Аллогенная ТГСК от гаплоидентичного донора с TCR a\b деплецией у детей с острыми лейкозами в полной ремиссии
Анна А. Богоявленская, Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Дмитрий Н. Балашов, Ирина П. Шипицына, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Сергей Л. Благов, Анна М. Лившиц, Константин В. Митраков, Светлана Н. Козловская, Елена Е. Курникова, Яков О. Музалевский, Алексей С. Казаченок, Ирина И. Калинина, Наталья В. Мякова, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан
НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ, Москва, Россия
Резюме
Наиболее существенными побочными эффектами, ограничивающими применение ТГСК от гаплоидентичного донора, являются реакция «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) и продленное иммунодефицитное состояние, ведущее к развитию тяжелых инфекционных осложнений у детей с острыми лейкозами (ОЛ). Удаление Т-лимфоцитов из трансплантата эффективно предотвращает РТПХ, однако сопряжено с усугублением посттрансплантационного иммунодефицита и, в ряде наблюдений, повышением вероятности рецидива. ТГСК с использованием αβ-деплеции обеспечивает надежное приживление, быструю иммунореконституцию и эффективную профилактику РТПХ.
Пациенты и методы
С июня 2012 года по июль 2017 года в НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева 89 пациентам с ОЛ (ОМЛ=38, ОЛЛ=51) была проведена алло ТГСК от гаплоидентичных доноров, с медианой наблюдения 3 года. В исследование включены 36 девочек и 53 мальчика, медиана возраста 8,7 лет. Все пациенты на момент ТГСК находились в полной ремиссии (CR1=43, CR2=34, CR>2=12). 64 пациента получили треосульфан-ассоциированное кондиционирование, 25 TBI (все ОЛЛ), мелфалан получили 41 человек, тиофосфамид 31, этопозид 16. В качестве серотерапии 18 пациентов получили ATGAM 50 мг/кг, а после ТГСК такро/МТХ, 71 человек тимоглобулин 5 мг/кг, ритуксимаб 200 мг/м2 и бортезомиб в дни +2, +5 (п=62) или такролимус (п=6) или без них (п=3). aβТ и CD19-деплеция трансплантата проведена с помощью аппаратов CliniMACS, средняя доза CD34+ клеток 8х106/кг, aβТ-клеток 16х103/кг.
Результаты
Пять пациентов умерли до приживления вследствие сепсиса (5,6%). У 84 пациентов было зафиксировано приживление трансплантата и 100% донорский химеризм в костном мозге. Кумулятивная вероятность развития О. РТПХ II - IV и III - IV степеней составила 17,9% (95% CI: 12-28) и 3,4% (95% CI: 1-10), кумулятивная частота Хр. РТПХ – 19% (95% CI: 12,5-29). Риск развития О. РТПХ ниже в группе с тимоглобулином: 11,2% (95% CI:6-22) против 44% (95% CI:26-74) в группе с ATGAM, p=0,002. хр.РТПХ 15% и 33% соответственно, р=0,08. Кумулятивная частота трансплантационной смертности составила составила 12,3% (95% CI: 7-21), рецидива – 19,8% (95% CI: 13-31). Бессобытийная и общая выживаемость через 3 года составили 68% (95% CI: 59-78) и 74% (95% CI: 62-86) в общей когорте, у пациентов с ОМЛ 83% (95% CI: 69-96), у пациентов с ОЛЛ 57% (95% CI: 43-70), p=0,007. На +30 сутки у 68 человек были доступны для проведения анализа абсолютные значения NK, ab и gd T-клеток, восстановления αβ Т-клеток выше медианы сопровождалось тенденцией к снижению частоты рецидивов 15% (95% CI: 6-38) и 29% (95% CI:15-54) при ниже медианы, р=0,25, и статистически достоверным снижением TRM – 0% и 16% (95% CI: 6,5-39), р=0,036. pEFS при αβ >медианы – 85%(+/-10), против 55%(+/-14) при <медианы, p=0,019, pOS 89%(+/-10) и 59%(+/-20), соответственно. Уровень NK и gd-Т клеток на 30 сутки не влияли достоверно на выживаемость.
Выводы
Таким образом, проведение αβ-деплеции в сочетании с интенсивным режимом кондиционирования обеспечивает высокие шансы на долгосрочную выживаемость в когорте детей с высоким риском ОЛ в ремиссии, преимущественно у ОМЛ. Наш анализ показывает, что раннее восстановление αβ Т-клеток связано с низкой безрецидивной смертностью и частотой рецидивов.
Ключевые слова
Острый лейкоз, αβТ-деплеция, гаплоидентичная, профилактика РТПХ, αβ Т-клеточная иммунореконституция.
