Эффективность ингибиторов тирозинкиназ и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с хроническим миелоидным лейкозом (анализ опыта НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой)
Полина В. Шевелева, Анна А. Осипова, Татьяна А. Быкова, Варвара Н. Овечкина, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Кирилл А. Екушoв, Александр Н. Галимов, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Александр Л. Алянский, Елена В. Морозова, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Несмотря на то, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается единственным методом лечения, направленным на полное излечение от заболевания у детей и подростков, тем не менее, ввиду высокого риска тяжелых осложнений, связанных с трансплантацией, в настоящее время стандартом первой линии терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) стали ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Цель исследования – оценить эффективность терапии ИТК и определить показания к алло-ТГСК в эру ИТК у детей и подростков с ХМЛ.
Пациенты и методы
В исследование включено 35 пациентов с ХМЛ, получавших терапию ИТК +/- ТГСК в НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с апреля 2005 г. по август 2019 г. В исследовании участвовали 23 мальчика (66%) и 12 девочек (34%). Медиана возраста составила 10,7 лет (от 7 мес. до 18 лет). На момент постановки диагноза 30 пациентов находились в хронической фазе (ХФ), 4 – в фазе акселерации (ФА), 1 – в бластном кризе по лимфоидному типу (БКл). До начала лечения иматинибом (ИМ) 21 пац. получал гироксикарбамид, 5 – в комбинации с другими препаратами ( α-интерферон – 2). Из них у 2 пациентов зафиксирован полный гематологический ответ (ПГО) до начала ИТК I поколения. Медиана стартовой дозы ИМ составила 300 мг/м2/сут. Степень токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале токсичности CTCAE. Оценка ответа на терапию ИТК проводилась с использованием критериев ELN.
Результаты
ПГО на 3 меc. терапии ИМ достигнут у 31 (89%) пациентов. Полный цитогенетический ответ (ПЦО) достигнут у 24 (69%) пациентов, из них на 3 мес. – у 7, на 6 мес. – у 8, на 12 мес.– у 8, после 12 мес. – в 1 случае. Молекулярный ответ (МО) достигнут у 17 из 35 (49 %) пациентов: 7 – большой молекулярный ответ (БМО через 3 мес). – у 2 больных, на 6 мес. – в 1 случае, на 12 мес. – у 1 пациента, после 12 мес. – у 3 больных, у 10 отмечен полный молекулярный ответ (на 3 мес. – у 2, на 12 мес. – у 1, после 12 мес. – у 7 пациентов). На фоне ИТК I гематологическая токсичность наблюдалась у 7 пациентов (20%), негематологическая токсичность I-II cт. – в 10 случаях (28%). Оптимальный ответ на терапию ИМ был у 10 больных (29%), субоптимальный ответ – у 11 пациентов (31%), перерывы в лечении до 1 года были у 4 больных (11%), неудача терапии – у 10 (29%) пациентов. У 13 больных (37%) выполнен переход на ИТК II (дазатиниб – 8, нилотиниб – 5) по причине непереносимости у 2 больных, первичной или вторичной резистентности – у 11 пациентов. В 14 (40%) случаев выполнена алло-ТГСК, из них 8 пациентов получали ИТК II. На момент алло-ТГСК 5 пациентов находились в ХФ, 7 – в ФА, 2 – в БКл. Показаниями к алло-ТГСК стали: отсутствие МО и/или ЦО – 4, потеря ГО или ЦГО и/или МО – 4, БКл – 1, переход в ФА – 2, мутации в гене BCR-ABL M244V и M351 с переходом в БКл с – 1, ФА с мутацией в гене BCR-ABL T315I – 2. Потеряны из-под наблюдения 2 пациента: 1 – с переходом в БК по миелоидному типу с экстрамедуллярными очагами, и 1 – с переходом в ФА c мутацией в гене BCR-ABL Y257C. Общая выживаемость (ОВ) у пациентов, получающих только ИТК I +/- ИТК II, составила 100% (n=21) c медианой наблюдения 49 (10-126) мес., ОВ у пациентов, которым выполнена алло-ТГСК +/- ИТК II составила 79% (n=11) с медианой наблюдения 82 (1-140) мес.
Причиной летальности послужили в 2 случаях РТПХ (1 – острая, 1 – хроническая), 1 – инфекционные осложнения.
Выводы
Несмотря на достаточно частое наличие негематологической токсичности I-II ст (28%), терапия ХМЛ ИТК у детей и подростков является эффективным методом лечения и должна рассматриваться в качестве первой линии терапии. Однако потеря ответа, непереносимость, появление мутаций, свидетельствующих о резистентности к терапии ИТК I и II поколения, позволяют рассматривать алло-ТГСК, как терапевтическую опцию ввиду высокой эффективности, показания к выполнению которой должны оцениваться строго индивидуально.
Ключевые слова
Хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, дети, подростки.
