ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Изменить отображение страницы на: только анонсы

Краткие сообщения

Эффективность эмпирической антибактериальной терапии фебрильной нейтропении у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Вероника И. Пивоварова1,2, Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Александр Н. Швецов1, Илья Ю. Николаев1, Елена И. Дарская1, Олег В. Голощапов1, Елена В. Морозова1, Мария Д. Владовская1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1,2, Борис В. Афанасьев1

Использование ниволумаба в комбинации с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой

Ольга В. Пирогова, Елена И. Дарская, Валентина В. Порунова, Ольга В. Кудяшева, Елена В. Бабенко, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

Реконституция CD8+ T-клеток памяти у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при использовании различных режимов профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина»

Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Михаил А. Масчан, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Инвазивные микозы до и после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых с р/р лимфомой Ходжкина

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Инна В. Маркова1, Александр Н. Швецов1, Илья Ю. Николаев1, Олег В. Голощапов1, Светлана М. Игнатьева2, Татьяна С. Богомолова2, Андрей В. Козлов1, Кирилл В. Лепик1, Юрий Р. Залялов1, Лилия В. Стельмах1, Асмик Г. Геворгян1, Анастасия В. Бейнарович1, Евгения С. Борзенкова1, Елена И. Дарская1, Елена В. Кондакова1, Наталья Б. Михайлова1, Мария Д. Владовская1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1, Борис В. Афанасьев1

Однородительская дисомия в геноме опухолевых клеток как фактор неблагоприятного прогноза при остром лимфобластном лейкозе

Наталья В. Рисинская, Ольга А. Гаврилина, Юлия А. Чабаева, Анна А. Юшкова, Андрей Б. Судариков, Сергей М. Куликов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Полимерные микро- и наноносители в качестве универсальной платформы для доставки биологически активных веществ в терапевтически релевантные популяции клеток

Альберт Р. Муслимов1,3,5, Татьяна В. Машель6, Алексей А. Пельтек6, Михаил А. Трофимов5, Игорь С. Сергеев5, Яна В. Тараканчикова4,5, Александр А. Гончаренко5, Кирилл В. Лепик1, Михаил В. Зюзин6, Александр С. Тимин1,2,3

Результаты аллогенной трансплантации костного мозга у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом

Анна А. Осипова, Татьяна А. Быкова, Варвара Н. Овечкина, Анастасия С. Боровкова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Кирилл А. Екушов, Александр Н. Галимов, Жемал З. Рахманова, Светлана В. Разумова, Александр Л. Алянский, Елена В. Морозова, Елена В. Бабенко, Татьяна Л. Гиндина, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Результаты лечения руксолитинибом стероид-резистентной острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей

Олеся В. Паина, Татьяна А. Быкова, Иван С. Моисеев, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Анастасия С. Боровкова, Анна А. Осипова, Жемал З. Рахманова, Кирилл А. Екушов, Любовь А. Цветкова, Инна В. Маркова, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Сравнение результатов аллогенной трансплантации с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей с острым миелоидным лейкозом

Олеся В. Паина, Жемал З. Рахманова, Любовь А. Цветкова, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Кирилл А. Екушов, Инна В. Маркова, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Ильдар М. Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Особенности применения назогастральных зондов и гастростом у пациентов при ТГСК

Наталья Г. Салтыкова, Нина Н. Гургенидзе, Александр Н. Швецов, Максим А. Кучер, Борис В. Афанасьев

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом

Елена В. Семенова, Олеся В. Паина, Любовь А. Цветкова, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Кирилл А. Екушов, Инна В. Маркова, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Ильдар М. Бархатов, Александр Л. Алянский, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Опыт применения в первой линии химиотерапии курсов R-EPOCH у пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) на фоне ВИЧ-инфекции

Иван В. Цыганков, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Иван С. Моисеев, Сергей Н. Бондаренко, Наталья Б. Михайлова, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

Уровень экспрессии молекул иммунных контрольных точек в костном мозге как предиктор клинического исхода при миелодиспластическом синдроме

Николай Ю. Цветков, Иван С. Моисеев, Артем А. Гусак, Вадим В. Байков, Елена В. Морозова, Борис В. Афанасьев

Лечение анорексии у пациентов при цитостатической терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Ирина Н. Жук1,2, Полина В. Шевелева2, Наталья Г. Салтыкова2, Максим А. Кучер2, Борис В. Афанасьев2

Опыт комплексной терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина

Дарья А. Звягинцева2, Андрей В. Козлов1, Асмик Г. Геворгян1, Илья В. Казанцев1, Полина С. Толкунова1, Татьяна В. Юхта1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

Трансплантация фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга при острой реакции «трансплантат против хозяина» с поражением кишечника

Олег С. Сюськин, Олег В. Голощапов, Дарья В. Чуракина, Максим А. Кучер, Руслана В. Клементьева, Сергей В. Сидоренко, Владимир В. Гостев, Вадим Е. Карев, Мария А. Суворова, Ирина В. Шлык, Алексей Б. Чухловин, Людмила С. Зубаровская, Ольга В. Пирогова, Олеся В. Паина, Марина О. Попова, Борис В. Афанасьев

Иммунохимиотерапия у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Олеся Г. Смыкова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Елена И. Дарская, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

Инфузия донорских Т-клеток памяти (CD45RA-деплетированных) после аллогенной трансплантации αβT-деплетированных стволовых клеток

Жанна Б. Шеховцова, Мария А. Дунайкина, Лариса Н. Шелихова, Дмитрий Н. Балашов, Елена Е. Курникова, Яков О. Музалевский, Алексей С. Казачёнок, Елена Ю. Осипова, Виктория В. Киселева, Дмитрий Е. Першин, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Сергей Л. Благов, Андрей Б. Абросимов, Ирина П. Шипицына, Елена И. Гутовская, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

