Влияние дополнительных хромосомных аберраций на выживаемость после алло-ТГСК у пациентов с ХМЛ
Ксения С. Афанасьева, Елена В. Морозова, Юлия Ю. Власова, Мария В. Барабанщикова, Николай Ю. Цветков, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Внедрение в практику ингибиторов тирозин киназ (ИТК) 2,3 поколений, пересмотр показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволил добиваться оптимальных ответов на терапию у значительной части пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Тем не менее, отсутствие ответа на терапию и рецидивы, обусловленные в большинстве случаев наличием дополнительных хромосомных аберраций (ДХА) и мутаций в BCR/ABL киназном домене (BCR/ABL KD), остаются проблемой, приводящей к снижению общей выживаемости (ОВ) у пациентов. Кроме того, стало известно, что существующие ранее взгляды на наличие ДХА в полной мере не отражают их прогностическое значение в плане ответа на терапию, а данные о влиянии на исходы алло-ТГСК немногочисленны. Целью исследования стало изучение влияния ДХА на долгосрочную ОВ у пациентов после алло-ТГСК.
Пациенты и методы
В ретроспективное исследование включен 101 пациент с медианой возраста 38 лет (19-61), которым алло-ТГСК была выполнена от полностью совместимого сиблинга (n=26), гаплоидентичного донора (n=14) и неродственного донора (n=61) в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой в период с 2010 по 2019 г. К моменту алло-ТГСК в хронической фазе 1 (ХФ1) находился 11 пациент (11%), в ХФ>1 – 58 пациентов (57%), в фазе акселерации (ФА) – 23 пациент (23%), в бластном кризе – 9 пациентов (9%). Все пациенты получали терапию ИТК 1, 2 или 3 поколения до алло-ТГСК. 39 пациентов (39%) имели молекулярные мутации в BCR/ABL KD в анамнезе, из них у 15 пациентов (15%) встречалась мутации T315I. Все пациенты были разделены на группы в зависимости от ДХА, в соответствии с современным пересмотром прогностического значения ДХА на результаты лечения. У 34 пациентов (34%) в любой период с момента постановки диагноза определялись какие-либо ДХА в Ph+клетках, из них у 22 пациентов (22%) имелись ДХА высокой группы риска (одиночные i(17)(q10), -7/del7q, 3q26.2 или в составе комплексного кариотипа, а также комплексный кариотип без данных ДХА). У 16 пациентов (16%) одновременно определялись молекулярные мутации в BCR/ABL KD и ДХА. Цитогенетическое исследование костного мозга проводилось стандартным цитогенетическим методом, исследование мутационного профиля – секвенированием по Сэнгеру. Анализ общей выживаемости рассчитывался с использованием метода Каплан-Майера, с применением лог-ранк-теста для оценки достоверности различий.
Результаты
Среди включенных в исследование пациентов с наличием ДХА высокой группы риска наиболее частыми находками стали моносомия 7 хромосомы (50%), del7q хромосомы (14%), i(17) хромосомы (9%), другой комплексный кариотип (27%). В данной выборке ни у кого не определялась поломка высокой группы риска 3q26.2. ОВ после алло-ТГСК у пациентов с наличием любой ДХА была ниже по сравнению с пациентами с отсутствием ДХА и составила 33,5% и 46,7%, соответственно. В случае стратификации пациентов по группам высокого и низкого риска отмечается более выраженная тенденция к снижению ОВ в 1 группе пациентов: 24,6% vs 47,7%, соответственно. ОВ после алло-ТГСК у реципиентов, имеющих одновременно ДХА высокой группы риска и мутации в BCR/ABL KD (3 группа) была значительно ниже по сравнению с пациентами низкой группы риска (р=0,048) и составила 18,2% и 44,8%, соответственно. 10-летняя ОВ в 3 группе пациентов не достигнута. ОВ в 3 группе пациентов ниже на 15% по сравнению с пациентами высокой группы риска ДХА.
Заключение
Обнаружение ДХА у пациентов с ХМЛ считается неблагоприятным прогностическим фактором в плане ответа на терапию ИТК, однако значение влияния ДХА на исходы алло-ТГСК до сих пор не были вполне определено. В нашем исследовании не было получено статистически достоверной разницы в ОВ между реципиентами, имеющими ДХА высокого и низкого риска, однако было определено, что мутации в BCR/ABL KD представляют неблагоприятный прогностический фактор, приводящий к снижению ОВ у пациентов с ХМЛ после алло-ТГСК.
Ключевые слова
Хронический миелолейкоз, Ph-хромосома, дополнительные хромосомные аберрации, BCR/ABL, алло-ТГСК.
