тяжелой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Целью работы было показать влияние различий по каждому из локусов главного комплекса гистосовместимости (ГКС) на вероятность развития острой РТПХ при неродственной алло-ТГСК от частично-совместимого донора.

Материалы и методы

Нами были проанализированы результаты 47 пациентов, которым алло-ТГСК была выполнена от неродственного частично-совместимого донора в период с 2013 г. по 2020 г. В анализ были включены пациенты с одним различием по ГКС в паре донор-реципиент, прижившиеся, не имеющие любого из видов несостоятельности трансплантата и прожившие 100 дней и более. Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Из них у 43% (n=20) пациентов был неродственный донор с несовместимостью по локусу HLA-A, у 17% (n=8) – по локусу HLA-B, 15% (n=7) – по локусу HLA-C, 21% (n=10) – по локусу HLA-DR и у 4% (n=2) – по HLA-DQ. Вероятность развития РТПХ рассчитывали по методу Каплана-Майера. Сравнение в группах выполняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Результаты исследования представлены на рисунке 1. Так при сравнении больных с несовместимыми донорами по локусу HLA-A и больных, доноры которых имели несовместимость по другим локусам, вероятность развития РТПХ составляла 50% и 22,2% соответственно (p=0,05). При сравнении пар донор-реципиент несовместимых по локусу HLA-В и других пар, вероятность развития острой РТПХ составляла 37,5% и 33,3 % соответственно (p=0,05). При сравнении вероятности развития острой РТПХ у пациентов с донорами, несовместимыми по другим локусам, различий также выявлено не было.

Заключение

Вероятность возникновения острой РТПХ у реципиентов неродственных трансплантатов с несовместимостью по локусу HLA-A значимо выше, при этом различия по локусу HLA-B в нашем исследовании такого влияния не оказывают. Таким образом, чтобы снизить риск возникновения РТПХ при выборе частично совместимого неродственного донора необходимо избегать кандидатов несовместимых по локусу HLA-A.

Ключевые слова

HLA-локус, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, острая РТПХ, неродственный донор.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-04. Эффективность трансфузий концентратов тромбоцитов у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с сопутствующей рефрактерностью

Загрузить версию в PDF

Денис В. Камельских, Михаил Ю. Дроков, Игорь В. Дубинкин, Ольга С. Калмыкова, Вера А Васильева, Елена С. Демидова, Николай М. Капранов, Юлия О. Давыдова, Ксения А. Никифорова, Максим А. Теляшов, Артур В. Булгаков, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

На сегодняшний день больных на различных этапах аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток можно отнести к категории лиц с «повышенной трансфузионной нагрузкой». Так, по данным ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, в период подготовки к трансплантации каждый больной в среднем получает 21,8 (0-62) трансфузий концентратов тромбоцитов, в период от момента трансплантации до появления полного донорского химеризма – 12,6 (0-65) трансфузий, а в период до 1 года после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – 28,3 (0-118). Наряду с этим у части таких больных возникает рефрактерность к трансфузиям концентратов тромбоцитов вследствие аллоиммунизации преимущественно HLA и HPA антигенами донора тромбоцитов, что может негативно отразиться на результатах трансплантации, особенно при формировании аллоиммунизации до трансплантации или в раннем посттрансплантационном периоде. Одним из способов преодоления рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов является индивидуальный подбор совместимых пар донор-реципиент с помощью адгезии тромбоцитов на твердой фазе. Цель исследования: оценить эффективность трансфузий концентратов тромбоцитов с применением индивидуального подбора совместимых пар донор-реципиент с помощью адгезии тромбоцитов на твердой фазе у больных после алло-ТГСК.

Материалы и методы

Ретроспективный анализ эффективности 150 трансфузий концентратов тромбоцитов был проведен у 13 больных после алло-ТГСК с диагнозами: МДС – 1, ОЛЛ – 3, ОМЛ – 9. Среди больных было 9 женщин и 4 мужчины, медиана возраста составила 40 лет (23-60 лет). Все больные имели признаки рефрактерности к трансфузиям концентратов тромбоцитов, согласно общепринятым критериям: две последовательные неэффективные трансфузии концентратов тромбоцитов, соответствующих стандартам заготовки и хранения, при скорректированном приросте тромбоцитов через 24 (СПТ24) часа менее 5 расчетных единиц (РЕ). Во всех случаях был применен индивидуальный подбор совместимых пар донор-реципиент с помощью метода адгезии тромбоцитов на твердой фазе (Capture-P, Immucor, США). В качестве критерия оценки эффективности трансфузии использовался общепринятый критерий: СПТ24 >5РЕ.

Результаты

По результатам проведенного исследования только 17,3% трансфузий можно расценивать как «эффективные» (Рис. 1), медиана СПТ при этом составила -0,785 (-34,42…31,5) РЕ.

Выводы

Проведенное исследование показало, что метод адгезии тромбоцитов на твердой фазе не удовлетворяет потребности в индивидуальном подборе концентратов тромбоцитов, что требует поиска альтернативных способов решения проблемы рефрактерности к трансфузиям у пациентов с алло-ТГСК.

Ключевые слова

Донор, реципиент, индивидуальный подбор, аллоиммунизация, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-06. Влияние киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их лигандов на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора

Загрузить версию в PDF

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Екатерина Г. Хамаганова, Игорь Ю. Урыбин, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Татьяна В. Гапонова, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Натуральные киллеры (НК) являются неотъемлемой частью врожденной иммунной системы, их действие направленно против злокачественных новообразований и инфекций. Киллерные иммуноглобулинподобные рецепторы (KIR) влияют на активность НК-клеток, опосредуя активирующие или ингибирующие сигналы при взаимодействии с лигандами HLA-C (C1, C2). В случае трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК), донорские НК-клетки могут активироваться против остаточных лейкемических клеток при отсутствии у пациента лиганда для ингибиторного KIR-рецептора донора. Целью работы было определение влияние ингибиторных KIR-рецепторов и их лигандов на результаты гапло-ТГСК у пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови.

Пациенты и методы

В исследование было включено 43 пациента (20 мужчин/23 женщины) с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ, n=18), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ, n=17), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ, n=2), хроническим миелолейкозом (ХМЛ, n=1) и миелодиспластическим синдромом (МДС, n=5), которым была выполнена гапло-ТГСК в НМИЦ гематологии в период с июля 2016 по декабрь 2019 гг. Медиана возраста пациентов – 29 лет (18-58). 16 пациентам была выполнена трансплантация с использованием посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ), 27 пациентам – с предшествующей деплецией α/βTCR/CD19+лимфоцитов. Медиана наблюдения составила 14,5 месяцев. HLA-генотипирование доноров и реципиентов проводили методом PCR-SBT. KIR-генотипирование геномной ДНК проводили наборами KIR Genotyping SSP Kit. Общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ) и вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) рассчитывали по методу Каплана-Майера. Сравнение показателей выживаемости в группах выполняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

В нашем исследовании у 24 из 43 пациентов не было выявлено лиганда для KIR донора, что при статистическом анализе значимо улучшило БРВ (85% против 36%, p=0.0131, Рис. A), снизило вероятность развития рецидива (ВРР) (15% против 55%, р=0.1029, Рис. Б) и смертность, не связанную с рецидивом заболевания (0% против 17%, р=0.0437, Рис. В), хотя показатели общей выживаемости достоверно не различались (68% vs 54.6%, p=0.0770, Рис. Г). При этом, усиление реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) не повлекло за собой увеличение вероятности развития РТПХ, как острой («нет лиганда» – 21% против «есть лиганд» – 26%, p=0.6733, Рис. Д), так и хронической (18% против 10.5%, p=0.5777, Рис. Е).

Выводы

БРВ пациентов, у которых отсутствует лиганд для ингибиторного KIR-рецептора донора, существенно лучше, чем у остальных пациентов. Это вероятно обусловлено более ранним восстановлением НК-клеток, которые, в данном случае, компенсируют отсутствие эффекторных Т-клеток, что особенно важно при гапло-ТГСК с предшествующей деплецией α/βTCR/CD19+ лимфоцитов. Таким образом, отсутствие у пациента лиганда для ингибиторного KIR донора способствует лучшему контролю над заболеванием после гапло-ТГСК без увеличения вероятности развития РТПХ и смертности, не связанной с рецидивом заболевания.

Ключевые слова

Mинимальная остаточная болезнь, острый лейкоз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-10. Экстракорпоральный фотоферез в терапии хронической формы реакции трансплантат против хозяина: опыт ФГБУ НМИЦ гематологии

Загрузить версию в PDF

Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Михаил Ю. Дроков, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Наталья М. Никифорова, Ольга С. Старикова, Денис В. Камельских, Александра А. Щербакова, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (хрРТПХ) частое осложнение после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток (алло-ТГСК), которое снижает качество жизни больных. При неудаче лечения глюкокортикоидами (ГКС), одним из методов терапии является экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ). Цель работы: оценка эффективности терапии ЭКФ у пациентов с ГКС-резистентной, -зависимой, -интолерантной хронической формой РТПХ в условиях ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава РФ.

Материалы и методы

В исследование были включены 24 пациента с ГКС-резистентной (n=19), -зависимой (n=4), -интолерантной (n=1) формой хрРТПХ. У 9 больных была установлена средняя степень тяжести, у 15 – тяжелая форма, в соответствии с критериями Национального института здоровья США (National Institutes of Health (NIH)) [1]. Частыми органами-мишенями были кожа (21 из 24 больных) и слизистые оболочки (20 из 24 больных), печень у 8 пациентов, а у 6 отмечено поражение легких. Комбинация поражения нескольких органов-мишеней встречалась у 21 пациента. Медиана выполненных процедур составила 22 (6-48). Медиана продолжительности лечения составила 9,5 мес (1-33 мес). Для оценки ответа на терапию использовали специально разработанные опросники как для врача, так и для пациента: для оценки активности хрРТПХ врачами – опросник Lee S. и соавт., для оценки ответа на терапию по мнению пациента – адаптированный опросник по Lee S. и соавт. [2]. Врач и пациент заполняли опросники 1 раз за 4 процедуры.

Результаты

Оценка ответа на терапию проведена у 23 пациентов, одна пациентка исключена из оценки ответа, в связи с рецидивом основного заболевания. У 16 (69,5%) пациентов достигнут общий ответ на терапию ЭКФ. У трех пациентов (18,75%) констатирован полный ответ и отменена иммуносупрессивная терапия. При оценке органоспецифического ответа чаще всего отмечалось улучшение со стороны слизистых оболочек – 17 пациентов (89,4%), кожи – 17 (85%), и печени – 7 (75%). У больных с поражением легких в 80% случаев (4 пациента) отсутствовал ответ на терапию ЭКФ. Наряду с достижением общего ответа, у 75% больных удалось снизить или полностью отменить иммуносупрессивную терапию.

Заключение

ЭКФ в рамках терапии хрРТПХ показал себя как эффективный метод лечения особенно у пациентов с поражением слизистых, кожи и печени, в нашем исследовании не получена высокая эффективность ЭКФ при терапии хрРТПХ с поражением легких, однако 40% из этих больных на фоне ЭКФ не имели прогрессии хрРТПХ легких.

Ключевые слова

Хроническая реакция трансплантат против хозяина, экстракорпоральный фотоферез, вторая линия терапии.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-07. Экстракорпоральный фотоферез у детей с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Загрузить версию в PDF

Андрей В. Козлов, Ирина П. Солодова, Татьяна А. Быкова, Олеся В. Паина, Ирина И. Кулагина, Сергей Н. Бондаренко, Мария А. Эстрина, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) широко применятся для лечения детей с гематологическими, онкологическими и наследственными заболеваниями. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) является одним из наиболее серьезных осложнений, снижающих выживаемость пациентов после трансплантации. В НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова было проведено исследование по оценке эффективности лечения стероид-рефрактерной хРТПХ у детей после алло-ТГСК с помощью экстракорпорального фотофереза (ЭКФ). ЭКФ, также называемый «фотоферез» и «экстракорпоральная фотохимиотерапия» – многоэтапный процесс, при котором мононуклеарные клетки пациента, выделенные методом афереза, подвергаются стандартной дозе облучения ультрафиолетом А (УФА) (приблизительно 1,5 Дж/см2) с использованием светочувствительного препарата 8-метоксипсоралена (8-МОП) в концентрации 60-200 нг/мкл. ЭКФ – признанный метод терапии стероид-рефрактерной хРТПХ, однако его роль у детей не так хорошо освещена, как у взрослых. Целью работы было оценить эффективность экстракорпорального фотофереза (ЭКФ) при лечении детей с рефрактерной хРТПХ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Материалы и методы

В исследование были включены 50 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет. Алло-ТГСК была проведена у 40 (80%) пациентов с острыми лейкозами, у 1 (2%) – с хроническим миелоидным лейкозом, у 2 (1%) – с миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным заболеванием и у 7 пациентов (14%) – с другими онкологическими и гематологическими заболеваниями. В соответствии с классификацией NIH 2005, тяжелая форма РТПХ была зарегистрирована у 26 человек (52%), средней степени тяжести – 19 (38%) человек и легкой степени – 5 человек (10%). В качестве первой линии терапии у всех пациентов применялись глюкокортикостероиды. Пациенты, включенные в исследование, имели стероид-рефрактерную хРТПХ. Медиана наблюдения составила 732 дня (68-4085 сут.). ЭКФ проводился два дня подряд каждые две недели в течение первых трех месяцев. В последующем кратность процедур индивидуально изменялась в зависимости от переносимости и эффективности.

Результаты

При оценке эффективности терапии клинический ответ был зафиксирован в 36 (72%) случаях (полный ответ – 24%, частичный ответ – 48%). У пациентов, получавших ЭКФ, 10-летняя общая выживаемость, рассчитанная по методу Каплан-Мейер, составила 42,4%. Причины летальности: из 18 случаев только у 4-х пациентов неконтролируемая РТПХ, у остальных – прогрессирование основного заболевания.

Выводы

Применение ЭКФ у детей с ГКС-рефрактерной хРТПХ сопровождается ответом у 72% пациентов. Долгосрочная (10-летняя) выживаемость остается субоптимальной, но это обусловлено течением основного заболевания, а не течением неконтролируемой хРТПХ.

Ключевые слова

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина», дети, фотоферез.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-02. Влияние различных режимов профилактики на структуру острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Дарья С. Дубняк, Михаил Ю. Дроков, Наталья В. Рисинская, Вера А. Васильева, Анна А. Дмитрова, Зоя В. Конова, Наталья Н. Попова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Лариса А. Кузьмина, Ирина В. Гальцева, Андрей Б. Судариков, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Острая реакция трансплантат против хозяина (оРТПХ) остается тяжелым осложнением у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Отсутствие ответа на инициальную терапию стероидами у 50% пациентов значимо ухудшает долгосрочные результаты после алло-ТГСК. Во многих случаях оРТПХ возникает не de novo, а является следствием снижения/отмены иммуносупрессии, а также в результате трансфузии лимфоцитов донора (ТЛД) при смешанном химеризме. Стоит отметить, что, по данным ФГБУ «НМИЦ гематологии», более половины пациентов с оРТПХ, индуцированной ТЛД, имеют оРТПХ 3-4 степени. Цель исследования: проанализировать влияние различных режимов профилактики РТПХ на «стабильность» посттрансплантационного химеризма, оценить результаты воздействия на посттрансплантационный химеризм, а также его влияние на структуру оРТПХ.

Материалы и методы

В исследование включено 279 пациентов, перенесших алло-ТГСК в период 2016-2020 гг. Характеристика пациентов приведена в таблице 1. Для анализа таблиц сопряженности был использован критерий Хи-квадрат. Значение р<0,05 считали статистически значимым. Весь анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23. (IBM, Chicago, Ill., USA).

Результаты

На рисунке 1 показано, что использование только лошадиного АТГ (лАТГ) влияет на структуру РТПХ у пациентов после алло-ТГСК от родственного донора. В этой группе у 31 пациента констатировано развитие оРТПХ: de novo – 13,4% (n=13); оРТПХ в результате снижения иммуносупрессивной терапии (ИСТ) вследствие смешанного кроветворения – 10,3% (n=10); после трансфузии лимфоцитов донора – 8,2% (n=8). Схожая ситуация наблюдается при трансплантации от неродственного HLA-идентичного донора. У 37 больных (44,6%) развилась клиника оРТПХ: de novo – 22,9% (n=19); оРТПХ на фоне снижения ИСТ вследствие смешанного кроветворения – 18,1% (n=15); оРТПХ после трансфузии лимфоцитов донора – 3,6% (n=3). В случае использования ПТ-ЦФ или TCRab-деплеции структура РТПХ меняется. Так у пациентов после трансплантации от неродственного частично-совместимого донора оРТПХ развилась у 14 больных: de novo – 25,6% (n=11); на фоне снижения ИСТ в результате смешанного кроветворения – 2,3% (n=1); после трансфузии лимфоцитов донора – 4,7% (n=2). Трансплантация от родственного гаплоидентичного донора была выполнена 56 больным. В этой группе у 14 пациентов подтвержден диагноз оРТПХ: de novo – 21,4% (n=12); оРТПХ на фоне снижения ИСТ в результате смешанного кроветворения – 1,8% (n= 1); оРТПХ после трансфузии лимфоцитов донора – 1,8% (n=1). Таким образом, развитие оРТПХ на фоне снижения ИСТ было более характерно для режимов с лАТГ без ПТ-ЦФ (p<0.05).