Оценка эффективности внутривенного иммуноглобулина G в терапии геморрагического цистита при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Александр А. Щербаков, Ольга Н. Зацепина, Екатерина С. Кульнева, Ирина С. Ярушкина, Максим А. Кучер, Олег В. Голощапов, Борис В. Афанасьев

Эффективность ингибиторов тирозинкиназ и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с хроническим миелоидным лейкозом (анализ опыта НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой)

Полина В. Шевелева, Анна А. Осипова, Татьяна А. Быкова, Варвара Н. Овечкина, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Кирилл А. Екушoв, Александр Н. Галимов, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Александр Л. Алянский, Елена В. Морозова, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Выбор оптимального режима базисной профилактики РТПХ при неродственных трансплантациях неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток у детей

Наталья В. Сидорова1, Алексей С. Слинин2, Кирилл И. Киргизов1, Екатерина А. Пристанскова1, Вероника В. Константинова1, Александра Е. Буря1, Елена Б. Мачнева1, Оксана Л. Благонравова1, Елена В. Скоробогатова1

Лечение пациентов с лимфомами центральной нервной системы

Даниил И. Шмидт, Андрей Н. Гавриленко, Алексей Ю. Полушин, Елена В. Кондакова, Кирилл В. Лепик, Надежда В. Медведева, Анна В. Климович, Юрий Р. Залялов, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

Перспективы применения «клинического видеоанализа движений» у пациентов детского возраста, получающих ТГСК

Николай Н. Митраков1, Артем В. Щербуха1, Полина А. Шафран1, Алексей В. Корочкин1,2, Ольга А. Лайшева1,2

Влияние инфузии CD45RA-лимфоцитов донора на субпопуляционный состав Т-клеточного звена у взрослых пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией

Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Зоя В. Конова, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Михаил А. Масчан, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Использование посттрансплантационного циклофосфамида в качестве профилактики РТПХ у пациентов с наследственными заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Татьяна А. Быкова, Анна А. Осипова, Варвара Н. Овечкина, Александр Н. Галимов, Анна А. Доценко, Александр Л. Алянский, Иван С. Моисеев, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с использованием посттрансплантационного циклофосфамида у детей

Александра Е. Буря, Кирилл И. Киргизов, Юлия А. Николаева, Людмила В. Ольхова, Вероника В. Константинова, Екатерина А. Пристанскова, Наталья В. Сидорова, Анастасия В. Мезенцева, Оксана Л. Благонравова, Ольга А. Филина, Елена В. Скоробогатова

«Сенсорный конфликт» как возможная причина нарушения постуральной устойчивости детей, лечившихся от онкологических заболеваний

Серафима М. Чечельницкая, Владимир Н. Касаткин, Дмитрий В. Скворцов, Марина А. Шурупова, Юрий В. Сарайкин, Александра В. Баербах, Дарья В. Жук, Владислав А. Никулин

Определение уровня цитокинов у пациентов с резистентной/рефрактерной лимфомой Ходжкина на фоне терапии ниволумабом

Андрей М. Чекалов, Кирилл В. Лепик, Никита Д. Ёлшин, Альберт Р. Муслимов, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Любовь А. Цветкова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Иван С. Моисеев, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными новообразованиями: опыт одного центра

Юлия В. Диникина, Анна Ю. Смирнова, Андрей С. Егоров, Светлана И. Чернова, Юлия К. Тошина, Маргарита Б. Белогурова

Взаимосвязь цитометрических аномалий и цитогенетических аберраций у пациентов с миелодиспластическими синдромами

Юлия О. Давыдова, Ирина В. Гальцева, Елена Н. Паровичникова, Алина В. Кохно, Николай М. Капранов, Ксения А. Никифорова, Татьяна Н. Обухова, Валентина Н. Двирнык, Алла М. Ковригина, Вера В. Троицкая, Елена А. Михайлова, Татьяна Н. Моисеева, Лариса А. Кузьмина, Елена А. Лукина, Валерий Г. Савченко

Аллогенная ТГСК от гаплоидентичного донора с TCR a\b деплецией у детей с острыми лейкозами в полной ремиссии

Анна А. Богоявленская, Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Дмитрий Н. Балашов, Ирина П. Шипицына, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Сергей Л. Благов, Анна М. Лившиц, Константин В. Митраков, Светлана Н. Козловская, Елена Е. Курникова, Яков О. Музалевский, Алексей С. Казаченок, Ирина И. Калинина, Наталья В. Мякова, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

Безопасность и эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после терапии ниволумабом у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением лимфомы Ходжкина

Анастасия В. Бейнарович, Кирилл В. Лепик, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Елена В. Бабенко, Елена И. Дарская, Иван С. Моисеев, Борис В. Афанасьев

Сестринский уход за пациентами, получившими терапию моноклональными антителами

Анна А. Апостолова, Олеся В. Паина, Юлия В. Богославская

Влияние дополнительных хромосомных аберраций на выживаемость после алло-ТГСК у пациентов с ХМЛ

Ксения С. Афанасьева, Елена В. Морозова, Юлия Ю. Власова, Мария В. Барабанщикова, Николай Ю. Цветков, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев

Оценка эффективности и токсичности гемтузумаба озогамицина в комбинации с химиотерапией у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением острого миелоидного лейкоза

Белла И. Аюбова1, Сергей Н. Бондаренко1, Ольга С. Успенская2, Елена В. Карягина3, Елена И. Дарская1, Ирина А. Самородова1, Анна Г. Смирнова1, Ольга В. Пирогова1, Елена В. Бабенко1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1, Борис В. Афанасьев1

Анализ фармакокинетики руксолитиниба в посттрансплантационном периоде у пациентов с миелофиброзом

