ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Анализ фармакокинетики руксолитиниба в посттрансплантационном периоде у пациентов с миелофиброзом

Мария В. Барабанщикова1, Елена В. Морозова1, Иван С. Моисеев1, Алена И. Шакирова1, Ильдар М. Бархатов1, Инна И. Ушаль2, Геннадий Г. Родионов2, Сергей И. Моисеев2, Юлия Ю. Власова1, Татьяна А. Рудакова1, Елена И. Дарская1, Вадим В. Байков1, Александр Л. Алянский1, Сергей Н. Бондаренко1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А. М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Применение ингибитора JAK1/JAK2 руксолитиниба во многом позволяет изменить статус пациента с миелофиброзом на момент аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В то же время руксолитиниб обладает иммуномодулирующим эффектом, благодаря чему широко используется для лечения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В нашем исследовании мы использовали руксолитиниб в комбинации с посттрансплантационным циклофосфаном в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания.

Пациенты и методы

Двадцать пациентов с первичным миелофиброзом, посттромбоцитемическим и постполицитемическим миелофиброзом в период с 2015 по 2018 гг. были включены в пилотное проспективное исследование (NCT02806375, clinicaltrials.gov) в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. Все пациенты получали руксолитиниб перед алло-ТГСК в течение в среднем 7.4 месяцев (2.6-22.3) в терапевтической дозе. Далее пациенты продолжали получать руксолитиниб 45 мг/сут. с Д-7 по Д-2. Во всех случаях применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 10 мг/кг). В качестве профилактики РТПХ использовался циклофосфамид 50 мг/кг в день +3, +4 и руксолитиниб 15 мг/сут. с Д+5 день Д+100.

Образцы крови были получены у 20 пациентов в Д0, Д+3, Д+7, Д+21, Д+30, Д+60. Высокоэффективный метод с применением жидкостной тандемной масс спектрометрии для определения концентрации руксолитиниба был разработан в научно-исследовательской лаборатории токсикологии и лекарственного мониторинга ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России. Исследование проводилось с помощью масс спектрометра Agilent 6460 (Agilent technology, USA).

Результаты

Медиана наблюдения составила 22 (3-41) месяца. Приживление трансплантата наблюдалось у 17 пациентов. Медиана времени до достижения уровня нейтрофилов >500/мкл составила 27 (18-44) дней, тромбоцитов >20000/мкл – 38 (15-219) дней, достижения независимости от гемотрансфузий – 59 (20-540) дней. Двое пациентов погибли до приживления, один пациент – в связи с тяжелым сепсисом Pseudomonas aeruginosae, другой – в связи с желудочно-кишечным кровотечением. У одного пациента наблюдалось первичное неприживление трансплантата. Один пациент погиб Д+115 в связи с развитием тромботической микроангиопатии и инфекционных осложнений на фоне терапии циклоспорином А и глюкокортикостероидами по поводу острой РТПХ 3 степени. У 55% пациентов отмечалось развитие тяжелой гипофункции трансплантата (ТГТ).

Снижение дозы руксолитиниба с 15 до 10 мг было выполнено у 8 пациентов. У одного из них ТГТ разрешилась на Д+77, у другого – после отмены руксолитиниба на Д+100. Трем пациентам потребовалось дополнительное введение CD34+ клеток, 3 – инфузия донорских лимфоцитов для лечения ТГФ. Веноокклюзионная болезнь печени легкой степени наблюдалась у 1 пациента, сепсис – 35% (7), инвазивный микоз – у 1 пациента.

У 45% больных отмечалась реактивация вирусной инфекции: ЦМВ – 6, ВПГ 1 и 2 типа – 2, ВГ 6 типа – 3, ВК-вирус – 1, парвовирус В19 – 1. У трех пациентов вирусная реактивация сопровождалась геморрагическим циститом. Частота острой РТПХ II-IV составила 25% (5), тяжелой острой РТПХ III-IV степени – 15% (3), хронической РТПХ – 40% (8), средней степени тяжести (NIH) – 20% (4), легкой степени – 20% (4). У всех пациентов, достигших приживления, наблюдался полный донорский химеризм, клинико-гематологическая, молекулярная ремиссия. 65% пациентов достигли регресса фиброза в костном мозге в среднем на Д+398 (131-748). Молекулярный и гематологический рецидив зарегистрирован у 1 пациента на Д+665.

Двухлетняя трансплантационная летальность составила 15% (95%CI 4-34%), 2-летняя общая выживаемость – 85% (95%CI 60-93%), 2-летняя бессобытийная выживаемость – 72% (95%CI 45-87%).

При анализе концентрации руксолитиниба была выявлена аккумуляция препарата с Д+7 (медиана 17,7 нг/мл) к Д+14 (медиана 43,8 нг/мл, p=0.028) с достижением в дальнейшем стабильной концентрации. Таким образом редукция дозы руксолитиниба с 15 до 10 мг/сут. может быть оправдана с Д+20 с учетом достижения стабильной концентрации. Возможный неблагоприятный эффект руксолитиниба на донорский стволовые клетки нивелировался благодаря перерыву в приеме препарата с Д-1 по Д+4. В связи с этим концентрация руксолитиниба не определялась на Д0 у всех пациентов.

Заключение

Посттрансплантационный циклофосфамид в комбинации с руксолитинибом представляется эффективной терапевтической опцией в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания у пациентов с миелофиброзом. Снижение дозы руксолитиниба в посттрансплантационном периоде возможно позволит уменьшить частоту тяжелой гипофункции трансплантата.

Ключевые слова

Руксолитиниб, миелофиброз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.


Том 8, Номер 3
30.09.2019

Загрузить версию в PDF

Возврат к списку