Заключение

Использование различных режимов профилактики РТПХ влияет не только на частоту возникновения оРТПХ, но и на ее структуру. Использование лАТГ приводит к тому, что частота РТПХ ассоциированной с коррекцией смешанного химеризма достигает 40,2%. В то же время, при использовании более агрессивных режимов, таких, как ПТ-ЦФ, на такой вид РТПХ приходится лишь 10,6%. Таким образом, в режимах иммуносупрессивной терапии необходимо использовать препараты, обладающие адекватной иммуноабляцией, что в дальнейшем будет способствовать достижению стабильного химеризма и позволит в будущем избежать ранней отмены ИСТ и связанной с этим оРТПХ.

Ключевые слова

Острая РТПХ, посттрансплантационный химеризм, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток.

Иммунные осложнения: IC-01 – IC-10

IC-08. Динамика формирования обструкции дыхательных путей, ответ на лечение и общая выживаемость у взрослых пациентов с облитерирующим бронхиолитом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Егор А. Кулагин1, Алиса Г. Волкова2, Валерия Р. Янбухтина2, Анна Г. Смирнова2, Юлия Ю. Власова2, Ирина К. Голубовская2, Сергей Н. Бондаренко2, Иван С. Моисеев2, Юлия Д. Рабик3, Василий И. Трофимов1, Борис В. Афанасьев2

1 Кафедра терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М. В. Черноруцкого с клиникой, Санкт-Петербург, Россия
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия
3 Отделение функциональной диагностики №2 Научно-клинического исследовательского центра, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) – редкое и одно из самых тяжелых проявлений хронической РТПХ. В предыдущем крупном когортном исследовании мы изучили кумулятивную частоту, факторы риска и клинические характеристики ОБ в современном ландшафте аллогенной ТГСК с частым использованием гаплоидентичного донора и посттрансплантационного циклофосфамида для профилактики РТПХ (Кулагин Е. и соавт., EBMT Meeting, 2020). Целью настоящего исследования было оценить динамику формирования бронхиальной обструкции, ответ на лечение и общую выживаемость.

Пациенты и методы

В соответствии с критериями NIH (2014), ОБ был диагностирован у 42 пациентов (22 мужчин и 20 женщин) в общей когорте из 1189 пациентов, получавших алло-ТГСК в период с 2008 по 2019 гг. Медиана возраста на момент установления диагноза ОБ составляла 35 (20-60) лет. У всех пациентов, кроме одного, до дебюта ОБ имелись другие проявления хРТПХ. Контрольную группу составили пациенты, у которых не развился OБ и которые прожили без признаков рецидива или отторжения трансплантата ландмарк, определенный как медиана времени между ТГСК и диагнозом ОБ в опытной группе. Был изучен динамический профиль данных ОФВ1 от первичной оценки функции внешнего дыхания перед алло-ТГСК до последнего тестирования. Наличие изменений ОФВ1 при повторном тестировании после алло-ТГСК оценивали с помощью критерия Фридмана. Большинство пациентов (79%) получали протокол FAM (флутиказон, азитромицин и монтелукаст) или FAM-подобную терапию в сочетании с системными глюкокортикостероидными гормонами (62%) и продолжали базовую иммуносупрессию (90%). Последующие линии терапии включали ингибиторы тирозинкиназы (38%), экстракорпоральный фотоферез (31%), ингибитор JAK-киназы (29%), низкие дозы ИЛ-2 (17%) и ритуксимаб (7%). Ответ на лечение был оценен у 33 пациентов, находившихся под наблюдением не менее 12 месяцев в соответствии с критериями NIH (2014): полный ответ (нормализация ОФВ1), частичный ответ (увеличение ОФВ1 на ≥10%), стабильное заболевание (<10 % изменение ОФВ1) или прогрессирование (снижение ОФВ1 на ≥10%). Общая выживаемость (ОВ) оценивалась по методу Каплана-Майера от даты установления диагноза ОБ или ландмарка в контрольной группе до даты смерти или последнего контакта с пациентом.

Результаты

Уровень ОФВ1 до алло-ТГСК статистически значимо не отличался между пациентами с ОБ и контрольной группой: медиана 98,1% (64-124) против 99,0% (49-145) (p=0,3748). В динамическом исследовании контрольная группа не показала значимых колебаний уровня ОФВ1 (p=0,98). Медиана ОФВ1 варьировала в пределах 92-101%. Единичные документированные случаи значительного снижения уровня ОФВ1 (менее 75%) не рассматривались в качестве критерия для диагностики ОБ из-за отсутствия других необходимых критериев, транзиторного характера и наличия альтернативных причин. В противоположность этому, у пациентов с ОБ имелось устойчивое прогрессирующее снижение ОФВ1 (p<0,001). Самое быстрое и наиболее значительное снижение ОФВ1 произошло между днем +100 (медиана 91%) и 1 годом (медиана 42%) после алло-ТГСК. Дальнейшая динамика уровня ОФВ1, наряду с естественным течением ОБ, отражает ответ на лечение у больных с установленным диагнозом. Через год после установления диагноза ОБ у 24 (69%) пациентов наблюдалась стабилизация ОФВ1 с диапазоном изменений в пределах от -10% до +10%, у 8 (23%) пациентов имелось прогрессирование ОБ, и только у 3 (8%) пациентов был достигнут частичный ответ. При последнем наблюдении наблюдалась более значительная поляризация ответа: прогрессирование (n=11, 32%), частичный ответ (n=5, 14%), стабилизация (n=19, 54%). По состоянию на 1 августа 2020 г., 24 (57%) пациента с ОБ были живы, 18 пациентов погибли от хронической РТПХ и инфекционных осложнений (n=14, 78%) или рецидива основного заболевания (n=4, 22%). В результате 3- и 5-летняя ОВ составила 54,8% (95% ДИ, 36,3-70,0) и 49,8% (95% ДИ, 30,8-66,2), соответственно. Медиана ОВ составила 60 месяцев. В контрольной группе 69 пациентов (11%) умерли в результате рецидива/прогрессирования основного заболевания (n=19, 28%) или по другим причинам (n=50, 72%). Вероятность общей выживаемости через 3 и 5 лет составила 86,6% (95% ДИ, 82,9-89,9) и 82,5% (95% ДИ, 77,1-86,8). Различия в ОВ между сравниваемыми группами были статистически значимыми (p <0,0001).

Выводы

Настоящее крупное исследование ОБ после алло-ТГСК показало следующее: 1. Раннее формирование необратимой бронхиальной обструкции (100 дней – 1 год); 2. Стабилизация (54%) как наиболее частый лучший ответ на терапию и редкое достижение частичного ответа (14%); 3. Значительное снижение ОВ, по сравнению с контрольной группой.

Ключевые слова

Облитерирующий бронхиолит, алло-ТГСК, хроническая РТПХ, ОФВ1.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-06. Инвазивный аспергиллез, обусловленный Aspergillus не-fumigatus у пациентов с гематологическими заболеваниями

Загрузить версию в PDF

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Инна В. Маркова1, Илья Ю. Николаев1, Ольга Н. Пинегина1, Светлана М. Игнатьева2, Татьяна С. Богомолова2, Асмик Г. Геворгян1, Олеся В. Паина1, Татьяна А. Быкова1, Елена И. Дарская1, Олег В. Голощапов1, Мария Д. Владовская1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1,2

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Инвазивный аспергиллез (ИА) является основной причиной смертности у гематологических пациентов. Aspergillus fumigatus самый частый возбудитель ИА, описанный у иммунокомпрометированных пациентов. Аспергиллез, обусловленный не-fumigatus Aspergillus изучен недостаточно.

Пациенты и методы

Ретроспективное исследование представляет анализ эпидемиологии ИА, обусловленного A. не-fumigatus в качестве единственного этиологического агента в большой когорте гематологических пациентов после ТГСК и химиотерапии с 2013 по 2018 гг. в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой. В течение пятилетнего наблюдения в группу исследования было включено 30 пациентов с диагнозом ИА, вызванного A. не-fumigatus. Согласно критериям EORTC/MSG 2008 были диагностированы 1 доказанный и 29 возможных случаев данного осложнения у детей и взрослых после алло-ТГСК (n=27) и после химиотерапии (n=3). Средний возраст – 26 лет (3-60), мужчины – 53%. Медиана наблюдения составила 10 месяцев; для выживших – 17,5 месяцев.

Результаты

Основным заболеванием у пациентов с ИА A. не-fumigatus были острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (37%), острый миелоидный лейкоз (30%), апластическая анемия (10%), миелодиспластический синдром (6,5%) и хронический миелоидный лейкоз (6,5%). ИА, обусловленный A. не-fumigatus чаще был диагностирован у пациентов после алло-ТГСК (90%), чем после химиотерапии (10%). Большинство пациентов на момент диагностики осложнения получали противогрибковую профилактику: флуконазол (83%) или эхинокандины (6,7%). Повторное развитие ИА (профилактика: вориконазол – 2, позаконазол – 1) было диагностировано в 10% случаев. Этиология была представлена Aspergillus niger – 60%, A. flavus – 34%, A. glaucus – 3%, и A. terreus – 3%. Основные органы поражения были легкие (80%), придаточные пазухи носа (ППН) (10%), или комбинация легких и ППН (10%). Для постановки диагноза были проанализированы 26 образцов бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), 6 образцов аспирата ППН и 1 образец плевральной жидкости. В 57% случаев гифы плесневых грибов были обнаружены при микроскопическом исследовании. A. non-fumigatus ИА развился в комбинации с бактериями и другими грибами в 20% случаев (n=6): Klebsiella pneumonia – 33,3%, Pseudomonas aeruginosa – 33,3%, Kocuria kristinae – 16,7%, Trichoderma viride – 16,7%. Медиана времени развития ИА после алло-ТГСК 155 дней (19-922). Противогрибковая терапия была использована в 100% случаев: вориконазол – 73,3%, липосомальный амфотерицин В – 6,7%, позаконазол – 6,7%, комбинированная антибактериальная терапия – 13,3%. ИА A. не-fumigatus в 25% случаев развился на фоне протекающей острой реакции трансплантат против хозяина (оРТПХ) 2-3 степени с использованием глюкокортикостероидов в качестве терапии, а также на фоне реактивации ЦМВ-инфекции в 19% случаев. Общая выживаемость в течение 12 недель (ОВ12) от постановки диагноза ИА A. не-fumigatus составила 83,3%; смерть, связанная с ИА обнаружена в одном случае.

Заключение

ИА Aspergillus не-fumigatus в большинстве случаев развился у пациентов с ОЛЛ (67%) и алло-ТГСК (90%). Aspergillus niger – главный этиологический агент. В 20% случаев ИА развился в комбинации с другими инфекциями. ИА Aspergillus не-fumigatus позднее осложнение и развилось на фоне реактивации ЦМВ и оРТПХ. ОВ12 недель от диагноза ИА составила 83,3%.

Ключевые слова

Гематологические заболевания, Aspergillus, диагностика, лечение, выживаемость.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-05. Монотерапия руксолитинибом в первой линии лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» 3-4 степени

Загрузить версию в PDF

Иван С. Моисеев, Евгения С. Борзенкова, Ирина К. Голубовская,Ольга В. Кудяшева, Анна Г. Смирнова, Елена В. Морозова

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Глюкокортикостероиды являются стандартом лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с 1980-х годов. Однако их применение связано со значительным количеством инфекционных осложнений, включая инвазивные грибковые инфекции, тяжелые бактериальные инфекции и вирусные реактивации. Было продемонстрировано, что Руксолитиниб является эффективным средством второй линии для лечения РТПХ, и по сравнению с наилучшей доступной терапией, его применение не было связано с увеличением частоты бактериальных или грибковых инфекций.

Мы предположили, что у пациентов с тяжелыми бактериальными или грибковыми инфекциями руксолитиниб не усугубит течение инфекционного процесса.

Пациенты и методы

В этом пилотном исследовании участвовали пациенты с плохо контролируемыми тяжелыми бактериальными или грибковыми инфекциями, определяемыми по наличию лихорадки и СРБ >50 мг/л или прокальцитонина >1 мкг/л, несмотря на адекватную противоинфекционную терапию или локализованную инфекцию с плохим местным контролем. В исследование были включены 5 пациентов. Их характеристики представлены в таблице 1.

Все пациенты получали начальную дозу препарата по 5 мг 2 раза в день и местную терапию в случае поражения кожи. Терапия продолжалась до полного ответа или неудачи лечения. В случае отсутствия ответа доза была увеличена на 5 мг.

Результаты

Ответ был получен у всех пяти пациентов. У четырех пациентов был полный ответ, а у одного пациента после DLI – частичный ответ. Среднее время до частичного ответа составило 12 дней (диапазон 8-136). Среднее время до полного ответа составляло 14 дней (диапазон 3-44). Среднее время до отмены руксолитиниба составило 105 дней (диапазон 12-150). У двух пациентов с быстрым ответом попытки раннего прекращения приема руксолитиниба привели к рецидиву РТПХ и overlap-синдрому. Ни у одного из пациентов не было обострения инфекционных осложнений, по поводу которых они были включены в исследование. 3/5 пациентов в последующем развили хроническую РТПХ, среднюю – у 2 и тяжелую у 1. Только один пациент получал глюкокортикостероиды после руксолитиниба. Дополнительные методы лечения РТПХ включали ЭКФ, ритуксимаб, трансплантацию микробиоты. Руксолитиниб в целом хорошо переносился. Токсичность была преимущественно гематологической и была связана с уже существующей цитопенией. 3/5 пациентов потребовали последующих внутривенных антибиотиков, 1 пациенту назначались внутривенные противогрибковые препараты, 4/5 пациентов имели реактивацию ЦМВ после введения руксолитиниба. Были зарегистрированы 2 случая сепсиса через >100 дней после начала приема руксолитиниба. Среди других вирусных инфекций отмечалось наличие острого респираторного заболевания, персистирование перикардита HHV6, энцефалит, связанный с EBV. Трое из 5 пациентов живы. Ни у одного из пациентов не было зафиксировано рецидива основного заболевания. Два случая смерти были связаны с персистирующей тяжелой недостаточностью трансплантата и рецидивирующими инфекциями, несмотря на ответ со стороны РТПХ.

Выводы

Это пилотное исследование подтвердило, что монотерапия руксолитинибом является возможным вариантом терапии для пациентов со значительными рисками от назначения глюкокортикостероидов. Для предотвращения рецидива РТПХ и последующего развития хронической РТПХ требуется длительное применение руксолитиниба, вероятно, даже после дня +100. Пациентов со стойкими тяжелыми нарушениями функции трансплантата следует переключить на альтернативные методы лечения. Для подтверждения этих предварительных наблюдений требуется больший размер выборки.

Ключевые слова

Реакция «трансплантат против хозяина», рецидивы, профилактика, руксолитиниб.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-03. Реконституция ЦМВ-специфического Т-клеточного иммунитета у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Анна А. Дмитрова, Михаил Ю. Дроков, Лариса А. Кузьмина, Мурад С. Вагида, Дмитрий О. Кирюхин, Вера А. Васильева, Наталья Н. Попова, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Наталия М. Никифорова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) остается одним из наиболее часто встречаемых осложнений у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Несмотря на возможности фармакотерапии, крайне актуальными остаются вопросы токсичности, высокой стоимости, а также для ряда стран доступности современных препаратов, направленных на ЦМВ-инфекцию. Ведущая роль в борьбе с ЦМВ-инфекцией принадлежит Т-клеткам. На реконституцию Т-клеточного звена иммунитета влияют множество факторов: вид кондиционирования, источник стволовых клеток, режим профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В настоящей работе нами показана динамика количественного восстановления ЦМВ-специфичного Т-клеточного иммунитета у пациентов с гемобластозами и неопухолевыми заболеваниями системы крови на разных сроках после алло-ТГСК в зависимости от режима профилактики РТПХ.