Мария В. Барабанщикова1, Елена В. Морозова1, Иван С. Моисеев1, Алена И. Шакирова1, Ильдар М. Бархатов1, Инна И. Ушаль2, Геннадий Г. Родионов2, Сергей И. Моисеев2, Юлия Ю. Власова1, Татьяна А. Рудакова1, Елена И. Дарская1, Вадим В. Байков1, Александр Л. Алянский1, Сергей Н. Бондаренко1, Борис В. Афанасьев1

Противовирусный иммунитет у пациентов в ранние сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Анна А. Дмитрова, Вячеслав А. Шмаров, Михаил Ю. Дроков, Лариса А. Кузьмина, Наталья Н. Попова, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Зоя В. Конова, Екатерина В. Усикова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Дмитрий О. Кирюхин, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Качество жизни и клинический ответ у больных рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина, получающих терапию брентуксимабом ведотином в реальной клинической практике

Татьяна И. Ионова1, Борис В. Афанасьев2, Алим А. Амдиев3, Мария И. Андриевских4, Елена А. Барях5, Евгений В. Васильев6, Михаил В. Волков7, Елена М. Володичева8, Владимир В. Иванов9, Оксана В. Каверина10, Камиль Д. Капланов11, Марина Я. Киселева3, Татьяна Ю. Клиточенко11, Вячеслав И. Куракин12, Дарья Г. Лазарева10, Ольга Г. Ларионова7, Кирилл В. Лепик2, Ирина Б. Лысенко13, Раиса И. Минуллина14, Олег В. Миронов15, Елена Н. Мисюрина5, Наталья Б. Михайлова2, Никита Е. Мочкин16, Татьяна П. Никитина1, Юрий С. Осипов9, Татьяна С. Петрова14, Наталья М. Порфирьева1, Олег А. Рукавицын17, Рустем Н. Сафин14, Полина И. Симашова17, Елена Г. Смирнова16, Наталья А. Тренина12, Наталья В. Фадеева4, Гульнара Н. Хусаинова14, Виктор Л. Чанг15, Татьяна В. Шелехова18, Дмитрий Г. Шерстнев18

Болезнь-специфический паттерн факторов легочной коморбидности у взрослых больных до проведения аллогенной ТГСК

Егор А. Кулагин1, Алиса Г. Волкова2, Илья Ю. Николаев2, Анна Г. Смирнова2, Юлия Д. Рабик3, Василий И. Трофимов1, Борис В. Афанасьев2

Результаты повторной алло-ТГСК у 50 детей группы высокого риска с потерей ответа или в отсутствии приживления трансплантата после первой алло-ТГСК

Полина В. Кожокарь, Олеся В. Паина, Анастасия С. Боровкова, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Елена В. Семенова, Анна А. Осипова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Сравнительный анализ частот пятилокусных HLA гаплотипов у доноров двух Российских регистров

Елена В. Кузьмич1, Ольга А. Макаренко1, Михаил Н. Вавилов2, Елена И. Шагимарданова3, Раушания Ф. Гайфуллина3, Анна В. Андрюшкина1

Лечение Т-клеточных лимфом: опыт Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова

Елена Е. Лепик, Андрей В. Козлов, Евгения С. Борзенкова, Юрий Р. Залялов, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Вадим В. Байков, Иван С. Моисеев, Татьяна В. Шнейдер, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

Эффективность и безопасность комбинированных режимов с включением ниволумаба в терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина

Полина В. Коцелябина, Наталья Б. Михайлова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Андрей В. Козлов, Юрий Р. Залялов, Марина О. Попова, Евгения С. Борзенкова, Иван С. Моисеев, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

Результаты внедрения контроля качества на этапе введения диметилсульфоксида в аутологичный трансплантат гемопоэтических стволовых клеток

Евгений В. Коротаев1, Андрей А. Степанов1, Сергей А. Пономарев1, Алексей Н. Косарев1, Светлана С. Каракальчева1, Елена Е. Зинина2

Опыт ПСПбГМУ им. И. П. Павлова в терапии хронического лимфолейкоза

Ольга Б. Калашникова, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Мария О. Иванова, Борис В. Афанасьев

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рецидивирующем или рефрактерном лечении хронического лимфолейкоза: опыт одного центра

Ольга Б. Калашникова, Мария О. Иванова, Даниил И. Шмидт, Кирилл В. Лепик, Евгения С. Борзенкова, Вадим Н. Немыкин, Елена В. Кондакова, Наталья Б. Михайлова, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев

Сравнение эффективности протоколов мобилизации и сбора у доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток методом афереза

Денис В. Камельских, Михаил Ю. Дроков, Валерия К. Апарцева, Максим А. Теляшов, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова

Высокодозная полихимиотерапия (ВДПХТ) с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с нейробластомой и саркомой Юинга группы неблагоприятного прогноза: опыт НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой

Илья В. Казанцев, Татьяна В. Юхта, Асмик Г. Геворгян, Полина С. Толкунова, Андрей В. Козлов, Дарья А. Звягинцева, Антон В. Малородов, Елена В. Морозова, Андрей П. Литвинов, Александр Н. Швецов, Полина С. Куга, Светлана С. Сафонова, Юрий А. Пунанов, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Прогностическая значимость минимальной остаточной болезни, определенной с помощью многоцветной проточной цитометрии перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острым миелоидным лейкозом в первой полной ремиссии

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Ирина В. Гальцева, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Екатерина Д. Михальцова, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Оценка молекулярного приживления гемопоэтических стволовых клеток на основе анализа STR

Сания А. Абдрахманова, Жулдуз Ж. Жанзакова, Аида А. Турганбекова, Жазира К. Садуакас

Краткие сообщения

Эффективность эмпирической антибактериальной терапии фебрильной нейтропении у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Вероника И. Пивоварова1,2, Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Александр Н. Швецов1, Илья Ю. Николаев1, Елена И. Дарская1, Олег В. Голощапов1, Елена В. Морозова1, Мария Д. Владовская1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1,2, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Инфекционные осложнения являются основной причиной летальности у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Рост резистентности к антибактериальным препаратам является актуальной проблемой, осложняя выбор эмпирической терапии для пациентов с фебрильной нейтропенией (ФН). Целью работы было проведение анализа и оценка эффективности эмпирической антибактериальной терапии (АБ-терапии) фебрильной нейтропении в разные периоды времени у пациентов после алло-ТГСК.

