Инфузия донорских Т-клеток памяти (CD45RA-деплетированных) после аллогенной трансплантации αβT-деплетированных стволовых клеток

Резюме

Несмотря на то, что удаление αβT-клеток из трансплантата эффективно предотвращает развитие РТПХ при проведении ТГСК от неполностью HLA-совместимых доноров, остается проблема отсроченного восстановления иммунитета, что увеличивает риск развития инфекционных осложнений и трансплантационно-ассоциированной смертности (ТАС). После анализа результатов пилотного исследования инфузии донорских Т-клеток памяти (CD45RA-деплетированных), проведенного в ФНКЦ ДГОИ, установлено, что введение клеток после приживления трансплантата безопасно (PMID:29269793). Это привело к организации проспективного клинического исследования с целью протестировать гипотезу об эффективности данной терапии. Далее следует описание промежуточного анализа проспективного рандомизированного одноцентрового клинического исследования (NCT02942173).

Пациенты и методы

В период между октябрем 2016 года и сентябрем 2018 года в исследование были включены 100 пациентам со злокачественными заболеваниями: 56 пациентов с диагнозом ОЛЛ, 30 – ОМЛ, 8 – с НХЛ,
5 – с лейкозами смешанной линейности и 1 пациент с миелопролиферативным заболеванием). Случайным образом пациенты распределялись в 2 рукава исследования: 54 пациента попали в экспериментальную группу, 46 – в контрольную. Медиана возраста на момент ТГСК составила 8,9 лет, соотношение полов – 42 женского, 58 мужского. Состав кондиционирования – флюдарабин и тиофосфамид в сочетании с тотальным облучением тела или треосульфаном, в зависимости от показаний. Режим профилактики РТПХ включал тоцилизумаб 8 мг/кг в день 0, абатацепт 10 мг/кг в дни 0, +7, +14 и +28, а также бортезомиб 1,3 мг/м² в дни -5,-2, +2 и +5. В качестве доноров были HLA-несовместимые полностью родственные доноры для 94 пациентов, совместимые неродственные для 6. Все доноры и 76% доноров были CMV-серопозитивны на момент ТГСК. Источником трансплантата были стимулированные периферические стволовые клетки с последующим после афереза процессингом – удаление αβT-клеток и CD45RA-клеток с помощью CliniMACS Prodigy. Клеточность трансплантата: медиана CD34+ 10×10⁶/кг, αβT+ клеток – 28×10³/кг. В контрольной группе 8 пациентов незапланированно после приживления получили инфузии донорских клеток памяти с целью предотвратить рецидив заболевания (6 пациентов) или с целью терапии инфекции (2 пациента). Первичными конечными точками были кумулятивная вероятность CMV-виремии (>500 коп/мл крови) на +100 день и кумулятивная вероятность развития острой РТПХ ≥ II стадии.

Результаты

Медиана наблюдения выживших пациентов составила 1 год (0,2-2). Приживление трансплантата зафиксировано у 99 пациентов, один пациент умер на +8 сутки до приживления. Медиана приживления лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков была 11 и 14 дней, соответственно. Риск CMV-виремии для всех пациентов составил 45% (95% ДИ: 36-56), 41% (30-56) для экспериментальной группы и 50% (38-67) для контрольной (p>0,05). Два пациента умерли, по одному в каждой из групп, таким образом кумулятивная вероятность ТАС через год после ТГСК составила 2% (0-14). Причинами смерти были септицемия до приживления трансплантата и диссеминированная аденовирусная инфекция. Анти-MCV реактивность по данным метода интерферон-g ELISPOT на +30 день определялась достоверно скорее у пациентов экспериментальной группы (p=0,0001).

Выводы

Совместное применение трансфузии αβ T cell-деплетированного трансплантата и инфузии донорских клеток памяти безопасно и способствует быстрому восстановлению вирус-специфического иммунного ответа. Замена АТГ препаратами ко-стимулятора блокады CD28/CD80 и рецептора IL-6 не повлияло на приживление трансплантата и контроль РТПХ, и при этом ассоциировано с низкой ТАС.

Ключевые слова

Лейкоз, педиатрия, CD45RA, исследование, проспективное, рандомизированное.