Материалы и методы

Детальные характеристики пациентов представлены в таблице 1. Образцы крови пациентов исследовали на +30, +90, +180 дни после алло-ТГСК. ЦМВ-специфичные Т-лимфоциты идентифицировали методом проточной цитометрии, используя конъюгированные с флюорохромом моноклональные антитела против молекул CD3, CD8 и CD45, реагент для определения жизнеспособности, а также тетрамеры, состоящие из мономеров MHC класса I, связанных с одним из иммунодоминантных эпитопов вирусного белка pp65: пептиды NLVPMVATV (NLV), TPRVTGGGAM (TPR), RPHERNGFTVL (RPH), представленные на аллелях HLA-A*02 и -B*07 в комплексе со стрептавидином, меченым фикоэритрином. Далее для расчета абсолютного числа клеток применялся двухплатформенный метод. Общее число лейкоцитов оценивалось на гематологическом анализаторе Sysmex X-2100, что в дальнейшем было использовано для расчета абсолютного числа ЦМВ-специфичных клеток.

Результаты

Наиболее быстрое восстановление абсолютного числа ЦМВ-специфичных клеток было отмечено при включении антитимоцитарного глобулина (АТГ) в режим профилактики РТПХ. При использовании Т-клеточной деплеции (ТКД) и посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ) в качестве профилактики РТПХ количество ЦМВ-специфичных клеток было значимо ниже и сохранялось на таком значении до +180 дня после алло-ТГСК.

Заключение

Режимы профилактики РТПХ, включающие ПТ-ЦФ, а также ТКД, обладают более «агрессивным» действием на реконституцию ЦМВ-специфического иммунитета, в том числе и в более поздние сроки после алло-ТГСК. Таким образом именно эти категории пациентов, могут являться целевой группой для применения у них таких клеточных технологий, как реинфузия CD45RA- донорских лимфоцитов, а также ЦМВ-специфичных Т-лимфоцитов донора.

Ключевые слова

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, цитомегаловирусная инфекция, ЦМВ-специфичные Т-лимфоциты, иммуносупрессивная терапия, реакция «трансплантат против хозяина».

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-08. Антимикробный контроль в реальной клинической практике

Загрузить версию в PDF

Юлия В. Свешникова, Дмитрий А. Мазеин, Ольга А. Маркина, Алевтина В. Джапакова, Татьяна С. Константинова

Свердловская областная клиническая больница № 1, Екатеринбург, Россия

Введение

Инфекционные осложнения являются одной из основных проблем при лечении пациентов с опухолями лимфоидной и кроветворной тканей, в том числе на этапах подготовки и проведения ТКМ. Для достижения оптимальных результатов терапии, снижения летальности, необходимо строгое выполнение комплекса организационно-методических и санитарно-эпидемиологических мероприятий, оптимальное лабораторное обеспечение, достаточный арсенал антибактериальных препаратов. Задачами работы был анализ влияния мер антимикробного контроля в отделении гематологии.

Материалы и методы

В гематологическом центре больницы проводится диагностика и лечение пациентов с опухолями лимфоидной и кроветворной тканей, проживающие в Свердловской области (4,31 млн. чел), в том числе жители г. Екатеринбурга, которым показано проведение трансплантации костного мозга. За год в круглосуточном стационаре в среднем получают терапию 1240-1280 пациентов, в т.ч. 55-60 с впервые диагностированными острыми лейкозами, проходит 400 курсов интенсивной ПХТ с периодом агранулоцитоза свыше 7 суток. С 1997 г. в СОК№1 проводятся аутологичные, с 2002 г. – аллогенные трансплантации костного мозга, в т.ч. гаплоидентичные и неродственные. Для выявления и идентификации патогенов используется «VITEK-2 Сompact». Для определения чувствительности используются стандартные методы, в том числе Е-тест. Микологические и вирусологические исследования проводятся с использованием стандартных методов. В последнее время, с учетом высокой выявляемости ESBL-штаммов, в обязательную практику входит исследование ректальных мазков.

Результаты

Наиболее значимыми для изучения локальной эпидемиологии и реализации антимикробного контроля являются результаты посевов крови. Информативность посевов крови при эпизодах лихорадки с годами повысилась с 11-15% в 2011-2015 гг. до 25-28% 2016-2019 гг. Процент выявления возбудителей из крови невысокий, что характерно для пациентов с гемобластозами и сопоставимо с общемировыми данным. На протяжении последних 10 лет в посевах крови в отделении превалировала Гр(+) флора (от 63,5% в 2017г. до 73,3% в 2016 г.), как основная причина бактериемии. В 2019 г. соотношение Гр(+) и Гр(-) флоры изменилось, став соответственно 42,6% и 57,4% в сторону Гр(-). В течение последних 10 лет остается стабильно высоким число MRS/MRSA штаммов, что требует наличия антибиотиков с анти-MRSA активностью. Так же без значимой динамики остается частота выявляемости ESBL- штаммов энтеробактерий, достигая уровня 78-82%, что требует достаточного количества в арсенале отделения карбапенемов. В 2010-2011 гг. основной проблемой в отделении была панрезистентная Pseudomonas aeruginosa. На фоне комплекса противоэпидемических и лечебных мероприятий частота выявления данного возбудителя из крови значительно уменьшилась (с 12,8% до 3,2%), а панрезистентные формы последние годы вообще не выделяются. Наоборот, с 2017 г. нарастает число случаев выделения из крови K.pneumoniae, в т.ч. с продукцией карбапенемаз, что в настоящее время является основной проблемой и требует частого назначения многокомпонентных схем антибактериальных препаратов, включая антибиотики резерва. За последние 10 лет количество госпитализаций значимо не изменилось, но растет доля пациентов с впервые диагностируемыми заболеваниями. Постепенно увеличивается количество проводимых ТКМ, а также остается стабильно высоким процент курсов интенсивной ПХТ. Количество эпизодов инфекционных осложнений у госпитализированных пациентов при проведении лечения достигает 56,7%, при этом процент летальности от инфекции увеличивается с 2017 г. (от 43,6% в 2016 г. при общей летальности 4,2% до 65,8% в 2016 г. при общей летальности 6,0%) за счет появления в спектре возбудителей поли- и панрезистентной K.pneumoniae. В 2019г. процент летальности от инфекции составил 61,7% про общей летальности 4,9%.

Выводы

В результате реализации мер антимикробного контроля, значительно снизилось число случаев выявления в отделении поли- и панрезистентной P.aeruginosa к 2013 г. Несмотря на рост летальности в 2017-2018 гг. (с 3,8% в 2015 г. до 6,0% в 2018 г.), в 2019 г. она уменьшилась до 4,9% благодаря пересмотру подхода к назначению антибактериальной терапии, с включением на ранних этапах многокомпонентных схем, а также новых, «резервных» антибиотиков, корректировке перечня и частоты диагностических обследований. Однако, для предотвращения распространения инфекции, вызванной поли- и панрезистентными штаммами K.pneumoniae, необходимы дополнительные мероприятия.

Ключевые слова

Антимикробный контроль, инфекции, гематология, трансплантация костного мозга, локальная эпидемиология.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-02. Клинический случай развития тяжелого цитомегаловирусного гастроэзофагита после аллогенной родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Наталья А. Бурлака, Теймур З. Алиев, Ирина О. Костарева, Юрий В. Лозован, Денис В. Шевцов, Амина М. Сулейманова, Нара Г. Степанян, Елена Б. Мачнева, Наталья В. Сидорова, Кирилл И. Киргизов, Светлана Р. Варфоломеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина», Москва, Россия

Введение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одним из основных инфекционных осложнений после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), приводящих к неблагоприятному исходу терапии. Одним из редких вариантов течения ЦМВИ является изолированный цитомегаловирусный гастроэзофагит. Цель работы: представить случай цитомегаловирусного гастроэзофагита, подходов к его диагностике и лечению.

Описание клинического случая

Пациенту Х., 8 лет с основным клиническим диагнозом «Вторичный миелоидный лейкоз, М2-вариант», высокий риск, проведена аллогенная ТГСК от полностью HLA-совместимого (10/10) сиблинга. Режим кондиционирования – миелоаблативный. Профилактика РТПХ: циклоспорин + метотрексат. Отмечалось несоответствие по ЦМВ – серостатусу в паре донор-реципиент: донор – положительный, реципиент – отрицательный. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) до 2-й степени, с поражением кожи, отмеченным на 10 сутки и кишечника – на день +24 после ТГСК. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) была следующей: тоцилизумаб, метилпреднизолон, буденофальк с полным ответом на терапию к +50 дню. Приживление лейкоцитарного ростка зафиксировано на +23 сутки. На +30 сутки достигнут полный донорский химеризм, ремиссия основного заболевания. Обнаружена репликация в костном мозге ЦМВ – до 17 копий в мл. С +8 дня диспептический синдром: выраженная тошнота, отсутствие аппетита, абдоминальный болевой синдром, эррозивные поражения, объективно – течение орофарингеального мукозита и энтероколита 2-3 степени. На фоне восстановления функции трансплантата, отсутствие положительной динамики и усиление эметического синдрома с развитием многократной рвоты с примесью крови. Выполнена эзофагогастродуоденоскопия на +40 день – выраженный эрозивный эзофагит, эрозивный гастрит, дуоденит. Методом ПЦР вирусологическое исследование: анализ жидкости (смывов) показал наличие ЦМВ (2680 копий/мл), герпес 6 типа – 392 копий/мл; крови – ЦМВ максимально до 945 копий/мл, в ротовой полости – 212 копий/мл. При анализе кала ЦМВ не обнаружено. На видимых слизистых ротовой полости отмечаются желто-серые налеты с участками кровоточащих язв, глоссит. Проведенная терапия: Ганцикловир, ВВИГ, редукция иммуносупрессии, комбинированная гастропротекторная терапия (ингибиторы протоновой помпы, висмута-трикалия дицитрат, магний алгедрат), нутритивная поддержка в виде парентерального питания (трехкомпонентный контейнер: аминокислоты, жиры, декстроза) с редукцией жиров в связи с нарастанием триглицеридов, постепенной реалиментацией (глутамин, лечебные смеси для энтерального питания, обогащенные протеином), гиполипидемическая терапия (липоевая кислота, никотиновая кислота, омега-3 жирные кислоты).

Результаты

На фоне комплексной проводимой терапии отмечена негативация ЦМВ-виремии ко дню +70, достигнуто снижение числа копий вируса в желудочно-кишечном тракте до 680 копий/мл, достигнута положительная динамика со стороны эметического синдрома, отсутствие потери массы тела, эпителизация слизистых, нормализация аппетита и общего соматического статуса.

Заключение

При наличии несоответствия ЦМВ-серостатуса в паре донор-реципиент, учитывая развитие жизнеугрожающих осложнений у детей в посттрансплантационном периоде, требуется активная диагностика, включающая в себя оценку клинического статуса, ПЦР-диагностику вирусемии и методы визуализации. ЦМВ-эзофагит является редким и тяжелым осложнением, требующим комплексного подхода в лечении. Назначение своевременной многокомпонентной терапии, а также активный динамический мониторинг инфекционного процесса, являются основополагающими моментами успешного лечения тяжелого ЦМВ-гастроэзофагита как осложнения алло-ТГСК.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, цитомегаловирус, гастрит, эзофагит.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-01. Инфекции кровотока у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: эпидемиология, факторы риска и исходы

Загрузить версию в PDF

Мобил И. Ахмедов, Галина А. Клясова, Елена Н. Паровичникова, Лариса А. Кузьмина, Вера А. Васильева, Михаил Ю. Дроков, Мария В. Довыденко, Анастасия В. Федорова, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Феруза О. Омарова, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Инфекции кровотока (ИК) относятся к тяжелым осложнениям после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК). Цель исследования – изучить частоту, этиологию, факторы риска и результаты лечения ИК у больных после алло-ТГСК.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование было включено 207 пациентов (50,7% женщин и 49,3% мужчин) после алло-ТГСК в ФГБУ НМИЦ Гематологии с января 2018 года по август 2020 года. Медиана возраста составила 35 лет (17-65 лет). Аллогенная родственная трансплантация (алло-ТГСК-Р) была выполнена 57 (27,7%) больным, аллогенная неродственная (алло-ТГСК-Н) – 48 (23,3%), трансплантация от частично совместимого донора (алло- ТГСК-Ч) – 37 (18,0%), от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) – 64 (31,1%). Профилактику фторхинолонами назначали 97 (46,6%) пациентам, не имевшим колонизации энтеробактериями с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. Одна алло-ТГСК была проведена 193 (93,7%) пациентам, две и более – 13 (6,2%). Несостоятельность трансплантата на 28 день наблюдалось у 35 (17,0%) пациентов. Острая РТПХ развилась у 53 (25,7%) пациентов.

Результаты

ИК возникли у 88 (42,5%) из 207 пациентов, из них у 71 (81,0%) – однократно, у 17 (19,0%) – повторно; общее число эпизодов ИК составило 111. Медиана времени от алло-ТГСК до ИК составила 13 дней (0-283 дня). В 93 (83,7%) эпизодах из гемокультуры был выделен 1 возбудитель, в 17 (15,3%) – два и более. Всего было выделено 133 микроорганизма, из них 78 (58,6%) – грамотрицательных бактерий, 54 (40,6%) – грамположительных, 1 (0,8%) – Candida parapsilosis. Соотношение между грамотрицательными и грамположительными бактериями в течение первых 30 дней после алло-ТГСК составило 57,0% (n=49) и 43,0% (n=37), с 31 по 100 дни – 63,6% (n=14) и 36,2% (n=8), после дня 100 – 75,0% (n=15) и 25,0% (n=5), p>0,05. Распределение микроорганизмов, выделенных из гемокультуры было следующее: Escherichia coli – 28,6% (n=38), Klebsiella spp – 15,0% (n=20), коагулазонегативные стафиллококки – 13,5% (n=18), Staphylococcus aureus – 6,8% (n=9), Enterobacter spp – 8,3% (n=11), Pseudomonas aeruginosa – 3,0% (n=4), Acinetobacter spp – 1,5% (n=2), другие штаммы – 5,3% (n=7). По результатам однофакторного анализа тип донора, вариант профилактики РТПХ, время до восстановления гранулоцитопоэза и сохранение нейтропении на 28 день были достоверно ассоциированы с более высоким риском развития ИК до приживления трансплантата, а тип донора и острая РТПХ – после приживления трансплантата. При многофакторном анализе алло-ТГСК-Ч в сравнении с алло-ТГСК-Р (HR=4,78; 95% CI 1,52 – 14,90; p=0,007) и время до восстановления нейтрофилов более 20 дней (HR=2,83; 95% CI 1,40 – 2,83; p=0,004) были достоверно связаны с высоким риском развития ИК в фазу до приживления трансплантата, а алло-ТГСК-Н (HR=5,93; 95% CI 1,28 – 27,52; p=0,023) и острая РТПХ (HR=3,69 95% CI 1,42 – 9,52; p=0,007) – после приживления. Общая 30-дневная выживаемость у больных с ИК составила 86,9%. Не было выявлено достоверно значимой разницы в выживаемости у больных с ИК, вызванными грамотрицательными, грамположительными бактериями или их сочетанием (84,0% против 92,7% против 81,3% соответственно; p=0,375).

Заключение

В этиологии ИК выявлено преобладание грамотрицательных бактерий. Значимыми факторами риска развития ИК до приживления трансплантата являлись алло-ТГСК-Ч и сохранение нейтропении на 28й день, после приживления – алло-ТГСК-Н и острая РТПХ. Не было выявлено значимых отличий в 30-дневной общей выживаемости при ИК, вызванных грамотрицательными, грамположительными микроорганизмами или их сочетанием.

Ключевые слова

Инфекции кровотока, алло-ТГСК, факторы риска.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-04. Терапия и профилактика цитомегаловирусной инфекции у посттрансплантационных больных с помощью специфичных Т-лимфоцитов

Загрузить версию в PDF

Александра В. Малеева, Яна В. Сердюк, Анна А. Дмитрова, Михаил Ю. Дроков, Денис В. Камельских, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) в раннем периоде после трансплантации аллогенной гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается существенной причиной неприживления трансплантата и смертности больных. К группе высокого риска развития ЦМВИ относятся больные с частичной HLA-несовместимостью с донором, а также получившие трансплантат от гаплоидентичного донора. При этом в крови здоровых носителей хронической ЦМВИ содержатся вирус-специфичные Т-лимфоциты, эффективно контролирующие репликацию вируса. У части здоровых доноров число этих клеток достигает нескольких процентов, что делает их привлекательными источниками Т-лимфоцитов для адоптивной терапии. Наши исследования показали, что наличие у донора одного из аллелей HLA I класса, способного презентировать известные иммунодоминантные эпитопы из белка pp65 ЦМВ (HLA-A*02:01 и HLA-B*07:02) приводит к тому, что иммунный ответ цитотоксических лимфоцитов на pp65 фокусируется на один (для HLA-A*02:01) или два (для HLA-B*07:02) эпитопа. Соответственно, при выборе донора для адоптивной терапии необходимо избегать несоответствия между донором и пациентом по этим аллелям.