Пациенты и методы

В ретроспективное исследование включены 200 пациентов, которым была проведена алло-ТГСК в период 2014-2015 гг. (n=100) и 2018-2019 гг. (n=100) в CIC725 c медианой возраста 35 лет (20-64) и 34 года (19-69), соответственно. Преобладали пациенты после алло-ТГСК от неродственного донора в период 2014-2015 гг. 64% и 2018-2019 гг. 56%. Гаплоидентичная (гапло) ТГСК была выполнена в 11% (n=11) vs 24% (n=24) случаев, миелоаблативный режим кондиционирования (РК) использовался в 12% (n=12) и в 53% (n=53), соответственно 2014-2015 гг. vs 2018-2019 гг. Для постановки диагноза фебрильной нейтропении (ФН) использовались критерии ECIL-4.

Результаты

ФН развилась в 80% (n=80) случаев в 2014-2015 гг. и в 82% (n=82) в группе 2018-2019 гг. Медиана сроков развития ФН от начала агранулоцитоза в обеих группах составила 4 дня (1-6). Первая линия эмпирической антибактериальной линии была неэффективна в 29% (n=29) и 17% (n=17). Цефоперазон + Сульбактам использовались в 40% (n=40) и в 21% (n=21) случаев, карбапенемы назначались в 12% (n=12) и 24% (n=24), комбинированная АБ-терапия в качестве первой линии назначалась в 26% (n=26) и 23% (n=23), в 2014-2015 гг. и в 2018-2019 гг., соответственно. Назначение цефоперазон+сульбактам оказалось неэффективным в 47,5% (n=19) в 2014-2015 гг. и в 28,5% (n=6) в 2018-2019 гг. Медиана дней до смены первой линии терапии составила 3 (1-35) и 2 (1-21) соответственно. Сепсис развился в 13% (n=13) случаев в группе 2014-2015 гг. и в 12% (n=12) в 2018-2019 гг. Замена ЦВК проведена у 23% пациентов в 2014-2015 гг. и в 16% в 2018-2019 гг. Медиана сроков от начала ФН до смены ЦВК составила 5 (1-54) vs 6 (1-25) дней, в группах 2014-2015 гг. vs 2018-2019 гг. Более частое использование миелоаблативных РК (p=0,732) и выполнение гапло-ТГСК (p=0,656) не привели к увеличению частоты развития ФН. Общая выживаемость (ОВ) через 30 дней от начала ФН составила 93,8% vs 96,3% (p=0,457); ОВ через 12 недель – 83% vs 85% (p=0,7) в группах 2014-2015 гг. и 2018-2019 гг., соответственно. ОВ через 30 дней в группе пациентов получающих цефоперазон+сульбактам составила 91,9% vs 95,2% (p=0,56); ОВ через 12 недель – 81,1% vs 85,7% (p=0,649), cоответственно.

Выводы

Фебрильная нейтропения остается актуальной проблемой у пациентов после алло-ТГСК и составляет 80% vs 82% случаев в когорте, соответственно, 2014-2015 гг. и 2018-2019 гг. Первая линия эмпирической антибактериальной линии была эффективна в 71% и 83%. Более частое использование миелоаблативных РК (p=0,732) и выполнение гапло-ТГСК (p=0,656) не привели к увеличению частоты развития ФН. Несмотря на эффективность использования сульфаперазон+сульбактам – ОВ30 дней 91,9% vs 95,2%, наблюдалось снижение частоты использования данного антибиотика в качестве эмпирической терапии первой линии, соответственно 40% и 21%.

Ключевые слова

Фебрильная нейтропения, инфекционные осложнения, алло-ТГСК, антибактериальная терапия, эмпирическая терапия.

Краткие сообщения

Использование ниволумаба в комбинации с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой

Загрузить версию в PDF

Ольга В. Пирогова, Елена И. Дарская, Валентина В. Порунова, Ольга В. Кудяшева, Елена В. Бабенко, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Пациенты с множественной миеломой (ММ), не достигшие полного ответа (ПО) или очень хорошего частичного ответа (ОХЧО) после индукционной терапии, включая аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), прогрессируют в короткие сроки от проведенной терапии. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что блокада контрольных точек рецептора запрограммированной клеточной гибели (PD-1)/лиганда PD-1 играет важную роль в подавлении иммунного надзора при ММ, но монотерапия антиPD-1 антителами не показала эффективности у данных пациентов. Мы предположили, что введение ниволумаба (анти-PD-1-антитела) во время лимфодеплеции после ауто-ТГСК может улучшить его терапевтическую эффективность при лечении пациентов с ММ. Цель работы состояла в оценке эффективности и безопасности ингибитора контрольной точки ниволумаба в сочетании с ауто-ТГСК.

Пациенты и методы

Нами проводится 1-2 фаза одноцентрового исследования применения ниволумаба в комбинации с ауто-ТГСК у пациентов с MM, не достигших пред ауто-ТГСК ответ ниже ОХЧО (NCT03292263). Доза ниволумаба составляла 100 мг внутривенно в фиксированной дозе на день -3 и в день +17 после ауто-ТГСК. Основной конечной точкой была оценка общей частоты ответов (ОЧО). Пациентам в возрасте 18-70 лет с ММ, из любой группы молекулярного риска и с менее чем ОХЧО после индукционной терапии проводилась высокодозная химиотерапия с включением мелфалана (140-200 мг/м2 в/в). У четырех пациентов была выполнена тандемная ауто-ТГСК с ниволумабом.

