Использование ниволумаба в комбинации с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой
Ольга В. Пирогова, Елена И. Дарская, Валентина В. Порунова, Ольга В. Кудяшева, Елена В. Бабенко, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Пациенты с множественной миеломой (ММ), не достигшие полного ответа (ПО) или очень хорошего частичного ответа (ОХЧО) после индукционной терапии, включая аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), прогрессируют в короткие сроки от проведенной терапии. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что блокада контрольных точек рецептора запрограммированной клеточной гибели (PD-1)/лиганда PD-1 играет важную роль в подавлении иммунного надзора при ММ, но монотерапия антиPD-1 антителами не показала эффективности у данных пациентов. Мы предположили, что введение ниволумаба (анти-PD-1-антитела) во время лимфодеплеции после ауто-ТГСК может улучшить его терапевтическую эффективность при лечении пациентов с ММ. Цель работы состояла в оценке эффективности и безопасности ингибитора контрольной точки ниволумаба в сочетании с ауто-ТГСК.
Пациенты и методы
Нами проводится 1-2 фаза одноцентрового исследования применения ниволумаба в комбинации с ауто-ТГСК у пациентов с MM, не достигших пред ауто-ТГСК ответ ниже ОХЧО (NCT03292263). Доза ниволумаба составляла 100 мг внутривенно в фиксированной дозе на день -3 и в день +17 после ауто-ТГСК. Основной конечной точкой была оценка общей частоты ответов (ОЧО). Пациентам в возрасте 18-70 лет с ММ, из любой группы молекулярного риска и с менее чем ОХЧО после индукционной терапии проводилась высокодозная химиотерапия с включением мелфалана (140-200 мг/м2 в/в). У четырех пациентов была выполнена тандемная ауто-ТГСК с ниволумабом.
Результаты
В настоящее время в исследование включены 16 пациентов, 9 мужчин и 7 женщин с медианой возраста 55 лет (диапазон 45-62 г.). Медиана наблюдения составила 12 месяцев (диапазон 7-19 мес.). Из этих пациентов три пациента (19%) были с ММ с секрецией легких цепей, три пациента (19%) – с IgA М и десять (62%) – с IgG ММ. Все пациенты получали первичную трехкомпонентную терапию, в среднем, по 6 циклов (диапазон 4-9). Десять пациентов перед ауто-ТГСК достигли частичного ответа (ЧО), два пациента – только стабилизации заболевания, и у четырех пациентов была прогрессия до ауто-ТГСК. Среди этих 16 пациентов наблюдались токсические осложнения: 4-й степени – у 1 пациента (аутоиммунная тромбоцитопения после приживления), токсичность 3-й степени – у 3 пациентов (у 1 пациента трансфузионная реакция, 1 случай колита, и нейротоксичности). Средний срок до приживления нейтрофилов и тромбоцитов составляло 12 дней (диапазон 10-17) и 14 дней (диапазон 9-18), соответственно. В день +100 после ауто-ТГСК мы оценивали ответ с помощью серологического исследования сыворотки крови и исследования костного мозга (КМ) (морфологии и проточной цитометрии). ОЧО составила 56% (9/16), частота ПО – 31% (5/16); у 19% (3/16) достигнут ОХЧО, 1 пациент (6%) достиг ЧО, 19% (3/16) сохранили ЧО, и у 1 пациента сохранялась стабилизация заболевания. Один из четырех прогрессирующих до ауто-ТГСК пациентов не достиг ответа. У одного из девяти пациентов произошел рецидив. Двум пациентам проведена повторная ТГСК без ниволумаба и один из них достиг ПО после второй ауто-ТГСК. В настоящее время все пациенты живы.
Заключение
Предварительные результаты добавления ниволумаба к ауто-ТГСК показывают относительную безопасность данной терапии. Наше пилотное исследование на пациентах без адекватного ответа до ауто-ТГСК демонстрирует обнадеживающие результаты комбинации ниволумаба и ауто-ТГСК. Эффективность этой комбинации требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ниволумаб, множественная миелома.