Материалы и методы

В рамках проводимых в НМИЦ гематологии клинических апробаций методов терапии и профилактики ЦМВИ с помощью введения специфичных лимфоцитов нами были получены аллогенные Т-лимфоциты для шести пациентов, перенесших алло-ТГСК. Критерием отбора доноров являлся высокий уровень Т-клеточного ответа на ЦМВ (>100 клеток на 105 лейкоцитов), определяемый методом ELISpot). Инфузия лимфоцитов была проведена на 30 день после алло-ТГСК для четырех пациентов в качестве профилактики ЦМВИ, а двум – в качестве терапии. Для четырех пациентов источником крови являлся родственный донор стволовых клеток крови, для двух – сторонний донор.

Результаты

Наблюдалась существенная разница как в объеме полученных клеток: от 105 до 107 мононуклеаров, так и в их субпопуляционном составе. При этом количество антиген-специфичных цитотоксических лимфоцитов в клеточном продукте зависело от наличия у донора HLA аллелей, способных презентировать описанные ранее иммунодоминантные эпитопы. Все пациенты перенесли введение клеток удовлетворительно, не было зафиксировано ни одного случая РТПХ, что позволяет говорить о высокой безопасности метода. Для оценки эффективности необходимо расширение выборки больных, но на момент подачи постера ни один их профилактических пациентов не развил ЦМВИ, а обоих пациента с предшествующей виремией, не определялись вирусные титры.

Заключение

В случае использования Т-лимфоцитов от стороннего донора косвенным подтверждением эффективности метода может являться прослеживание отдельных клонов. Для этого были получены образцы лимфоцитов из донорского лейкофереза, клеточного продукта и от пациентов в различные сроки до и после введения ЦМВ-специфичных лимфоцитов. Высокопроизводительное секвенирование репертуаров рецептора Т-лимфоцитов позволит проследить судьбу отдельных клонов после адоптивной Т-клеточной терапии.

Ключевые слова

Цитомегаловирус, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, клеточная терапия.

Инфекции после трансплантации: PI-01 – PI-08

PI-07. Эпидемиология инфекционных осложнений у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина»

Загрузить версию в PDF

Александр А. Синяев, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Олег В. Голощапов, Анна А. Спиридонова, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Пациенты с острой формой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) относятся к группе повышенного риска развития инфекционных осложнений [1, 2]. Однако количество опубликованных работ по эпидемиологии инфекционных осложнений ограничено двумя исследованиями [3, 4]. Целью исследования было изучение эпидемиологии инфекционных осложнений у пациентов с острой РТПХ.

Пациенты и методы

В ретроспективное исследование вошли 65 пациентов с оРТПХ после алло-ТГСК в период с 2014 по 2017 год. Характеристика пациентов представлена в таблице №1. Противомикробная профилактика пациентам с оРТПХ проводилась в соответствии рекомендациям EBMT. Анализ инфекционных осложнений проводился в течение 1 года от развития оРТПХ и был цензурирован датой развития хрРТПХ или рецидивом основного заболевания. Медиана дня развития оРТПХ составила 39 дней (16-114) после алло-ТГСК, медиана для наблюдения – 22,2 месяца (6 дней – 63,8 месяцев).

Результаты

Инфекционные осложнения развились у 86% пациентов с оРТПХ. Частота бактериальных инфекций (БИ) составила 27,7% (n=18). Медиана времени до развития БИ – 35 дней (0-276). Основными возбудителями были Kl.pneumoniae (41%), Pseudomonas aeruginosa (23%), Streptococcus viridians group (12%), с преимущественной локализацией: легкие (41%), инфекции кровотока (23,5%), колит (17,6%). Факторы риска: 3-4 степень тяжести острой РТПХ (р=0,004), применение АТГ для профилактики РТПХ (р=0,0001), нейтропения 4 степени (р=0,001) и лимфопения 4 степени (р=0,007), отсутствие ответа на иммуносупрессивую терапию 1 линии в течение 28 дней (р=0,0001). Частота вирусных инфекций (ВИ) составила 66.2% (n=43). Этиология ВИ представлена: цитомегаловирус (ЦМВ) – 64%, полиомавирусы BK/JC – 20%, ЭБВ – 9%. Поражение органов при ВИ наблюдали у 51% пациентов, чаще ЖКТ – 50%, цистит – 45%. Основными факторами риска являлся ЦМВ-позитивный статус донора и реципиента до ТГСК (p=0,025). Частота инвазивных микозов (ИМ) составила 6.2% (n=4), во всех случаях имелся аспергиллез легких. Факторами риска ИМ являлись нейтропения 4 ст. (р=0,0001) и лимфопения 4 ст. (p=0,004). Общая 2-х летняя выживаемость (ОВ) от развития оРТПХ составила 61,5%. Факторами, влияющим на ОВ, была степень тяжести оРТПХ (р=0,02) и сепсис (p=0,0001).

Выводы

Инфекционные осложнения развиваются у 86% пациентов с оРТПХ. Чаще всего у пациентов с оРТПХ встречаются вирусные инфекции, реже – бактериальные, инвазивные микозы с частотой 6,2%. Основными факторами риска для бактериальных инфекций и инвазивных микозов являются нейтропения и лимфопения 4 степени, для вирусных инфекций – ЦМВ статус пары донор реципиент. Вирусные инфекции и инвазивные микозы не влияли на общую 2-х летнюю выживаемость пациентов с оРТПХ. Сепсис и 3-4 степени тяжести РТПХ являются основными причинами летальности у пациентов с острой РТПХ.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, инфекционные осложнения, острая реакция «трансплантат против хозяина», бактерии, грибки, вирусы.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-09. Сравнение эффективности инфузий донорских лимфоцитов от неродственного и гаплоидентичного донора у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Любовь А. Цветкова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Нина В. Субора, Кирилл А. Екушов, Полина В. Шевелева, Елена В. Бабенко, Инна В. Маркова, Александр Л. Алянский, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является важнейшим методом лечения педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) высокого риска. Тем не менее, частота посттранплантационных рецидивов остается высокой (около 40-50%) [1]. Инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) представляет собой одну из форм иммуноадоптивной терапии, применяемую после алло-ТГСК с целью усиления реакции транслантат против лейкоза. Несмотря на растущее число гаплоидентичных трансплантаций (гапло-ТГСК), данные об использовании ИДЛ после гапло-ТГСК у педиатрических пациентов отсутствуют. Таким образом, целью нашего исследования был анализ безрецидивной выживаемости (БРВ), общуй выживаемости (ОВ) и частоты развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у детей с рецидивом ОЛЛ, получивших ИДЛ после ТГСК от гаплоидентичного или неродственного донора.

Пациенты и методы

Мы ретроспективно сравнили 36 пациентов с ОЛЛ с медианой возраста 10 лет (1-18), которые получили введение ИДЛ для лечения рецидива после первой алло-ТГСК: гаплоидентичной (n=19) и неродственной (n=17). Группы были сопоставимы по характеристикам заболевания. Рецидив заболевания с объемом опухолевой массы > 20% наблюдался у 9 пациентов после гапло-ТГСК (47%) и 11 (64%) после неродственной; рецидив с <20% объемом опухолевой массы или минимальная остаточная болезнь наблюдались у 10 пациентов после гапло-ТГСК (53%) и 6 (35%) после неродственной-ТГСК, p=0,379. После гапло-ТГСК комбинированная терапия ИДЛ+химиотерапия (ХТ) была проведена 10 пациентам, 5 детей (14%) получили комбинацию ИДЛ+ХТ+моноклональное антитело (блинатумомаб или инотузумаб озогамицин), 2 пациента (11%) – ИДЛ+моноклональное антитело и 2 пациента (11%) – монотерапию ИДЛ. После неродственной-ТГСК 10 (59%) пациентам была проведена комбинация ИДЛ+ХТ, 5 (29%) пациентам – ИДЛ+ХТ+моноклональное антитело, один пациент (6%) – ИДЛ+моноклональное антитело, один пациент (6%) монотерапию ИДЛ, p=0,7. Медиана времени от гапло-ТГСК до ИДЛ составила 203 дня (48-156), от неродственной ТГСК до ИДЛ – 169 дней (26-1012), p=0,5. Медиана первой дозы была 5*105/кг (1*105-5*107) у гапло – ИДЛ, 5.5*105/кг ( 1*104-2.3*107) у неродственных-ИДЛ, p=0,3. Медиана суммарной дозы у гапло-ИДЛ составила 1.6*106/кг (1,2*104-5*107) и 1,5 *106/кг (range, 1.4*105-4.5*107) у неродственных-ТГСК, p=0,45. Для статистического анализа мы использовали метод Капплан Майера и тест Манна-Уитни в программе SPSS. Время для безрецидивной выживаемости мы определяли как промежуток от первого введения до рецидива заболевания. Время для общей выживаемости учитывали как промежуток между первой дозой ИДЛ и датой смерти или повторной алло-ТГСК.

Результаты

Медиана наблюдения среди живых пациентов составила 2,5 года. БРВ была значительно выше после гапло-ИДЛ, чем после неродственных: 42% vs 0%, p=0,08. Общая выживаемость достоверно не различалась между группами: 58% после гапло-ИДЛ, 29% после неродственной ИДЛ, p=0,2. Индукция РТПХ была редким осложнением и встречалась у 2/19 (11%) после гапло-ИДЛ и у 3/17 (18%) после неродственой-ИДЛ, p= 0,7. Большинство детей, у которых отмечено данное осложнение, имели признаки РТПХ в анамнезе. Не было летальности, связанной с РТПХ. Мы не увидели взаимосвязи между БРВ и индукцией РТПХ, p=0,7.

Выводы

Несмотря на небольшое количество случаев, полученные данные демонстрируют, что ИДЛ от гаплоидентичного донора в комбинации с ХТ/моноклональными антителами эффективнее, чем от неродственного донора, для лечения рецидива и МОБ у детей с ОЛЛ (p=0,08). ИДЛ является безопасным методом даже у пациентов с РТПХ в анамнезе. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования по данному вопросу.

Ключевые слова

Алло-ТГСК, острый лимфобластный лейкоз, инфузия донорских лимфоцитов.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-08. Особенности афереза гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными новообразованиями с массой тела менее 15 кг: опыт НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина

Загрузить версию в PDF

Нара Г. Степанян, Наталья В. Сидорова, Нуне В. Матинян, Кирилл И. Киргизов, Николай Н. Тупицын, Светлана Р. Варфоломеева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина, Москва, Россия

Введение

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) является важным этапом терапии злокачественных новообразований (ЗНО) у детей и значимо улучшает результаты лечения. С целью проведения ауто-ТГСК выполняется сбор гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) с предшествующей мобилизацией гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Особую сложность представляет аферез ГСК у детей с низкой массой тела, из-за ряда технических и анатомических особенностей. Цель работы состояла в анализе опыта сбора ГСК у детей с массой тела до 15 кг для последующей ауто-ТГСК.

Материалы и методы

С 01.2020 г. по 08.2020 г. в НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина выполнено 12 сеансов афереза ГСК у детей с массой тела до 15 кг: 5 девочек и 6 мальчиков. У всех пациентов была диагностирована нейробластома. Медиана возраста (Ме) составляла 2,6 года (7 мес. – 4 года), медиана массы тела 14,1 кг (7,8 – 15 кг). Всем пациентам проводилась мобилизация CD34+ клеток препаратами Г-КСФ в суточной дозе 10-20 мкг/кг (вводимой один или два раза в сутки). В связи с плохой мобилизацией ГСК, одному ребенку дополнительно вводился плериксафор в дозе 120 мкг/кг. Контроль CD34+ проводился с 3-го дня мобилизации на проточном цитофлуориметре BD FACSCanto II. Аферез проводился на сепараторе Spectra Optia c программным обеспечением MNC 6,9 и 11 со скоростью потока не менее 10 мл/мин для обеспечения безопасной подачи антикоагулянта ACD-A. Для проведения афереза всем пациентам была проведена установка центрального венозного катетера под УЗИ-контролем. На процедуру устанавливался двухканальный катетер Сertofix 18/20, или одноканальный Сertofix 16G в виде бедренного доступа для осуществления забора крови, а основной ЦВК использовался на возврат. Экстракорпоральный контур сепаратора заполнялся единицей донорской крови, облученной в дозе 25 Гр, которая подбиралась индивидуально (накануне афереза проводилась биологическая проба в объеме 50 мл эритроцитарной взвеси из подобранной единицы). С целью профилактики гиповолемии и других осложнений и быстрого доступа к реанимационной помощи, процедуры проводились в условиях отделения ОРИТ без применения седации.

Результаты

Каждому пациенту выполнен один сбор ГСК, среди которых все (n=12) были успешными. Среднее значение доз CD34+ в итоговом продукте составило 11.5×106 (1.72-31.7×106/кг). Значимых побочных явлений и осложнений в период афереза у пациентов не выявлено. У 3-х пациентов возникли технические сложности с перекрутом ЦВК в момент забора крови, которые были устранены совместно со специалистами ОРИТ.

Заключение

Выполнение сбора ГСК у детей с низкой массой тела – сложная процедура, требующая четкого планирования и мобилизации усилий сразу нескольких отделений. Для обеспечения ее успеха требуется дополнительная подготовка. Она является безопасным и переносимым методом при исполнении четкого алгоритма.

Ключевые слова

Гемопоэтические стволовые клетки, мобилизация, аферез, дети, низкая масса тела.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-07. Выбор оптимального режима профилактики реакции трансплантат-против-хозяина при аллогенных трансплантациях неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы

Загрузить версию в PDF

Наталья В. Сидорова1, Кирилл И. Киргизов1, Алексей С. Слинин1,2, Елена Б. Мачнева1,3, Екатерина А. Пристанскова3, Вероника В. Константинова3, Александра Е. Буря3, Оксана Л. Благонравова3, Елена В. Скоробогатова3

1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина, Москва, Россия
2 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
3 Республиканская детская клиническая больница Российского национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия

Введение

Реакция трансплантат-против-хозяина (РТПХ) является одним из самых частых и опасных осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Поэтому важным компонентом сопроводительной терапии пациентов считается назначение адекватного режима профилактики РТПХ. Целью работы была оценка результатов применения различных режимов профилактики РТПХ при проведении алло-ТГСК от неродственных доноров у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы методом ретроспективного анализа.

Материалы и методы

В исследование включены 143 ТГСК от неродственных доноров проведенных с 2003 по 2019 гг., включая две основные нозологические группы: миелопролиферативные заболевания – 100 пациентов; лимфопролиферативные заболевания – 43. 69,2% (n=99) составили мальчики, а 30,8% (n=44) – девочки. Возраст от 7 месяцев до 17 лет (медиана 8,01 лет). 135 (94,4%) алло-ТГСК были проведены впервые, повторно – 8 (5.6%). Источник гемопоэтических стволовых клеток (ГСК): костный мозг (КМ) – 76% (n=109), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – 24% (n=34). У 77% (n=110) пациентов ТГСК от полностью совместимого (10/10) неродственного донора, у 23% (n=33) от не полностью совместимого (9/10). Режимы кондиционирования содержали различные агенты и соответствовали протоколу лечения конкретного заболевания. Профилактика РТПХ включала препараты: такролимус (Tacro), циклоспорин А (CsA), метотрексат (Mtx), микофеноловая кислота (MMF), в комбинациях: Tacro/Mtx (n=58), Tacro/MMF (n=59), Tacro/Mtx+MMF (n=2), CsA/Mtx (n=15), CsA/Mtx+MMF (n=4), CsA+MMF (n=3). Длительность наблюдения составила от 3 мес. до 16 лет (медиана 8,9 лет).

Результаты

Уровень общей выживаемости (ОВ) составил 61,4%, 2-х летней безрецидивной выживаемости (2-х летняя БРВ) 73,2%. Частота развития оРТПХ I-IV ст. 68,5%, из них оРТПХ III-IV ст. 16,7%. В результате анализа было выявлено достоверное влияние режима профилактики РТПХ на ОВ (p = 0.01). Реже оРТПХ регистрировалась при использовании CsA/Mtx/MMF – всего у 50%, но при этом режиме профилактики ОВ оказалась всего 50%. Частота возникновения оРТПХ у пациентов при применении комбинации CsА/Mtx была 73% (n=11), при уровне ОВ – 80%. Тяжелые формы оРТПХ III-IV ст. чаще всего наблюдались при комбинации Tacro/MMF – 27% (p=0,84), при низком уровне ОВ – 38,2%. Хроническая форма РТПХ (хрРТПХ) чаще регистрировалась в группе Tacro/Mtx/MMF – 50%. Уровень хрРТПХ в других группах наблюдался в 25-33% случаев, без достоверно значимого различия. На уровень 2х-летней БРВ достоверно значимого влияния режим профилактики не оказал (p=0,67).

Заключение

В результате нашего исследования выявлено отсутствие достоверного влияния частоты развития оРТПХ на ОВ. Так же мы не обнаружили влияния режима профилактики РТПХ на 2х-летнюю БРВ, однако определено влияние на уровень ОВ, который достигает 80% при использовании комбинации CsA/Mtx (p=0,01).