Результаты

В настоящее время в исследование включены 16 пациентов, 9 мужчин и 7 женщин с медианой возраста 55 лет (диапазон 45-62 г.). Медиана наблюдения составила 12 месяцев (диапазон 7-19 мес.). Из этих пациентов три пациента (19%) были с ММ с секрецией легких цепей, три пациента (19%) – с IgA М и десять (62%) – с IgG ММ. Все пациенты получали первичную трехкомпонентную терапию, в среднем, по 6 циклов (диапазон 4-9). Десять пациентов перед ауто-ТГСК достигли частичного ответа (ЧО), два пациента – только стабилизации заболевания, и у четырех пациентов была прогрессия до ауто-ТГСК. Среди этих 16 пациентов наблюдались токсические осложнения: 4-й степени – у 1 пациента (аутоиммунная тромбоцитопения после приживления), токсичность 3-й степени – у 3 пациентов (у 1 пациента трансфузионная реакция, 1 случай колита, и нейротоксичности). Средний срок до приживления нейтрофилов и тромбоцитов составляло 12 дней (диапазон 10-17) и 14 дней (диапазон 9-18), соответственно. В день +100 после ауто-ТГСК мы оценивали ответ с помощью серологического исследования сыворотки крови и исследования костного мозга (КМ) (морфологии и проточной цитометрии). ОЧО составила 56% (9/16), частота ПО – 31% (5/16); у 19% (3/16) достигнут ОХЧО, 1 пациент (6%) достиг ЧО, 19% (3/16) сохранили ЧО, и у 1 пациента сохранялась стабилизация заболевания. Один из четырех прогрессирующих до ауто-ТГСК пациентов не достиг ответа. У одного из девяти пациентов произошел рецидив. Двум пациентам проведена повторная ТГСК без ниволумаба и один из них достиг ПО после второй ауто-ТГСК. В настоящее время все пациенты живы.

Заключение

Предварительные результаты добавления ниволумаба к ауто-ТГСК показывают относительную безопасность данной терапии. Наше пилотное исследование на пациентах без адекватного ответа до ауто-ТГСК демонстрирует обнадеживающие результаты комбинации ниволумаба и ауто-ТГСК. Эффективность этой комбинации требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ниволумаб, множественная миелома.

Краткие сообщения

Реконституция CD8+ T-клеток памяти у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при использовании различных режимов профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина»

Загрузить версию в PDF

Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Ульяна В. Масликова, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Ольга М. Королева, Зоя В. Конова, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Михаил А. Масчан, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии МЗ РФ, Москва, Россия

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) является одной из главных проблем у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которая нередко является причиной их инвалидизации и смерти. В настоящее время доступны, так называемые, альтернативные режимы профилактики оРТПХ у пациентов, которым алло-ТГСК выполняется от частично-совместимых или гаплоидентичных доноров – это TCR αβ-деплеция и применение посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ). Считается, что применение данных режимов иммуносупрессивной терапии удлиняет время восстановления иммунной системы. Однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.

Целью работы была оценка влияния различных режимов профилактики оРТПХ на восстановление CD8+ Т-клеток памяти у пациентов с острыми лейкозами после алло-ТГСК.

Материалы и методы

В исследование мы включили 65 пациентов с острыми лейкозами, которым выполнена алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ. 32 пациентам (медиана возраста 33 (20-61) года) проводили классическую иммуносупрессивную терапию антитимоцитарным глобулином (АТГ) в сочетании с циклоспорином A и микофенолатом мофетилом. Данный режим использовался при алло-ТГСК от родственного или неродственного полностью совместимых доноров. Профилактика оРТПХ с использованием АТГ и ПТ-ЦФ на +3, +4 день проведена 18 пациентам (медиана возраста 36 (23-58) лет) после алло-ТГСК от неродственного частично- совместимого или родственного гаплоидентичного доноров. 15 пациентам (медиана возраста 22 (17-57) года) выполнена алло-ТГСК от родственного гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией. Острая РТПХ II-IV степени развилась в 13 (40,6%), 3 (16,7%) и 3 (20%) случаях, соответственно. Для анализа реконституции CD8+ Т-клеток памяти мы использовали образцы периферической крови больных на +30, +60, +90, +180 дни после алло-ТГСК. С помощью метода многоцветной проточной цитометрии (BD FACS Canto II, Becton Dickinson, USA) мы определили субпопуляции СD8+ Т-клеток памяти: T-наивные и стволовые клетки памяти (Tnv+Tscm) – CD45R0-CCR7+CD28+; T-клетки центральной памяти (Tcm) – CD45R0+CCR7+CD28+; T-клетки транзиторной памяти (Ttm) – CD45R0+CCR7-CD28+; T-клетки эффекторной памяти (Tem) – CD45R0+CCR7-CD28-; T-терминальные эффекторы (Tte) – CD45R0-CCR7-CD28-. Для оценки различий между тремя независимыми выборками использовали критерий Краскела-Уоллиса. Значение р<0,05 считали статистически значимым. Весь анализ данных проводили с использованием SPSS ver. 23. (IBM, Chicago, Ill., USA).

Результаты и заключение

Абсолютное количество CD8+ Т-клеток (Tnv+scm, Tcm, Ttm, Tem, Tte) на +30, +60, +90, +180 дни в зависимости от проводимой профилактики оРТПХ представлено в таблице 1.

