Определение уровня цитокинов у пациентов с резистентной/рефрактерной лимфомой Ходжкина на фоне терапии ниволумабом
Андрей М. Чекалов, Кирилл В. Лепик, Никита Д. Ёлшин, Альберт Р. Муслимов, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Любовь А. Цветкова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Иван С. Моисеев, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
PD-1 ингибиторы (в т.ч. – Ниволумаб) изменили прогноз пациентов с резистентной/ рефрактерной лимфомой Ходжкина (частота общего ответа >65%), однако полный ответ и стойкая ремиссия достигается лишь у небольшого количества пациентов (2-летняя выживаемость без прогрессирования (БПВ) <50%). Прогнозирование ответа могло бы помочь оптимизировать терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ). Целью нашего исследования было изучение уровня сывороточных цитокинов как биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на терапию ИКТ.
Материалы и методы
В исследование были включены 80 пациентов с резистентной/рецидивирующей лимфомой Ходжкина, проходивших лечение на базе НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой, получивших в качестве терапии PD-1 ингибитор (Ниволумаб) в дозе 3 мг/кг. Медиана возраста пациентов – 32 года, 55% составили мужчины (n=44), 45% – женщины (n=36), медиана наблюдения составила 32 мес. Общая выживаемость (OВ) составила 96,3%, 2-летняя выживаемость без прогрессирования (БПВ) – 40% (медиана – 18,8 мес.). В рамках исследования до начала терапии, через 1,5 мес., 3 мес., 6 и 12 мес. забирали образцы сыворотки крови для последующего анализа. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялась концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) у 80 пациентов, интерлейкина-15 (ИЛ-15) у 30 больных и PDL-1 – в 42 случаях. Проводился ретроспективный анализ результатов лечения в зависимости от уровня цитокинов в исследуемых точках.
Результаты
Средний уровень ИЛ-6 перед началом терапии составлял 7,23 пг/мл, ИЛ-15 – 16,23 пг/мл, и PDL-1 – 9,98 пг/мл. С помощью регрессии Кокса выявлена статистически значимая взаимосвязь между показателями 2-летней выживаемости без прогрессирования (БПВ) и значениями ИЛ-15 (p=0,018) и ИЛ-6 (p=0,009) до терапии, ИЛ-6 через 1,5 мес. после нее (p=0,008), через 3 мес. (p=0,003), через 6 мес. (p=0,004). Выявлена положительная корреляция между ИЛ-6 и PDL-1 в точках до начала лечения (p=0,001), через 1,5 мес. (p=0,023) и через 6 мес. (p=0,011). Значения всех исследуемых цитокинов достоверно снизились через 6 мес. на фоне терапии (p<0,05). При помощи U-критерия была выявлена взаимосвязь уровня ИЛ-6 с наличием B-симптомов до начала терапии ниволумабом (p=0,004). С помощью ROC-анализа был определен граничный порог (cut-off value) для ИЛ-6 до терапии (2,5 пг/мл; AUC=0,589). При значении ИЛ-6 до терапии больше 2,5 пг/мл уменьшается 2-летняя БПВ (22,7% против 50%). Медианы длительности БПВ составили 12,77 против 23,17 мес., p=0,049).
Выводы
В исследуемой популяции пациентов, уровень ИЛ-6 у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина до терапии ниволумабом обладал прогностической значимостью для 2-летней выживаемости без прогрессирования (БПВ). Несмотря на ограниченное количество наблюдений, уровень ИЛ-15 до начала терапии также значимо коррелировал с БПВ (p=0,018). Исследование уровня PDL-1 не показало какой-либо статистической значимости в нашем исследовании.
Ключевые слова
Лимфома Ходжкина, ниволумаб, иммуноферментный анализ, интерлейкин-6, интерлейкин-15, PDL-1.