Ключевые слова

Неродственный донор, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, реакция трансплантат-против-хозяина, профилактика РТПХ.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-04. Высокодозная полихимиотерапия с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с первично-резистентным течением или рецидивом нейробластомы

Загрузить версию в PDF

Илья В. Казанцев, Асмик Г. Геворгян, Татьяна В. Юхта, Андрей В. Козлов, Полина С. Толкунова, Дарья А. Дроздовская, Маргарита С. Голенкова, Ольга И. Богданова, Полина С. Куга, Александр А. Швецов, Светлана А. Сафонова, Юрий А. Пунанов, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Нейробластома (НБ) – самая частая экстракраниальная солидная опухоль у детей раннего возраста, характеризующаяся значительной биологической гетерогенность и значительным спектром вариантов клинического течения. Несмотря на использование интенсивной комплексной терапии, прогноз пациентов с НЮ группы высокого риска в настоящее время остается неблагоприятным. Лишь 40-50% из них достигают длительной ремиссии, в остальных случаях наблюдается первично-резистентное течение заболевания или развивается рецидив. Единого подхода к терапии для этих групп пациентов пока не существует, а их долгосрочный прогноз на фоне проведения противорецидивной химиотерапии крайне неблагоприятен. Один из возможных подходов к лечению заключается в использовании иммунотерапии, в том числе аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК).

Пациенты и методы

В рамках данного ретроспективного исследования проанализированы результаты лечения 30 детей (медиана возраста на момент гапло-ТГСК 6 лет) с первично-резистентным течением (n=4) или рецидивом НБ (n=26), которым в период с 2007 по 2020 годы выполнены гапло-ТГСК в клинике НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой. До этапа гало-ТГСК все пациенты получали химиотерапию второй и/или третьей линии. На момент проведения гапло-ТГСК полный ответ зафиксирован у 13 пациентов, в 11 случаях сохранялись остаточные очаги поражения костей по данным сцинтиграфии с I-MIBG, а в 6 случаях сохранялся значительный объем опухоли по данным визуализации. Во всех случаях использован немиелоаблативный режим кондиционирования на основе флударабина. В большинстве (n=27) случаев в качестве доноров использовался один из родителей, в остальных случаях гаплоидентичный сиблинг. Шестнадцать из 30 донор были KIR-несовместимыми. В 11 случаях с целью профилактики РТПХ применялись методы модификации трансплантата (CD34+ селекция, CD3-19- или TCRab деплеция), у 19 пациентов использован режим профилактики на основе посттрансплантационного циклофосфана (ПТЦФ). В 16 случаях из 30 в посттрансплантационном периоде проводилась таргетная терапия (n=5), иммуноадоптивная терапия (n=4) или использовались другие методы имунотерапии – ингибиторы иммунных контрольных точек (n=4), специфические антитела к GD2 (n=3). В 4 случаях из 16 использована комбинированная посттрансплантационная терапия.

Результаты

При медиане наблюдения в 12 (3-103) месяцев двухлетняя ОВ и БСВ составили 40% и 17%, соответственно. Медиана БСВ составила 6 месяцев. В данный момент живы 12 пациентов, у 8 сохраняется ответ и в 5 случаях ответ сохраняется более 12 (12-103) месяцев. Семь из 8 пациентов, у которых сохраняется ответ на терапию, получали после гапло-ТГСК дополнительное лечение. В большинстве случаев (n=15) смерть пациентов была связана с прогрессированием заболевания, в 3 случаях зафиксирована смерть от инфекционных осложнений на фоне первичного неприживления трансплантата. Статистически достоверных различий в БСВ и ОВ между группами, получавшими различные режимы профилактики РТПХ (модификация трансплантата, ПТЦФ), а также для KIR-совместимых и KIR-несовместимых пар доноро-реципиент, выявлено не было. Пост трансплантационная терапия характеризуется приемлемой токсичностью. Только в одном случае терапия прервана в связи с развитием осложнений.

Заключение

Гапло-ТГСК в сочетании с посттранспдантационной терапией позволяет достичь длительной ремиссии у отдельных пациентов с первично-резистентными формами и рецидивом НБ.

Ключевые слова

Нейробластома, первичная резистентность, рецидив, алло-ТГСК, гаплоидентичный донор, посттрансплантационный циклофосфан.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-02. Результаты аллогенной трансплантации от родственного донора у детей на базе платформы TCRαβCD19-деплеции с дополнительным введением Т-клеток памяти (СD45Ra) в день 0

Загрузить версию в PDF

Анна А. Богоявленская, Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Мария А. Дунайкина, Светлана Н. Козловская, Елена Е. Курникова, Наталья В. Мякова, Дмитрий В. Литвинов, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

Введение

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и связанная с ней безрецидивная смертность у пациентов со злокачественным заболеванием, являются основными негативными факторами при ТГСК у детей. Алло-ТГСК на базе платформы TCRαβCD19-деплеции трансплантата разработана с целью предотвращения развития клинически-значимой РТПХ и улучшения восстановления иммунной системы у реципиентов. Мы использовали фиксированную дозу 1×10^6/кг CD45RA деплетированных мононуклеарных клеток в день 0 с целью улучшения восстановления иммунитета.

Материалы и методы

Проанализированы результаты алло-ТГСК 30 пациентов до 18 лет со злокачественными (n=19) и не-злокачественными (n=11) заболеваниями, трансплантированных от родственного доноров в период с 01.09.2014 по 01.04.2019 гг. Общая бессобытийная двухлетняя выживаемость составила 80%. Пациенты с первичным иммунодефицитом получали флударабин, АТГ и либо бусульфан (n=3), либо треосульфан (n=3). Пациенты с тяжелой апластической анемией (n-4) получали циклофосфамид/флударабин/АТГ. Больной талассемией (n-1) – треосульфан, тиотепа, флударабин, АТГ. В качестве серотерапии использовались тимоглобулин (n-10) или АТГАМ (n-1). Ритуксимаб применялся у всех больных. Для профилактики РТПХ использовалась сокращенная схема лечения на основе кальциневрина. Среди пациентов с острым лейкозом режим кондиционирования включал: флударабин (n-19), тиотепа (n-19) и либо треосульфан (n-11), либо TBI (12 Гр) (n-8). В качестве профилактики РТПХ использовали бортезомиб (n-16), ритуксимаб (n-19) и абатацепт (n-19). TCRαβCD19 деплеция выполнялась с помощью иммуномагнитной технологии на аппарате CliniMACS с использованием антител к альфа/бета Т-клеточному рецептору и антигену СD19, согласно рекомендациям производителя и применялась во всех случаях. Средняя доза CD34+ клеток – 12,5×10^6/кг (у ОЛ – 10х10^6/кг, у незлокачественных – 12,5×10^6/кг), αβТ-клеток 21,5×10^3/кг (у ОЛ 22х10^3/кг, у незлокачественных – 21×10^3/кг). Медиана времени наблюдения – 2,3 года (диапазон 0,3-4.5). Все пациенты в день 0 получили дозы CD45RO T-клеток 1×106 кг.

Результаты

До момента приживления трансплантата не зафиксировано ни одного случая летального исхода. Первичное приживление достигнуто во всех случаях (100%) при полном донорском химеризме, медиана времени приживления лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков составила 12 и 14 дней соответственно. Риск развития острой РТПХ II – IV степени у всей когорты пациентов составил 10% (95% CI: 3-28,5). Риск развития хронической РТПХ составил 7% (95% CI: 2-26,5). Двухлетняя трансплантат-ассоциированная смертность (TRM) составила 3% (95% CI: 0-25), а риск рецидива у пациентов со злокачественным заболеванием – 13,5% (95% CI: 5,5-34). Двухлетняя бессобытийная выживаемость (pEFS) составила 80% (95% CI: 66-94), общая выживаемость (pOS) – 94% (95% CI: 85-100).

Заключение

Мы убеждены, что TCRαβCD19-деплеция родственного трансплантата в сочетании с интенсивным режимом кондиционирования и дополнительной инфузией 1×10^6/кг CD45RO T-клеток в день 0 связано с высокой скоростью приживления, очень низким риском развития РТПХ, отсутствием трансплантат-ассоциированной смертности, и многообещающей длительной выживаемостью в группе детей со злокачественными и незлокачественными диагнозами.

Ключевые слова

Острый лейкоз, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная, αβ Т деплеция, родственная, РТПХ, αβ Т-клеточная, иммунная реконституция.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-06. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного и неродственного доноров с TCRαβ+/CD19+-деплецией у детей с ОМЛ высокого риска в первой ремиссии

Загрузить версию в PDF

Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Дмитрий Н. Балашов, Юлия В. Скворцова, Яков О. Музалевский, Ирина П. Шипицына, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Елена Е. Курникова, Сергей Л. Благов, Светлана Н. Козловская, Анна М. Лившиц, Ирина И. Калинина, Лиля А. Хачатрян, Aнна А. Богоявленская, Дмитрий Е. Першин, Александр М. Попов, Юлия В. Ольшанская, Дмитрий В. Литвинов, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

Введение

Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) пациентам детского возраста с ОМЛ высокой группы риска в первой ремиссии улучшает показатели выживаемости. Выбор донора, стратегии режима кондиционирования и профилактики РТПХ остаются предметом активных исследований. Деплеция TCRαβ Т-лимфоцитов трансплантата позволяет снизить риск развития РТПХ при сохранении антилейкемического эффекта и контроля за инфекциями. В данной работе представлены результаты ретроспективного исследования, в которое были включены пациенты детского возраста с ОМЛ высокого риска в первой ремиссии, получившие алло-ТГСК с деплецией αβ-T-лимфоцитов.

Материалы и методы

74 пациентам с ОМЛ (29 девочек, 45 мальчиков, медиана возраста 7,8 лет (0,4-23) была проведена алло-ТГСК с мая 2012 по август 2019 гг. на базе НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева. 48 пациентов получили аллогенную ТГСК от гаплоидентичного родственного донора, 26 от HLA совместимого неродственного. Все пациенты находились в первой ремиссии и получили данный вид терапии согласно протоколу лечения в связи с: группой неблагоприятного прогноза (цитогенетические аномалии) (n=54), плохим ответом на индукционную терапию (n=16) или М6/М7 морфологическим вариантом (n=21). Все пациенты получили треосульфан/флударабин-ассоциированный режим кондиционирования, в качестве второго алкилирующего агента был выбран мельфалан (n=43) или тиофосфамид (n=31). В качестве профилактики РТПХ 20 пациентов получили лошадиный антитимоцитарный глобулин и такролимус+ММФ, 34 пациента – кроличий антитимоцитарный глобулин, ритуксимаб 100 мг/м2 на -1 сутки и бортезомиб на +2, +5 сутки; 20 пациентов - тоцилизумаб 8 мг/кг, ритуксимаб 100 мг/м2 на -1 сутки, абатацепт 10 мг/кг на -1, +7, +14, +28 сутки и бортезомиб на +2, +5 сутки. TCRαβ+/CD19+-деплеция трансплантата проведена всем пациентам. Медиана наблюдения составила 3,8 л (3 м. – 7,5 л).

Результаты

Приживление трансплантата зарегистрировано у 71 (95%) из 74 пациентов (1 умер до приживления, 2 получили вторую ТГСК), медиана приживления лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков составила 13 и 14 дней. Все прижившиеся пациенты имели полный донорский химеризм на +30 сути. Трансплантационная смертность составила 8.5 % (95% CI: 4-18), Кумулятивная вероятность рецидива на 3,8 лет составила 17% (95%CI:10-28) среди всей когорты пациентов. Кумулятивная вероятность развития О.РТПХ ≥ II стадии была 18.9% (95% CI: 12-30), III–IV ст. 5.4 % (95%CI: 2-14), хронической РТПХ – 12% (95% CI: 7-23). Не было найдено связи между типом донора и развитием РТПХ. Бессобытийная выживаемость составила 75% (95%CI: 64-85) во всей группе, при гапло-ТГСК – 82% (95%CI: 72-94), в сравнении с 62% (95%CI:43-80) при ТГСК от неродственного донора, p=0.08. Общая выживаемость всей когорты была 81% (95%CI: 71-94), в группе гапло-ТГСК 91% (95%CI:83-99), в группе ТГСК от неродственного донора 65% (95%CI:47-84), p=0.011.

Заключение

Проведение аллогенной ТГСК с TCRαβ+/CD19+-деплецией от гаплоидентичного родственного донора обеспечивает высокую вероятность долгосрочной выживаемости у пациентов с ОМЛ высокой группы риска в первой ремиссии. Данный подход позволяет снизить риск развития РТПХ и трансплантационной смертности и, таким образом, делает доступным выполнение процедуры ТГСК всем нуждающимся, независимо от наличия в семье/регистре совместимого донора.

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, TCRαβ деплеция.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-03. Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей

Загрузить версию в PDF

Асмик Г. Геворгян1, Полина С. Толкунова1, Елена В. Морозова1, Илья В. Казанцев1, Татьяна В. Юхта1, Дарья А. Дроздовская1, Андрей В. Козлов1, Юрий А. Пунанов1, Людмила С. Зубаровская1, Ольга Г. Желудкова2, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В. Ф. Войно-Ясенецкого, Москва, Россия

Введение

Опухоли центральной нервной системы занимают второе место по частоте среди всех злокачественных солидных новообразований у детей. В настоящее время выделяют две когорты больных, которые относят к неблагоприятной прогностической группе, в которой долгосрочная выживаемость не превышает 30%. Это дети младшей возрастной группы, которым невозможно проведение краниоспинального облучения, и больные с рецидивом опухолей ЦНС. Целью работы было исследование эффективности использования высокодозной полихимотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных высокой группы риска.

Пациенты и методы

С 2008 по 2020гг. в Институте детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой 142 пациентам с опухолями ЦНС была проведена однократная или тандемная ВДХТ с ауто-ТГСК (187 трансплантаций), получивших инициально операцию и индукционную химиолучевую терапию, со следующими диагнозами: медуллобластомой (N=93), эмбриональной опухолью без уточнения (N=15), герминотивно-клеточной опухолью (N=12), пинеобластомой (N=7), атипичной тератоид-рабдоидной опухолью (N=4), нейробластомой ЦНС (N=2), эмбриональной опухолью с обилием розеток, ETMR (N=9).

Результаты

Средний срок наблюдения составил 60 (6-230) месяцев. Средний день приживления трансплантата – Д+15 (8-86). Общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемости у детей <4 лет составила 56% и 41%, в то время как, ОВ и БСВ у пациентов >4 лет – 37% и 35%, соответственно. Больные имеющие ПО или ЧО по заболеванию к моменту ВДХТ имели ОВ 45%, в то время как, пациенты в СБ все умерли от прогрессирования заболевания в течение 24 месяцев после трансплантации (р=0,04). Пациенты с МБ имели наиболее высокий показатель ОВ при классическом гистологическом варианте (47%), по сравнению с анапластическим (16%) и десмопластическим (40%), а так же при молекулярной группе WNT (100%), Group 3 (86%), а при Group 4 (55%) и SHH (39%), р=0,1, и при отсутствии амплификации гена MYC (92%), в то время как MYC+ дети достигали только 25%, р=0,0002. Кумулятивная частота рецидива за 10 лет составила 59% (95% CI 16%-79%). Использованные режимы ВДХТ характеризовались приемлемой токсичностью. Осложнения 4 степени (классификация COMMON TOXICITY CRITERIA 2014) по различным органам и системам наблюдались в 13% случаев. Кумулятивная частота трансплантационной летальности – 12% (95% CI 1%-33%).

Выводы

ВДХТ с ауто-ТГСК для пациентов группы высокого риска с опухолями ЦНС обладает приемлемой токсичностью и потенциально способна улучшить результаты лечения детей в случае сохранения химиочувствительности опухоли. Применение ВДХТ в качестве «терапии спасения» при химиорезистентных формах заболевания неэффективно. Наиболее благоприятными вариантами оказались классическая медуллобластома, группа WNT и Group 3, а также отсутствие амплификации гена MYC. Тандемная ауто-ТГСК позволяет улучшить выживаемость детей младшей возрастной группы с первично-диагностированными эмбриональными опухолями ЦНС без применения токсичного краниоспинального облучения.

Ключевые слова

Высокодозная полихимотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, эмбриональные опухоли ЦНС, медуллобластома, ПНЭО.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-01. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей до одного года жизни: Опыт национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина

Загрузить версию в PDF

Теймур З. Алиев, Кирилл И. Киргизов, Наталья В. Сидорова, Амина М. Сулейманова, Денис В. Шевцов, Елена Б. Мачнева, Юрий В. Лозован, Ирина О. Костарева, Светлана Р. Варфоломеева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина, Москва, Россия

Введение

Одним из немаловажных этапов терапии, повышающий процент выживаемости у детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО), является аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Данная терапия проводится редко, учитывая высокий риск тяжелых осложнений, возникающих на ранних сроках после реинфузии периферических стволовых клеток (ПСК) детям младенческого возраста. Особая сложность представляется в период аплазии и восстановления ростков кроветворения, а также в посттрансплантационный период. Цель работы: определить особенности проведения ауто-ТГСК детям первого года жизни.