Мы выявили более низкое количество CD8+ Tnv+scm и Tcm на ранних сроках после алло-ТГСК (на +30, +60, +90 день) после использования альтернативных режимов профилактики оРТПХ (TCR αβ-деплеции и АТГ+ПТ-ЦФ), в сравнении с классическим режимом иммуносупрессивной терапии, что можно объяснить более мощной иммуноаблацией при выполнении алло-ТГСК от частично-совместимых или гаплоидентичных доноров. По всей видимости, данные феномен может являться ключевым механизмом, блокирующим развитие оРТПХ. С другой стороны, более низкое количество Т-клеток эффекторного пула (Ttm, Tem, Tte) на сроке +180 дней после TCR αβ-деплеции и АТГ+ПТ-ЦФ, в сравнении с классическим режимом, свидетельствует о более длительной реконституции иммунной системы после использования альтернативных режимов профилактики оРТПХ. Следует отметить, что наиболее низкое количество CD8+ Т-клеток всех субпопуляций на всех контрольных точках, которое отмечается у пациентов после TCR αβ-деплеции в сравнении с пациентами после АТГ+ПТ-ЦФ, показывает наиболее отсроченное восстановление Т-клеточного звена иммунной системы у «деплетированных» больных. В связи с этим, целесообразным является включение пациентов после TCR αβ-деплеции в различные терапевтические протоколы, которые в дальнейшем потенциально могут ускорить восстановление их иммунной системы.

Ключевые слова

T-клетки памяти, реконституция иммунной системы, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, профилактика острой РТПХ.

Краткие сообщения

Клинический случай успешного применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве «терапии спасения» у пациента с множественной миеломой

Загрузить версию в PDF

Валентина В. Порунова, Ольга В. Пирогова, Ольга В. Кудяшева, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Несмотря на последние достижения, множественная миелома остается неизлечимым заболеванием. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) рассматривается, как потенциально излечивающая терапевтическая опция, но остается спорной из-за значительной токсичности, связанной с лечением. Данным клиническим случаем мы продемонстрировали успешное применение этого метода терапии.

Описание клинического случая

Диагноз множественной миеломы установлен пациенту в августе 2013 г. в возрасте 49 лет на основании: множественных остеолитических очагов, патологических переломов ребер, левой плечевой кости; моноклональной секреции IgG/kappa – 12 г/л; субтотальной инфильтрации плазматическими клетками (92%) костного мозга. По международным прогностическим индексам – II – по ISS, II-R-ISS (del13 по данным FISH). Терапия 1-й линии включала индукционную терапию по схеме PAD №5, тандемную сингенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (мелфалан 160 мг/м2), поддерживающая терапия бортезомибом. Эффект: полный ответ, МОБ (+). В феврале 2016 г. выявлен рецидив заболевания: 11% плазматических клеток в костном мозге, отсутствие секреции М-протеина (трансформация в несекретирующую форму). Терапия 2 линии – леналидомид/преднизолон. В октябре 2016 г. – полный ответ, МОБ (+). В мае 2017 г. выявлен второй рецидив: в костном мозге – 18,6% плазматических клеток, появление новых очагов деструкций, пазмоцитом (L3 позвонка, правая подвздошная кость). Терапия 3-ей линии – иксазомиб/леналидомид/преднизолон (IRP), лучевая терапия на область плазмоцитом. Эффект: стабилизации (в костном мозге 23% плазматических клеток, редукция на 50% плазмоцитомы правой подвздошной кости и на 25% – плазмоцитомы позвонка L3). 24.01.2019 в качестве «терапии спасения» выполнена алло-ТГСК от полностью HLA-совместимого сиблинга (сестры). Статус заболевания на момент трансплантации – стабилизация (в костном мозге – 28% плазматических клеток). Режим кондиционирования немиелоаблативный: флударабин – 30 мг/м2, бусульфан – 8 мг/кг; режим профилактики РТПХ: циклофосфан – 50 мг/кг Д+3, Д+4, такролимус – 0,03 мг/кг, MMF – 30 мг/кг. Источник трансплантата: периферические стволовые клетки. Приживление трансплантата достигнуто на Д+19: в костном мозге 46% плазматический клеток, химеризм 60-70% донорский. На Д+29 – редукция плазмоцитоза (32%), химеризм 70-79%, также выявлена del13 в 15% клеток. С Д+32 начата иммуномодулирующая терапия леналидомидом 5 мг в сутки на фоне продолженной иммуносупрессивной терапии такролимусом. На Д+60 – полный ответ: 2% плазматических клеток, МОБ(-), отсутствие del13; химеризм 99% донорский. На Д+100 – полный ПЭТ-негативный ответ, плазмоцтомы не выявляются. Отменена иммуносупрессивная терапия. На данный момент прошло более 6 месяцев после алло-ТГСК. Имеет место хроническая РТПХ кожи 1-й степени без потребности в системной иммуносупрессивной терапии. Продолжается прием леналидомида. Качество жизни – удовлетворительное.

Обсуждение

Данный клинический случай демонстрирует успешное применение алло-ТГСК в качестве «терапии спасения» у молодого пациента с рецидивирующим течением множественной миеломы. Использование немиелоаблативного режима кондиционирования, профилактики РТПХ с использованием посттрансплантационного циклофосфамида, а также иммуномодулирующей поддерживающей терапии леналидомидом в раннем посттансплантационом периоде позволили добиться строгого полного ответа за счет индуцирования «реакции трансплантат против миеломы» (РТПМ), минимизировать осложнения, связанные с трансплантацией, а также сохранить удовлетворительное качество жизни.

Заключение

Алло-ТГСК может рассматриваться как терапевтическая опция у молодых пациентов с резистентно-рецидивирующим течением заболевания, когда риск прогрессирования может перевесить риски, связанные с трансплантацией.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, множественная миелома, реакция «трансплантат против миеломы».