Пациенты и методы

С 01.2020 г. по 08.2020 г. в НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина выполнено две ауто-ТГСК детям до 12 месяцев жизни (2 девочки). Данный этап терапии проводился пациентам с основными первичными клиническими диагнозами: нейробластома и медуллобластома. Обеим пациенткам проводилось комплексное обследование согласно трансплантационному протоколу НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина. В связи с возрастом пациентов, проводился ежедневный мониторинг массо-ростовых показателей, оценка нутритивного статуса и функции систем органов. С начала этапа кондиционирования до достижения нормализации показателей крови и разрешения осложнений, возникших на ранних сроках после ауто-ТГСК, пациенты с опекуном наблюдаются в изолированном индивидуальном боксе в стерильном режиме.

Результаты

Пациентами успешно перенесен этап терапии – ауто-ТГСК. Проведена высокодозная химиотерапия (ВДХТ), согласно протоколам (расчет доз препаратов на массу и площадь тела): Треосульфан и Мельфалан, Тиофосфамид и Карбоплатин, Винкристин/Цисплатин/Тиофосфамид. На ранних сроках после реинфузии ПСК отмечались осложнения: треосульфан-ассоциированная токсидермия до 2 степени, орофарингеальный мукозит до 1 степени, нейтропенический энтероколит 1 степени. Данные осложнения были купированы на фоне проведения топической терапии (глюкокортикостероидные, увлажняющие кожу препараты), обработки слизистых полости рта (антисептические препараты) и местной терапии пероральными препаратами (противодиарейные и адсорбенты), нутритивная недостаточность. Энтеральное питание назначалось в виде сбалансированных низокалорийных лечебных смесей, парентеральное питание – с использованием трехкомпонентных контейнеров, с адекватной дотацией пластического материала (аминокислоты, углеводы), энергетических субстратов (жиры, углеводы), витаминов, микроэлементов, с учетом физиологических потребностей организма.

Заключение

Повышенная токсичность ауто-ТГСК и тяжесть посттрансплантационного периода в младенческом возрасте могут быть связаны с развитием синдрома гиперкатаболизма-гиперметаболизма, развитием нутритивной недостаточности, снижением объема метаболически активной массы тела (lean body mass), нарушениями пищевого поведения (нарушением аппетита, извращением вкуса, высоким эметогенным потенциалом высокодозной химиотерапии). Поэтому конщиционирующая терапия является одним из сложных этапов ауто-ТГСК детям в первые 12 месяцев жизни. Для предотвращения осложнений, возникающих после проведения реинфузии периферических стволовых клеток требуется наблюдение ряда специалистов: неонатолога, невролога, офтальмолога, отоларинголога, диетолога, дерматолога, гастроэнтеролога, кардиолога, эндокринолога, реабилитолога.

Ключевые слова

Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток, онкологические заболевания, дети до 1 года.

Онкология детского возраста: PO-01 – PO-09

PO-05. Пигментная крапивница тяжелого течения и остеобластома у ребенка. Клиническое наблюдение

Загрузить версию в PDF

Всеволод Г. Потапенко

Городская клиническая больница №31; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Мастоцитоз – клональное заболевание тучных клеток. Частые симптомы: типичная сыпь, зуд; у некоторых больных заболевание проявляется гистаминовыми кризами. Прогноз обычно благоприятный независимо от тяжести течения. Остеобластома – доброкачественная опухоль костной ткани. Основной метод лечения – хирургический. Целью работы было описание сочетания пигментной крапивницы тяжелого течения и остеобластомы у ребенка.

Клиническое описание

Мальчик родился доношенным в срок. Сразу после рождения замечена уртикарная сыпь, в том числе с образования пузырей (Рис. 1). После рождения 1-2 раза день возникали гистаминовые кризы, которые проявлялись внезапным покраснением кожи (Рис. 2), появлением пузырей, болью в животе, нарастанием зуда, крайним возбуждением и криком, переходящим в обморочное состояние, длительностью от нескольких минут до часа. Один раз отмечена остановка дыхания на 10-15 секунд. Кризы возникали как спонтанно, так и при купании в теплой воде, волнении и приеме пищи. Мастоцитоз был диагностирован на основании обнаружения скопления тучных клеток в эпидермисе, мутации C-KIT D816V, повышения концентрации триптазы до 17,3 (норма – до 11,4) мкг/л. Проводилось длительное лечение антигистаминными препаратами, короткими курсами бетаметазона. Начиная с 6 месяцев, началась положительная динамика в виде урежения кризов и боли в животе, уменьшения сыпи, зуда, снижения потребности в фармакотерапии. В 2 года и 8 месяцев появилось боль и нарушение движения в левом плечевом суставе. В 4,5 года выявлено новообразование левой плечевой кости. По данным гистологического и ИГХ-анализа диагностирована остеобластома. Выполнено радикальное иссечение опухоли в пределах здоровых тканей. Сейчас ребенку 10 лет, признаков прогрессирования остеобластомы нет. Сохраняется умеренный кожный зуд очаговая остаточная пигментация кожи (Рис. 3). Антигистаминные средства принимает эпизодически при зуде. Посещает общеобразовательную школу.

Вывод

Прогноз при мастоцитозе и остеобластоме у описанного ребенка оказался благоприятным.

Ключевые слова

Мастоцитоз, пигментная крапивница, гистаминовый криз.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PC-01. Ежедневный уход за кожей пациентов после трансплантации гемопоэтических клеток

Загрузить версию в PDF

Наталья П. Гуслева, Ольга В. Пименова, Лариса Н. Шелихова

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

Введение

На протяжении всех этапов лечения онкогематологических пациентов, включая ТГСК крайне важно уделять внимание уходу за кожей и слизистыми оболочками пациентов. Основной задачей медицинских сестер является обеспечение полноценного ухода и контроля за кожей и слизистыми оболочками для профилактики инфекционных осложнений, особенно у пациентов в условиях ОРИТ и в состояниях иммуносупрессии. Цель работы состояла в разработке алгоритма адекватного сестринского ухода за кожей и слизистыми оболочками тяжелых педиатрических пациентов в условиях стационара.

Материалы и методы

В центре им. Д. Рогачева разработаны и внедрены этапы и правила обработки кожи и слизистых оболочек в условиях следующих подразделений: отделений гематологии, онкологии и иммунологии; ОРИТ; отделения ТГСК; предоперационных палат. Медицинскими сестрами взяты во внимание и включены в ежедневный уход алгоритмы и рекомендации производителей ухаживающей линейки средств, которые представлены в центре, а также собственные разработки для наиболее удобного и безопасного ухода. Кроме того, обязательным является ознакомление с правилами ухода и обучение родителей. Также в напечатанном виде раздаются рекомендации для родителей.

Результаты

Разработанный алгоритм для осуществления ухода за кожей имеет следующие особенности: удобство (использование специальной тележки); простота (алгоритм не требует специальных средств по уходу); порядок и четкость (все необходимые гигиенические средства находятся в одном месте – невозможно забыть составляющие); единообразие (все медицинские сестры обучены и применяют данный алгоритм в работе). Алгоритм разработан в первую очередь для пациентов, которые находятся в отделениях ОРИТ и ТГСК. Эти пациенты иммунокомпрометированные, находятся в стерильных боксах, кожные покровы которых нуждаются в деликатном уходе, которые по медицинским показаниям не могут выходить из палаты.

Заключение

В результате разработанного алгоритма сестринского ухода качество обработки кожи и слизистых оболочек пациентов значительно улучшилось, что существенно снижает вероятность инфекционных осложнений.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), кожа и слизистые оболочки, осложнения, профилактика, сестринский уход, рекомендации.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PС-02. Когнитивные расстройства у онкогематологических пациентов, проходящих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Татьяна А. Керпатая, Ирина В. Грандилевская, Ольга В. Ушакова, Алиса Г. Волкова

Санкт-Петербургский государственный университет, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Психологические нарушения нередки у пациентов со злокачественными новообразованиями, он их выраженность недостаточно изучена после интенсивной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Целью исследования было изучение динамики когнитивных функций у онкогематологических пациентов, проходящих лечение трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Пациенты и методы

Дизайн представлен классическим лонгитюдом: больные, давшие согласие на участие, выполняли тесты до операции, на 21 и 60 дни после нее; контрольные точки были выбраны на основе клинических этапов лечения. Методики, направленные на изучения уровня показателей кратковременной и долговременной (10 слов А. Р. Лурия), опосредованной (Пиктограммы А. Р. Лурия), логической и механической памяти; а также методики, оценивающие уровни устойчивости, переключаемости и объема внимания (Тест последовательных соединений, PASAT), мышление (Тест Струпа) и выявляющие особенности эмоционального статуса пациента, включая выраженность депрессивной симптоматики, личностной тревожности и ситуативной тревоги (Шкала депрессии Э. Бека, Шкала тревожности Спилбергера-Ханина). Данные обработаны с использованием корреляционного критерия Спирмена и критерия Т-Вилкоксона.

Результаты

Показатели опосредованной, долговременной, кратковременной, механической памяти находятся на нижней границе нормальных значений, а также снижается на протяжении исследования на уровне тенденции (p<0,1). Результаты изучения внимания говорят о его нормальном уровне, однако объем и переключаемость значимо снижаются от второго этапа к третьему (Таблица 1, p=0,033). Анализируя усредненные баллы прочих характеристик внимания, можно заключить об их незначительном снижении (Таблица 1).

У большинства пациентов (78%, n=33) мышление характеризуется доминирующим ригидным стилем познавательного контроля и вербальным способом переработки информации на протяжении всего исследования.

Согласно анализу средних значений аффективная сфера до ТКМ представлена выраженной депрессивной симптоматикой (12,97 баллов при норме до 9, выше нормы у 70,45% пациентов) на уровне субдепрессивного состояния, а также состоянием умеренной ситуативной тревоги (43,23 балла); постепенно перечисленные выше показатели снижаются: первый – до уровня отсутствия депрессивной симптоматики (Таблица 2, p=0,000, p=0,007), второй – до нижней границы умеренных значений (Таблица 2, p=0,004, p=0,003).

Было также установлено, что перечисленные выше характеристики взаимосвязаны, их показатели коррелируют между собой: так, чем выше уровень ситуативной тревоги, тем выше выраженность депрессивной симптоматики (p=0,044, р=0,032). Говоря об эмоциональном состоянии, необходимо также добавить, что пациенты, проходящие вторую или третью трансплантацию, имели более высокий уровень тревоги (46,6 баллов) на двадцать первый день после трансфузии гемопоэтических столовых клеток по сравнению с пациентами, у которых трансплантация была первой (36,52 баллов, p=0.045).

Пациенты, выполнявшие тренировки когнитивных функций, демонстрируют бóльшую сохранность по показателям оперативной (р=0,023), кратковременной (р=0,046), логической (р=0,03) памяти на статистически значимом уровне, а также опосредованной (р=0,078) и долговременной (р=0,081) памяти на уровне тенденции.

Заключение

Таким образом, у онкогематологических пациентов наблюдаются когнитивные снижения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в следствии токсичности применяемого лечения. В связи с этим, можно также заключить о необходимости создания реабилитационной программы, включающей психологическое сопровождение больного на протяжении всего лечения с целью своевременной коррекции эмоционального состояния и тренировки когнитивных функций с момента начала подготовки к ТКМ и до достижения стойкого результата после основного лечения.

Ключевые слова

Когнитивные нарушения, гемобластозы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PС-03. Дистанционный мониторинг питания больных при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Наталия М. Никифорова, Михаил Ю. Дроков, Вера А. Васильева, Екатерина Д. Михальцова, Наталья Н. Попова, Дарья С. Дубняк, Анна А. Дмитрова, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Эльмира И. Кольгаева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

В процессе лечения за пациентами, которым проводится трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), требуется постоянное наблюдение, контроль основных жизненных функций с целью раннего выявления разного спектра осложнений и оценки эффективности их терапии. Учитывая успешный опыт введения в эксплуатацию в 2019 году дистанционного мониторинга клинически значимых параметров у пациентов, перенесших алло-ТГСК, с помощью портала самонаблюдения (dnevnik.blood.ru) (http://idmz.ru/jurnali/vrach-i-informatsionnye-tekhnologii/2020/1), а также частые проблемы с питанием при проведении алло-ТГСК, нами также представляется важным контроль за состоянием питания пациентов во время госпитализации и после выписки из стационара. Цель работы: оценить эффективность использования электронного мониторинга для контроля обеспеченности эссенциальными нутриентами больных при алло-ТГСК.

Материалы и методы

Пациентам, которым выполнялась алло-ТГСК в условиях отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, были предложено использование дистанционного мониторинга питания. 28 пациентов с заболеваниями системы крови приняли участие в исследовании. С помощью электронного приложения, в котором пациенты вносили данные об употребленных за день продуктах питания, были рассчитана показатели ежедневного обеспечения пациента белками, жирами углеводами и количество потребленных калорий за сутки. Норма калорий в сутки для каждого больного, необходимое для сохранения текущего веса, была рассчитана по формуле Харриса-Бенедикта. Ежедневная потребность в макронутриентах определялась из расчета: белки – 1,0 г/кг/сутки, жиры – 1.5 г/кг/сутки, углеводы – 4.0 г/кг/сутки. Парентеральное питание, в виду отсутствия показаний, больным не проводилось, за исключением раствора 5% глюкозы (до 1500 мл/сут), что не учитывалось при подсчете. Данные представлены в виде диаграммы рассеяния.

Результаты

Медиана суточной потребности в калориях, позволяющей сохранить вес, который больной имел до алло-ТГСК, в условиях минимальной физической активности, составила 1780 ккал/сутки. Как можно видеть на рисунке 1A, все больные имеют выраженный дефицит калорий в разные сроки алло-ТГСК. Значения потребляемых больными белков (рисунок 1B), жиров (рисунок 3C) и углеводов (рисунок 4D) также оказались ниже медиан рассчитанных норм ежедневного потребления (белки – 69 г/сутки, жиры 103,5 г/сутки, углеводы 276 г/сутки).

Выводы

Наша работа показывает, что дистанционный мониторинг позволяет получить объективные сведения не только о клинически важных параметрах и анализах выполняемых вне стационара, он также подходит и для оценки нарушения питания больных при алло-ТГСК. Использование дистанционного мониторинга может быть полезным инструментом для дальнейшего изучения проблемы питания пациентов, что в будущем может способствовать улучшению текущих протоколов сопроводительной терапия при алло-ТГСК.

Ключевые слова

Дистанционный мониторинг, мониторинг питания, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PC-06. Мышечная сила и вегетативное обеспечение деятельности у пациентов детского возраста на разных этапах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Михаил Ю. Жуков, Николай Н. Митраков, Алексей В. Корочкин, Ольга А. Лайшева

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

Введение

Кондиционирование пациентов при подготовке к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и длительный период изоляции после ТГСК часто ведет к двигательному дефициту, снижая качество их жизни. Растет число исследований, демонстрирующих важность физической реабилитации в процессе подготовки и проведения процедуры ТГСК. Цель работы: сравнительная оценка снижения мышечной силы и вегетативного обеспечения деятельности у пациентов детского возраста на разных этапах ТГСК для определения сроков начала двигательной реабилитации.

Пациенты и методы

Проспективное сравнительное не рандомизированное исследование включало 27 пациентов с медианой возраста 12 лет с острым лимфобластным лейкозом (n=8), с острым миелобластным лейкозом (n=8), сверхтяжелой апластической анемией (n=2) и первичными иммунодефицитными состояниями (n=9) на разных этапах проведения ТГСК. Всем пациентам оценивали мышечную силу и гемодинамические показатели при выполнении ортостатической пробы у пациентов на разных этапах проведения терапии: до госпитализации в отделение ТГСК (-5 сутки кондиционирования), после проведения процедуры ТГСК (+5 сутки от ТГСК) и при выписке из отделения ТГСК (+30 сутки от ТГСК).

Результаты

На этапе кондиционирования у пациентов в группе ОЛЛ и ОМЛ наблюдался гиперхронотропный и гипостенический тип реакции, в то время как в группе с незлокачественными заболеваниями нормостенический и нормохронотропный тип реакции. Средний показатель мышечной силы в группе пациентов с диагнозом ОЛЛ и ОМЛ составлял 3-4 балла, а в группе пациентов с незлокачественными образованиями 4-5 баллов. На +5 сутки ТГСК во всех исследуемых группах в 100% cлучаев наблюдался гипостенический и гипохронотропный тип реакций, а также снижение показателей мышечной силы в среднем на 2 балла. На +30 сутки ТГСК в группе ОЛЛ наблюдался гипохронотропный и гипостенический тип реакций в 75% и 87,5% соответсвенно, в группе ОМЛ гипохронотропный и гипостенический тип реакций в 87,5% и 75% соответсвенно, в группе незлокачественных образований гиперхронотропный и гиперстенический тип реакций в 81,8% случаев. В оставшихся случаях во всех группах наблюдался нормостенический и нормохронотропный тип реакций. Средний показатель мышечной силы в группе ОЛЛ и ОМЛ составлял 4 балла. Средний показатель мышечной силы в группе пациентов с незлокачественными образованиями: 4-5 баллов.

Выводы

Исследование демонстрирует важность раннего начала реабилитации и необходимость сопровождения пациентов специалистом по физической терапии на каждом этапе терапии ТГСК.

Ключевые слова

Физическая терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, вегетативное обеспечение, мышечная сила.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PС-05. Исходы лечения пациентов с жизнеугрожающими осложнениями в отделении реанимации и интенсивной терапии после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Антонина Е. Щекина, Геннадий М. Галстян, Михаил Ю. Дроков

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

У 10-57% пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) развиваются различные жизнеугрожающие осложнения, требующие перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1], что само по себе является фактором неблагоприятного прогноза [2].

Цель исследования: Оценить исходы различных жизнеугрожающих осложнений у пациентов после алло-ТГСК.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ были включены 144 пациента (Табл. 1), которым с 2012 по 2020 гг. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ была выполнена алло-ТГСК и которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с развитием жизнеугрожающих осложнений. Статистический анализ данных проведен с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США).

Для оценки общей выживаемости использован метод Каплан-Мейера. Для сравнения кривых применен лог-ранк тест. Порог статистической значимости р принят равным 0,05.

Результаты

Общая выживаемость переведенных в ОРИТ пациентов вне зависимости от причины составила 20%. Общая выживаемость пациентов в зависимости от причины перевода представлена в Табл. 2. Наибольшая общая выживаемость (41%) была у больных с сепсисом. Общая выживаемость при острой дыхательной недостаточности (ОДН) составила 4%. Самая низкая общая выживаемость (0%) наблюдалась при критических состояниях в результате реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с поражением кишечника и легких (Рис. 1).

Выводы

Установлено, что выживаемость пациентов зависела от причин возникновения жизнеугрожающих осложнений. Наихудший прогноз среди больных после трансплантации наблюдается при стероид-рефрактерных формах РТПХ. Наиболее курабельными являются инфекционные осложнения, протекающие без дыхательной недостаточности.

Ключевые слова

Алло-ТГСК, жизнеугрожающие осложнения, ОРИТ.

Посттрансплантационный уход и реабилитация: PC-01 – PC-06

PС-04. Сравнение эффективности хлоргексидина и раствора Рингера для профилактики оральных мукозитов у взрослых пациентов в ранние сроки после алло-ТГСК

Загрузить версию в PDF

Феруза А. Омарова, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Зоя В. Конова, Мобил И. Ахмедов, Ольга С. Старикова, Ульяна В. Масликова, Эльмира И. Кольгаева, Екатерина Д. Михальцова, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Дарья С. Дубняк, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Мукозит является одним из наиболее часто возникающих осложнений после алло-ТГСК. Клиника орального мукозита может быть представлена от диффузной гиперемии до множественных язв с некрозом, сопровождающихся интенсивным болевым синдромом, требующим обезболивания наркотическими анальгетиками. Несмотря на такую высокую частоту данной проблемы среди пациентов после алло-ТГСК, в настоящий момент нет рекомендаций или исследований, показывающих преимущества того или иного метода профилактики/лечения. Cамый распространенный препарат в России – хлоргексидин – согласно данным Foote и соавт., является малоэффективным. А такой препарат, как «Капосол» в рандомизированных исследованиях также не показал свое преимущество (Treister и соавт., 2017). Учитывая схожесть раствора Рингера с препаратами, представленными на рынке, нами было проведено исследование по сравнению эффективности использования хлоргексидина и раствора Рингера в качестве профилактики оральных мукозитов. Цель работы: сравнение эффективности использования хлоргексидина и раствора Рингера в качестве профилактики оральных мукозитов.

Материалы и методы

В исследование были включены 29 пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови, которым была выполнена алло-ТГСК с предшествующим кондиционированием в режиме пониженной интенсивности – «флударабин+бусульфан» (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 8 мг/кг). Пациенты случайным образом были разделены на 2 группы: первая группа – пациенты, которым в качестве профилактики оральных мукозитов предлагалось полоскать полость рта с использованием хлоргексидина; вторая группа – пациенты, которым предлагалось использовать с этой целью раствор Рингера. Пациентам из обеих групп было рекомендовано полоскать полость рта 15 мл раствора в течение 1 минуты 4 раза в сутки регулярно, начиная с этапа предтрансплантационного кондиционирования до момента выхода из миелодепрессии. 1 раз в 5 дней проводилась оценка мукозита по 3 параметрам: клиническая степень тяжести (National Cancer Institute Common Toxicology Criteria (NCI-CTC) oral mucositis clinical grading scale), функциональная степень тяжести (National Cancer Institute Common Toxicology Criteria (NCI-CTC) oral mucositis functional grading scale), оценка мукозита по критериям ВОЗ (World Health Organization (WHO) oral mucositis grading scale). При несоблюдении рекомендаций пациент исключался из наблюдения. Статистический анализ данных проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для анализа таблиц сопряженности был использован критерий Хи-квадрат. Порог статистической значимости р был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты исследования представлены на рис. 1. При статистическом анализе нами не было выявлено различий в степени тяжести ни по одному из анализируемых параметров, что говорит о том, что использование и того и другого препарата допустимо и не сопровождается значимыми различиями.

Заключение

В данной работе нам не удалось показать преимущество профилактики орального мукозита хлоргексидином или раствором Рингера у пациентов на ранних сроках после алло-ТГСК.

Ключевые слова

Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, оральные мукозиты, профилактика, лечение.

Генная и клеточная терапия: GC-01 – GC-04

GC-03. Перспективы применения полиэлектролитных нанокапсул в подходах генной терапии

Загрузить версию в PDF

Татьяна В. Машель1,2,3, Анастасия С. Букреева3, Анна С. Рогова3, Екатерина Е. Стефановская3, Алексей А. Пельтек2, Михаил А. Трофимов4, Яна В. Тараканчикова3,4, Кирилл В. Лепик1, Михаил В. Зюзин2, Александр С. Тимин1,3,5, Альберт Р. Муслимов1,3,4

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Национальный исследовательский университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия
3 Санкт-Петербургский Политехнический Университет Петра Великого, Санкт-Петербург, Россия
4 Санкт-Петербургский национальный исследовательский Академический Университет, Санкт-Петербург, Россия
5 Томский Национальный Исследовательский Политехнический Университет, Томск, Россия

Введение

Генная терапия на данный момент является одним из перспективных методов лечения инфекционных, онкологических, а также ряда наследственных заболеваний. В последнее время данный метод получил новое развитие в связи с открытием инструментов редактирования генома, которые имеют колоссальный потенциал применения в связи с высокой специфичностью. Выделяют два основных подхода к применению данной технологии: in vivo, т.е. введение конструктов непосредственно в организм больного, и ex vivo – лечение путем введения предварительно изолированных и культивируемых клеток донора или самого пациента. Ключевым ограничением для широкого внедрения данной технологии в клиническую практику является проблема эффективной и безопасной доставки генетических конструктов внутрь релевантных клеток. Вирусные методы доставки уже используются в медицинской практике, однако имеют ряд ограничений: мутагенез и воспалительный ответ, а также необходимость соблюдения особых технических требований производства, обуславливающих высокую стоимость конечного продукта. Одним из перспективных носителей для безопасной и эффективной доставки биологически активных соединений являются полиэлектролитные нанокапсулы, полученные путём послойного нанесения биодеградируемых полимерных слоёв на ядро из карбоната кальция с предварительно иммобилизированным на него доставляемым компонентом. По сравнению с другими способами доставки, этот метод дает ряд преимуществ, таких как высокая загружающая способность, относительная дешевизна изготовления, простота регуляции размера получаемых частиц, низкая токсичность, а также возможность защиты переносимого материала от агрессивного воздействия биологических сред организма.

Целью данной работы являлось исследование эффективности применения полиэлектролитных капсул в качестве платформы для доставки генетического материала. Для этого были поставлены и решены следующие задачи:
1. оценка токсичности полиэлектролитных капсул;
2. оценка эффективности запаковки генетического материала в получаемые носители;
3. модификация полиэлектролитных капсул с целью увеличения эффективности трансфекции;
4. определение оптимальных условий трансфекции первичных макрофагов человека.

Материалы и методы

В работе были использованы капсулы, полученные путем нанесения разнозаряженных слоев полимеров Polyarginine/Dextran sulfate (PARG/DEXS) и Human serum albumin/Tannic acid (HSA/TA) по технологии Layer-by-Layer на ядра из карбоната кальция, полученные методом соосаждения водных растворов карбоната натрия и хлорида кальция. Размер и эффективность запаковки генетического материала в капсулы оценивались с помощью методик DLS и агарозного гель- электрофореза. В качестве доставляемых генетических конструктов были использованы: плазмидная ДНК и матричная РНК (мРНК), кодирующие зеленый флуоресцентный белок (GFP). В работе были использованы клетки линий HEK293T и THP-1, а также первичные макрофаги человека, изолированные из образцов крови здоровых доноров. Эффективность трансфекции клеток оценивалась проточной цитофлуориметрией и сканирующей лазерной конфокальной микроскопией.

Результаты

В ходе исследований была разработана платформа для внутриклеточной доставки генетического материала в виде полиэлектролитных капсул размером 500-700 нм. Данные носители продемонстрировали низкую цитотоксичность (жизнеспособность более 90%) при использовании капсул в высоком соотношении с клетками (100:1). При оценке эффективности запаковки генетического материала была выявлена высокая способность капсул удерживать загружаемый генетический материал. Эксперименты с доставкой плазмидной ДНК в клетки линии HEK293T показали успешную трансфекцию более 70% клеток. Эффективность трансфекции клеток линии THP-1 и первичных макрофагов человека с помощью мРНК составила 60%.

Заключение

В ходе работы полиэлектролитные капсулы показали высокую эффективность доставки генетического материала в клетки in vitro, наряду с низкой токсичностью процедуры трансфекции. Следует отметить, что трансфекция посредством капсул является простой в исполнении процедурой, не требующей специального оборудования и сред. В дальнейшем планируется проведение экспериментов по доставке клинически релевантных генетических конструктов в клетки, сложно поддающиеся трансфекции, а также исследования возможности использования полиэлектролитных капсул для доставки генетического материала in vivo.

Благодарность

Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 20-45-01012 между Россией и Бельгией. А. Р. Муслимов благодарит за поддержку Российский Фонд Фундаментальных Исследований, грант №19-015-00098.

Ключевые слова

Нанокапсулы, полиэлектролиты, трансфекция клеток, генная терапия.


Генная и клеточная терапия: GC-01 – GC-04

GC-02. Оптимизация условий редактирования генома в гемопоэтических стволовых клетках с помощью дизайнерских нуклеаз TALEN и CRISPR/Cas9

Загрузить версию в PDF

Кирилл В. Лепик1, Алена И. Шакирова1, Марина О. Попова1, Владислав С. Сергеев1, Альберт Р. Муслимов1, Борис Фезе2, Александр Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Научный отдел клеточной и генной терапии, отдел трансплантации стволовых клеток, университетский медицинский центр Гамбург-Эппендорф, Гамбург, Германия

Введение

Генная терапия – перспективное направление лечения ряда наследственных и приобретенных заболеваний, считающихся в настоящее время неизлечимыми. Технология геномного редактирования позволяет достичь беспрецедентной безопасности внесения стойких изменений в желаемой локализации генома. Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) – классическая мишень для терапевтической генетической модификации человеческих клеток ex vivo, с потенциалом достижения стойкой коррекции фенотипа при тяжелых комбинированных иммунодефицитах, гемоглобинопатиях, некоторых болезнях накопления (синдром Гурлера, адренолейкодистрофия) и социально значимых инфекциях, включая ВИЧ-инфекцию. Целью настоящей работы является отработка протокола и оптимизация условий редактирования генома первичных ГСК человека с использованием дизайнерских нуклеаз типа TALEN и CRISPR/Cas9 на примере гена CCR5.

Материалы и методы

Исследование выполнено в соответствии с декларацией Хельсинки. Все доноры биологического материала дали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. ГСК были выделены из костного мозга здоровых доноров с помощью иммуномагнитной сепарации с использованием набора CD34 MicroBead kit (Miltenyi Biotec). In vitro транскрипция мРНК белков eGFP, а также TALEN и Cas9, осуществлялась с помощью системы T7-mScript Standard (Biozym). In vitro транскрипция специфичных к последовательности гена CCR5 гидовых РНК (гРНК) осуществлялась с помощью набора реагентов MEGAshortscript T7 Transcription Kit (Thermofisher). После преактивации ГСК осуществлялась трансфекция клеток мРНК eGFP, TALEN или смесью мРНК Cas9 с CCR5-специфичными гидовыми РНК с помощью электропоратора Gene Pulser Xcell (BioRad) с различными параметрами электропорации: варьировалось число (1 или 2) и характеристики импульса (диапазон напряжения 220-500 вольт, длительности импульса 5-10 мс). Выполнен анализ эффективности трансфекции посредством оценки числа GFP позитивных и жизнеспособных клеток с помощью метода проточной цитофлюориметрии. Эффективность редактирования оценивалась методами цифровой капельной ПЦР (Bio-Rad) или Surveyor nuclease (SN) assay (EnGen® Mutation Detection Kit, NEB).

Результаты

Степень обогащения популяции CD34+ ГСК после селекции составляла не менее 85% (85-98%). По данным оценки эффективности трансфекции ГСК при различных параметрах электропорации (220В/38мс, 220В/10мс, 2×220В/10мс, 300В/5мс, 2×300В/5мс, 300В/10мс, 500В/5мс, 500В/10мс) отмечалось изменение числа GFP+ CD34+ клеток в диапазоне от 35% до 80%, а также снижение числа жизнеспособных ГСК при увеличении напряжения от 90% (контроль), до 65% (500В/10 мс). При оптимальных параметрах электропорации (300В/10мс) число GFP+/жизнеспособных клеток составило 80%/87%. При оптимальных условиях трансфекции, по данным цифровой капельной ПЦР частота целевого нокаута после электропарации мРНК TALEN составила 42-49%. По данным SN assay частота целевого нокаута после электропорации мРНК Cas9/гРНК составила 33-39%. При оптимальных условиях трансфекции не было выявлено значимого изменения колониобразующей способности ГСК в исследованных образцах.

Заключение

Выполнена отработка протокола и оптимизированы условия трансфекции мРНК Cas9/гРНК и TALEN первичных гемопоэтических стволовых клеток человека. Полученные результаты могут быть использованы для разработки терапевтических подходов геномного редактирования.

Благодарность

К.В.Лепик благодарит за поддержку Российский Фонд Фундаментальных Исследований, грант №19-29-04025мк.

Ключевые слова

Редактирование генома, нуклеаза TALEN, CRISP/CAS9, гемопоэтические стволовые клетки.

Генная и клеточная терапия: GC-01 – GC-04

GC-04. Индивидуальные и клеточно-инженерные носители для доставки терапевтических молекул: от создания до исследований in vivo

Загрузить версию в PDF

Тимофей Е. Карпов1,2, Альберт Р. Муслимов1,2, Дмитрий О. Антуганов2, Яна В. Тараканчикова2,3, Михаил В. Зюзин2,4, Александр С. Тимин1,2,5

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А. М. Гранова, Санкт-Петербург, Россия
3 Нанобиотехнологическая лаборатория, Санкт-Петербургский академический университет, Санкт-Петербург, Россия
4 Физико-технический факультет, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия
5 Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Основной задачей радионуклидной терапии является доставка необходимой терапевтической дозы ионизирующего излучения к опухоли, при этом ущерб здоровым тканям должен причиняться минимальный. Для эффективного лечения злокачественных новообразований следует выбирать соответствующие терапевтические радионуклиды, обеспечивающие необходимое количество энергии излучения для разрушения опухоли. Целью настоящей работы является изучение процессов инкапсуляции радиоизотопа 225Ac в CaCO3 частицы различных размеров (микро- и субмикрометрического), а также исследование возможности удержания дочерних изотопов инкапсулированного 225Ac в экспериментах in vitro и in vivo.