Краткие сообщения

Инвазивные микозы до и после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых с р/р лимфомой Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Юлия А. Рогачева1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Инна В. Маркова1, Александр Н. Швецов1, Илья Ю. Николаев1, Олег В. Голощапов1, Светлана М. Игнатьева2, Татьяна С. Богомолова2, Андрей В. Козлов1, Кирилл В. Лепик1, Юрий Р. Залялов1, Лилия В. Стельмах1, Асмик Г. Геворгян1, Анастасия В. Бейнарович1, Евгения С. Борзенкова1, Елена И. Дарская1, Елена В. Кондакова1, Наталья Б. Михайлова1, Мария Д. Владовская1, Сергей Н. Бондаренко1, Иван С. Моисеев1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия

Весьма ограниченное количество исследований касается частоты и эпидемиологии инвазивных микозов (ИМ) после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим (р/р) течением лимфомы Ходжкина (ЛХ). Цель нашего исследования: оценить частоту и эпидемиологию ИМ у пациентов с р/р ЛХ.

Пациенты и методы

В период с 2002 по 2018 год в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой было выполнено 86 алло-ТГСК у пациентов с р/р ЛХ. Медиана возраста – 27 (13-49) лет, дети (<18 лет) – 13% (n=11). Алло-ТГСК от неродственных полностью совместимых доноров проведена у 45,4% (n=39) пациентов, полностью совместимых родственных доноров у 24,4% (n=21), от неродственных несовместимых доноров в 15,1% (n=13) и гапло-ТГСК – 15,1% (n=13) случаях. Первичная противогрибковая профилактика была представлена флуконазолом в 85%, вторичная профилактика – вориконазол (100%). EORTC/MSG 2008 критерии использовались для постановки диагноза и оценки ответа на антимикотическую терапию. У пациентов с выявленными изменениями легких на КТ до проведения алло-ТГСК была выполнена бронхоскопия с последующим исследованием БАЛ. «Активный ИМ» означает, что ИМ был диагностирован до проведения алло-ТГСК. Медиана наблюдения составляла 12 месяцев [1-71].

Результаты

ИМ у пациентов с р/р ЛХ до проведения алло-ТГСК был установлен в 12,8% (n=11) случаев. Все случаи ИМ перед ТГСК были представлены инвазивным аспергиллезом (ИА), основной орган поражения – легкие. Антимикотическая терапия была проведена в 81,8% случаев с медианой длительности 2 месяца. Полный ответ на противогрибковую терапию был получен у 45,4% пациентов, частичный ответ или стабилизация – 36,4% И 18,2% имели «активный ИМ». После алло-ТГСК все пациенты получали вторичную профилактику вориконазолом. Частота рецидивов или прогрессирования ИМ после проведения трансплантации составила 18,2%, медиана дня – 49 (19-79), все пациенты были успешно пролечены вориконазолом. ИМ после алло-ТГСК у пациентов без ИА в анамнезе развился в 17,6% (n=13/74). Этиология ИМ после проведения алло-ТГСК был представлен ИА – 69%, инвазивным кандидозом – 15%, мукормикозом – 8% и ИМ, обусловленный комбинацией Aspergillus fumigatus + Rhizopus stolonifer – 8%. Медиана дня развития ИМ после алло-ТГСК составила 114 дней (1-489). Основной орган поражения – легкие (88%), общим клиническим симптомом для всех пациентов была фебрильная нейтропения (100%). Антимикотическая терапия была представлена вориконазолом – 59%, микафунгином – 17%, позаконазолом – 8%, липидного амфотерицином В-8 и комбинацией липидного амфотерицина В с каспофунгином – 8%. Общая выживаемость (ОВ) в течение 12 недель после постановки диагноза ИМ составила 80%. ОВ в течение 2 лет у детей и взрослых с р/р ЛХ после алло-ТГСК составила 73,3%. Развитие ИМ после алло-ТГСК не уменьшает ОВ в течение двух лет (69,2% vs 74%, р=0,77). Предшествующий ИМ не оказывал статистически значимого влияние на 2-х летнюю выживаемость в обеих группах (63,6% vs 74,7%, р=0,47).

Заключение

Инвазивные микозы развивались перед аллогенной трансплантацией в группе детей и взрослых с р/р ЛХ в 12,8% случаев. Впервые выявленный ИМ после алло-ТГСК развился в 17,6%. ИМ является поздним осложнением после трансплантации. Несмотря на высокую частоту развития ИМ, осложнение не влияло на ОВ в течение года у пациентов с р/р ЛХ после алло-ТГСК.

Ключевые слова

Инвазивные микозы, Aspergillus spp., лимфома Ходжкина, инфекционные осложнения, алло-ТГСК.

Краткие сообщения

Однородительская дисомия в геноме опухолевых клеток как фактор неблагоприятного прогноза при остром лимфобластном лейкозе

Загрузить версию в PDF

Наталья В. Рисинская, Ольга А. Гаврилина, Юлия А. Чабаева, Анна А. Юшкова, Андрей Б. Судариков, Сергей М. Куликов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии МЗ РФ, Москва, Россия

Явление однородительской дисомии (ОРД), или потери гетерозиготности без изменения копийности ДНК, описано для ряда опухолей, в том числе и для острых лимфобластных лейкозов. При ОРД хромосомы или их участки (которые могут содержать мутации в генах, ассоциированных с опухолевой трансформацией) оказываются в гомозиготной форме. К сожалению, стандартный цитогенетический анализ не выявляет ОРД. Однако, признаком ОРД является потеря гетерозиготности по генетическим маркерам в сочетании с нормальной копийностью хромосомы. Целью работы было сопоставление данных цитогенетического анализа и потери гетерозиготности в STR-локусах, выявление ОРД в бластных клетках пациентов с ОЛЛ в начале заболевания и анализ исходов терапии для этой группы пациентов относительно пациентов без потери гетерозиготности. Если ОРД для пациентов с de novo ОЛЛ окажется неблагоприятным фактором прогноза, эти пациенты, возможно, должны рассматриваться как группа высокого риска и кандидаты первой очереди на трансплантацию костного мозга.