Материалы и методы

Ядра CaCO3 были получены путем смешивания в эквивалентных количествах солей CaCl2 и Na2CO3. Для создания полимерной оболочки носителей были использованы человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) и дубильная кислота (ДК). Для процедуры радиактивного мечения был выбран хелатирующий агент pSCN-Bn-DOTA (Sigma-Aldrich). В присутствии уксусной кислоты и диэтилентриамин пентауксусной кислоты хелатор был ковалентно пришит к ЧСА и впоследствии модифицирован 225Ас. Для экспериментов in vitro была использована клеточная линия карциномы шейки матки человека (HELA), культивируемая в среде на основе Alpha Minimum Essential Medium (Alpha-MEM), с добавлением фетальной бычей сыворотки (ФБС, HyClone, USA), ультраглутамина I (Lonza, Switzerland) и пенициллина/стрептомицина (Biolot, Russia). Визуализация структур была проведена с использованием ацетоксиметил кальцеина (кальцеин AM), пропидия иодида (ПИ) и дигидрохлорид 4’, 6-диамидино-2’-фенилиндола (ДАПИ). Для экспериментов in vivo были использованы крысы линии Wistar возрастом 9-10 недель.

Результаты

Благодаря разработанной технологи инкапсулирования радиоизотопа, удалось достигнуть высокой эффективности удерживания дочерних изотопов: удержание 221Fr достигло 54,5±3,6% спустя 28 дней (утечка для 221Fr составила 45,5±3,6%, а для 213Bi <22%). In vivo эксперименты подтвердили способность частиц удерживать 225Ac и его дочерние изотопы. Активность «свободного» 213Bi при введении 225Ac-HSA в почках и моче была значительно выше в сравнении с разрабатываемыми носителями 225Ac. В частности, уровень активности от 225Ac-HSA в течение 240 часов находился в пределах 19÷20% для почек и от 26±3,1% до 16,5±4,1% для мочи. В то же время, при введении разрабатываемыми носителями 225Ac уровень активности в почках и моче был примерно одинаковым в течение всего периода наблюдения (от 4 до 240 ч) – менее 5%. Это свидетельствует об отсутствии значительной утечки дочерних изотопов из полимерных носителей.

Заключение

В данной работе были изучены CaCO3 частицы с полимерной оболочкой разного размера, используемые в качестве носителей для инкапсуляции 225Ac (терапевтического альфа-эмиттера) и удержания его дочерних изотопов во время испытаний in vitro и in vivo. Полная физико-химическая характеристика носителей подтвердила их биосовместимость и стабильность в биологических средах. Более того, не было обнаружено существенных морфологических изменений в почках, что свидетельствует о хороших удерживающих способностях разработанных носителей и, как следствие, их повышенном потенциале к удержанию токсичных дочерних радионуклидов во время альфа-терапии.

Благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-75-10010). Часть работы по взаимодействию разработанных частиц с биологическими системами поддержана Российским научным фондом (проект № 19-015-00098).

Ключевые слова

Полиэлектролитные капсулы, in vivo, биораспределение, радионуклиды, дочерние изотопы, удержание.

Генная и клеточная терапия: GC-01 – GC-04

GC-01. Ядра СаСО3, как компоненты систем адресной доставки доксорубицина для лечения солидных опухолей

Загрузить версию в PDF

Олег В. Галибин2, Наталья Н. Сударева1,2, Павел В. Попрядухин1,2, Ольга М. Суворова1, Александр Д. Вилесов1,2, Алена А. Попова3, Дмитрий Н. Суслов3

1 Институт высокомолекулярных соединений РАН, Санкт-Петербург, Россия
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
3 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. А. М. Гранова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Успех лечения большинства онкологических заболеваний солидных органов связан с адекватным применением сильнодействующих и в разной мере токсичных противоопухолевых лекарственных препаратов. Для получения оптимального результата химиотерапии необходимо использовать принцип достижения максимально локального воздействия лекарственных препаратов на очаг опухолевого поражения. Наиболее эффективным может быть введение препарата непосредственно в опухоль или регионально с использованием удаленного доступа, применяя системы доставки лекарственных препаратов (СД), позволяющих снизить их общетоксическое действие, пролонгировать терапевтический эффект за счет равномерной и регулируемой по времени экспрессии лекарственного препарата в опухолевую ткань. Ядра СаСО3 в комплексе с различными полимерами использовались для формирования СД, в качестве действующего вещества применялся противоопухолевый препарат доксорубицин (ДОК). Показано, что in vitro происходит рН-зависимое и пролонгированное высвобождение препарата.

Методы и результаты

Регионарное введение СД моделировалось в эксперименте на крысах с перевитой в брюшную полость гепатомой Зайделя. СД с ДОК пункционно вводились непосредственно в брюшную полость. В результате экспериментального исследования показано высвобождение ДОК из СД в течении 7 дней. В контрольной группе с гепатомой Зайделя все животные (16 крыс) погибли в течении 10-12 суток. В опытной группе максимальный срок выживания животных составлял 180 суток (2 крысы). При аутопсии опухоль не обнаружена. В контрольной группе на момент гибели объем асцитической жидкости был значительно меньше (Р<0,05), чем у животных опытной группы, погибших в те же сроки.

Выводы

Полученные данные, подтверждающие биорезорбируемость и безопасность ядер СаСО3, позволяют рекомендовать их для проведения дальнейших исследований в составе систем адресной доставки лекарственных препаратов.

Ключевые слова

Средства доставки, ядра СаСО3, доксорубицин, гепатома Зайделя.

Организационные вопросы: OI-01 – OI-03

OI-01. Оптимизация затрат, связанных с обеспечением трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в Российской Федерации

Загрузить версию в PDF

Михаил Ю. Дроков1, Олег А. Милосердов2, Ирина Т. Ибрагимова1, Белла В. Бидерман1, Юлия В. Сидорова1, Анастасия С. Смотрова1, Вера А. Васильева1, Ирина А. Лукьянова1, Лариса А. Кузьмина1, Андрей Б. Судариков1, Татьяна Н. Обухова1, Екатерина С. Пронина1, Татьяна В. Гапонова1, Татьяна Н. Филонова1, Вера В. Троицкая1, Елена Н. Паровичникова1, Валерий Г. Савченко1

1 Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия
2 Институт проблем управления им. В. А. Трапезникова РАН, Москва, Россия

Введение

В настоящее время в случае, если у пациента с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) не выполнены исследования, необходимые для стратификации на группу риска (цитогенетическое и молекулярное исследование), он является абсолютным кандидатом для проведения ему трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). При этом до 15% (Döhner и соавт., 2017) всех пациентов с ОМЛ имеют молекулярно-генетические особенности, не требующие такого серьезного вмешательства как алло-ТГСК. Таким образом, у 15% пациентов трансплантация потенциально могла бы быть исключена из программы терапии (Duarte и соавт., 2019). Целью работы была оценка экономического эффекта от внедрения организованной доставки биообразцов (доставка биоматериала день-в-день) и централизованной молекулярно-генетической диагностики в дебюте ОМЛ.

Материалы и методы

Для расчетов были использованы данные о заболеваемости ОМЛ на 100000 населения в каждом из регионов России, полученные из справочника «Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность)» под редакцией Каприна А. Д. и соавт. Численность населения в каждом из регионов была получена из оперативных данных Росстата на 1 января 2020 года. Показатель заболевших ОМЛ в области в год рассчитывался как произведение показателя заболевших на 100 тыс. населения на численность населения области, нормированное на 100 тыс. Вероятность диагностики ОМЛ у человека из области вычисляется как отношение показателя заболевших в год в области к общему числу пациентов с диагностированным ОМЛ по стране. Расчет стоимости услуг по проведению молекулярно-генетической диагностики, (определение наличия химерных генов CBFB-MYH11A, CBFB-MYH11E, PML-RARA bcr1, PML-RARA bcr2, PML-RARA bcr3, CBFB-MYH11D, RUNX-RUNXT1, определение мутационного статуса генов FLT3, NPM1, TP53, стандартное цитогенетическое исследование) был выполнен в планово-экономическом отделе ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Стоимость этапов индукционной терапии (Этап 1), трансплантации аллогенных гемпопоэтических стволовых клеток крови (Этап 2), и года посттрансплантационного наблюдения (Этап 3) была взята из результатов фармакоэкономического анализа, проведенного в 2017 году по поручению правительства РФ. Тарифы на доставку биообразцов из регионов в г. Москва («день-в-день») были взяты из прайс-листа одной из международных компаний экспресс-доставки грузов и документов. На основании этих данных с учетом вероятности диагностики ОМЛ в том или ином регионе была рассчитана средневзвешенная стоимость доставки. В работе сравнивалась общепринятая модель (М1), в которой пациент с ОМЛ является абсолютным кандидатом к алло-ТГСК, и в стоимость такого лечения закладываются Этапы 1-3, и модель (М2), в которой для всех пациентов закладывается стоимость доставки биоматериала и молекулярно-генетического анализа, для 85% пациентов – стоимость Этапов 1-3, и для 15% только стоимость Этапа 1.

Результаты

Результат представлен на графике зависимости разницы между М1 и М2 (сэкономленные средства) и числом пациентов. Так ежегодная экономия для 100 человек составляет 68,14 млн. рублей, для 1000 – 681,4 млн. рублей, в случае же охвата всего взрослого населения (порядка 1500 человек в год, без учета ранней летальности) – этот показатель превышает 1022 млн. рублей (1,022 млрд. рублей в год).

Заключение

Организация доставки биоматериала из регионов, централизованная молекулярно-генетическая диагностика и принятие решения о алло-ТГСК основываясь на этих данных, позволит сократить время терапии для определенной когорты пациентов из группы благоприятного прогноза, у которых результаты конвенциональной полихимиотерапии имеют приемлемые результаты. Все это позволит экономить ежегодно значительные средства (до 1,022 млрд. рублей в год) при этом высвобождая коечный фонд для других пациентов с показаниями к алло-ТГСК.

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, алло-ТГСК, оптимизация расходов, фармакоэкономическое моделирование.

Организационные вопросы: OI-01 – OI-03

OI-03. Оценка эффективности прогнозирования потребности в лекарственных препаратах для нужд трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с использованием симуляционного метода на примере бусульфана

Загрузить версию в PDF

Вадим В. Зубков, Михаил Ю. Дроков, Роза И. Ягудина, Татьяна И. Куприяненко, Галина А. Архипова, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия; Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва, Россия

Введение

Определение потребности в лекарственных препаратах (ЛП) специалистами здравоохранения – один из важнейших элементов лекарственного обеспечения в том числе и при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. В условиях постоянного увеличения расходов бюджета на оказание медицинской помощи обостряется необходимость в поиске новых более точных способов прогнозирования, которые могли бы, с одной стороны, предотвратить дефицит ЛП, а с другой, предупредить их списание по истечении срока годности. Слабая изученность данного вопроса и использование для прогнозирования, в основном, «интуитивных» методов и экспертных оценок предопределило цель настоящего исследования. Цель работы состояла в оценке пригодности симуляционного метода для определения потребности в лекарственных препаратах на примере бусульфана.

Материалы и методы

Для построения симуляционной модели были использованы антропометрические данные 102 пациентов с заболеваниями системы крови, которым алло-ТГСК была выполнена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в период с 2017 по 2018 гг. Значение массы тела среди пациентов было распределено согласно нормальному закону (критерий Колмогорова-Смирнова: p=0,2), Симуляция проводилась с использованием языка R в ПО R Studio и пакета dplyr. Для большей точности симуляция проводилась 1000 раз. Была спрогнозирована потребность для 43 пациентов с режимом дозирования бусульфана 8 мг/кг. Также были построены модели с прогрессивным увеличением значения потребности на 1-20%. В качестве валидационной выборки использовались данные о реальной потребности за 2019 год на проведение предтрансплантационного кондиционирования с использованием бусульфана 8 мг/кг. Значение фактической потребности для 43 пациентов в 2019 году оказалось равным 26 400 мг. Для оценки качества прогноза использовали метод среднего абсолютного отклонения (MAD), который рассчитывался как среднее значение модулей разницы «прогнозного» (симуляционного) и «фактического» значения затрат (по данным за 2019 г.).

Результаты

Результаты представлены на рис. 1. При оценке качества прогноза с помощью метода MAD было установлено, что среднее абсолютное отклонение (MAD) было минимальным при использовании симуляционной модели с увеличением затрат на 3%. В данном случае отклонение от реальных показателей составило 921 мг, максимальное же отклонение было получено при использовании модели с увеличением затрат на 20% – оно составило 4627 мг бусульфана.

Выводы

По результатам данной работы можно говорить о том, что симуляционный метод определения потребности в лекарственных препаратах может применяться при расчете необходимого к закупке количества лекарственного препарата с минимальной ошибкой прогнозирования.

Ключевые слова

Лекарственные препараты, прогнозирование потребности, симуляция, бусульфан, моделирование.

Организационные вопросы: OI-01 – OI-03

OI-02. Организационно-методические особенности отбора на трансплантацию и поиск неродственного донора: опыт Национального исследовательского центра гематологии

Загрузить версию в PDF

Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Михаил Ю. Дроков, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Татьяна В. Гапонова, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является терапией выбора для многих пациентов с заболеваниями системы крови и солидных опухолей. В 2018 г., по данным EBMT, выполнены 19630 алло-ТГСК, что составляет 4-х кратное увеличение трансплантационной активности за два десятилетия [1]. И несмотря, на то, что количество гаплоидентичных трансплантаций увеличивается, около 50% всех алло-ТГСК занимают трансплантации от неродственных доноров [1]. По данным НМИЦ гематологии, на неродственных доноров приходится 47% от всех донаций гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Подготовка к донации ГСК – это многоступенчатая процедура, включающая совместную работу многих подразделений при этом организационно-методические особенности до сих пор описаны недостаточно хорошо. Цель работы: показать структуру и эффективность процедуры поиска и заготовки ГСК от российского неродственного донора в рамках работы группы поиска в НМИЦ гематологии.

Материалы и методы

Перед проведением алло-ТГСК в НМИЦ гематологии каждый пациент проходит через специализированную врачебную комиссию по отбору пациентов для проведения алло-ТГСК, что является первым этапом отбора пациентов. В случае наличия показаний и отсутствия противопоказаний к алло-ТГСК, а также при отсутствии HLA-идентичного донора, больному проводятся процедуры поиска и заготовки ГСК от неродственного донора. Алгоритм действий представлен на рисунке № 1.

Результаты

С января по июнь 2020 г. 49 пациентам выполнен предварительный поиск в неродственного донора в РФ, по результатам которого 20 пациентам выбран в качестве донора родственный донор (гаплоидентичный, сингенный), 25 больным начат поиск неродственного донора, а 4 пациента не явились для повторного обсуждения. Для 25 пациентов было активировано 122 донора (Ме на одного пациента 5 (1-11)). До этапа запроса образцов крови 56 доноров были исключены из дальнейшего поиска: 31 донора дотипировали по низкому разрешению в регистре – получен результат совпадение 8/10 и менее, 25 доноров отказались или не были активированы для дальнейшей работы по другим причинам. Таким образом, было запрошено 66 образцов крови потенциальных доноров ГСК для проведения обследования на гемотрансмиссивные инфекции и типирования по высокому разрешению. Однако получено всего 38 образцов, а на 28 запросов получен отказ по различным причинам (медицинский отвод – 10, личный отказ – 6, нет связи с донором более 7 дней – 8, карантин по новой коронавирусной инфекции – 4). Из 38 полученных образцов крови выполнено 35 типирований, в 1 образце крови были выявлены маркеры вирусного гепатита В и в связи с этим типирование не проводилось, а донор был отведен от донации, 2 пациента не явились на повторное обсуждение. Из 35 протипированных образцов найдено 17 совместимых доноров для 13 пациентов (у трех больных по 2 совместимых донора), выполнено 12 донаций ГСК, 1 донация отложена из-за карантина по новой коронавирусной инфекции. 12 пациентам на текущий момент не удалось найти донора, из них 3 пациентам выполнена гаплоидентичная ТГСК, 3 больным планируется проведение гаплоидентичной ТГСК, с 5 пациентами утеряна связь, 1 больному продолжается поиск донора в виду отсутствия гаплоидентичного донора. Также были проанализированы и временные интервалы, так:
- от запроса до получения образца крови проходило от 3 до 54 дней (Медиана 10 дней);
- от получения образца крови до получения результатов типирования по высокому разрешению от 10 до 64 дней (Медиана 24,5 дня);
- от получения типирования по высокому разрешению до проведения донации ГСК от 12 до 48 дней (Медиана 39 дней);
- от запроса образца крови до донации ГСК от 33 до 108 дней (Медиана 73 дня). В сравнении с опытом других стран этот срок – существенно короче, чем, например, в Японии, где между запросом образца крови неродственного донора и донацией ГСК проходит 140 дней, однако в это исследование было включено 203 пациента [2].

Заключение

Подготовка к донации ГСК важный этап который имеет сложную организационно-методическую структуру. Представленные данные говорят о большом объеме проводимой работы группой поиска.

Ключевые слова

Неродственный донор, поиск, типирование, донация гемопоэтических стволовых клеток, Российская Федерация.