Пациенты и методы

Данное исследование включает сравнительный анализ STR-профилей ДНК опухоли и нормальных клеток из образцов костного мозга от 32 пациентов с диагнозом de novo ОЛЛ, проходящих лечение по схеме «ОЛЛ-2016» в Национальном исследовательском центре гематологии (Москва, Россия). Критерии включения: de novo диагностированный Ph-отрицательный острый лимфобластный лейкоз,18-55 лет, группа среднего риска без транслокации MLL t (4; 11) (q21; q23). Критерии исключения: другой диагноз, взрослые пациенты старше 55 лет, транслокация MLL t (4; 11) (q21; q23), лечение по другому протоколу. Наличие бластных клеток в образцах костного мозга подтверждено морфологически, кариотип опухоли установлен стандартным цитогенетическим анализом. Образцы контрольной ДНК были взяты из крови пациентов с полной ремиссией и/или из буккального эпителия. STR-профили изучали посредством ПЦР с мультиплексным набором COrDIS Plus для амплификации 19 полиморфных STR-маркеров и маркеры амелогенина (Gordiz Ltd, Россия). Разделение фрагментов проводили на генетическом анализаторе ABI 3130 с последующим анализом программным обеспечением GeneMapper v.4-0. Пакет SAS V9 /4 был использован для статистического анализа данных. Анализ бессобытийной выживаемости был использован для оценки потери гетерозиготности как фактора риска. Смерть от любых причин, рецидив и второй лейкоз были выбраны в качестве событий неудачи, интервал времени выживания отсчитывался от начала лечения.

Результаты

У шести из 32 пациентов была обнаружена потеря гетерозиготности в определенных локусах STR (19%). Из этих шести двое были устойчивы к терапии и умерли от прогрессии заболевания. Один пациент с потерей гетерозиготности в настоящее время находится в рецидиве, и один пациент с множественный потерей гетерозиготности имеет второй лейкоз (Рис. 1a). Только двое из шести пациентов в настоящее время находятся в ремиссии. В группе контроля погибли только трое из 26 (двое от инфекционных осложнений и один от РТПХ после ТКМ).

Выводы

Мы обнаружили статистически значимую ассоциацию клинических неудач с потерей гетерозиготности в геноме бластных клеток (Рис. 1б). Для всех шестерых пациентов группы риска была найдена потеря гетерозиготности в STR-маркерах, не связанная с делециями или моносомией, выявленными стандартным цитогенетическим анализом (для одной пациентки однородительская дисомия была подтверждена хромосомным микроматричным анализом – см. Рис. 2). Возможно, однородительская дисомия является неблагоприятным прогностическим фактором для всех пациентов с ОЛЛ и может быть использована как фактор стратификации риска и выбора адекватной терапии, предполагающей трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, или применение современных инновационных методов терапии.

Ключевые слова

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), однородительская дисомия, потеря гетерозиготности.

Краткие сообщения

Изучение мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в качестве клеточной системы доставки противоопухолевых препаратов и их дистанционная активация

Загрузить версию в PDF

Алексей А. Пельтек, Тимофей Е. Карпов, Яна В. Тараканчикова, Михаил В. Зюзин, Альберт Р. Муслимов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Эффективность ряда цитотоксических препаратов повышается с увеличением концентрации действующего вещества в очаге опухоли. Однако с другой стороны, повышение вводимых доз приводит также к усилению побочных эффектов в отношении здоровых тканей. Решением может служить разработка новой лекарственной формы, которая позволила бы создать высокие локальные концентрации цитостатиков в зоне опухоли, не затрагивая окружающие здоровые ткани. Для создания такой системы доставки лекарственного вещества возможно использование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК), модифицированных гибридными полимерными микрокапсулами. ММСК благодаря эффекту патотропизма способны обеспечить активную доставку БАВ в опухолевый очаг, в то время как микрокапсулы обладают высокой загружающей способностью и могут защитить клетки носители от воздействия инкапсулируемого препарата. В данной работе микрокапсулы дополнительно были модифицированы золотыми наночастицами, что обеспечивает их чувствительность к инфракрасному излучению и позволяет контролировать высвобождение препарата из микрокапсулы. В данном исследовании в качестве модельного препарата с дозозависимым эффектом использовался винкристин.

Объекты и методы

Капсулы были синтезированы при помощи технологии Layer-by-Layer (Polyarginine/Dextran sulfate) и золь-гель синтеза (Tetraethyl orthosilicate). Была произведена оценка загружающей способности капсул микрометрового (1-2 мкм) и субмикрометрового (500-600 нм) размеров. Также было продемонстрировано, что без воздействия инфракрасного лазера на капсулы наблюдается выход винкристина менее 10%. Благодаря этому данные капсулы являются нетоксичными для клеток носителей, что было подтверждено при проведении цитотоксикологических экспериментов. Также была выполнена оценка влияния капсул на спонтанную, а также направленную миграцию ММСК, которая показала, что при соотношении клеток и капсул 1 к 10 не наблюдается существенное снижение миграционного потенциала клеток-носителей. Оценка спонтанной миграции проводилась при помощи системы наблюдения за живыми клетками в культуре Cell-IQ, а также теста заживления раны монослоя. Влияние капсул с винкристином на направленную миграцию оценивалось при помощи слайдов для хемотаксиса. Инвазивный потенциал определялся при помощи камеры Бойдена. Для экспериментов по направленной миграции клеток использовался цитокин SDF-1, которые экспрессируется рядом опухолей, и считается ключевым в регуляции миграции ММСК.

Результаты

Также была исследована эффективность данной системы доставки на модели тумороида в коллагеновом геле. Опухолевый сфероид состоял из клеток меланомы, экспрессирующих SDF-1. Было продемонстрировано, что ММСК, модифицированные капсулами, были способны не только мигрировать по направлению к очагу опухоли, но также проникать в опухолевый сфероид на глубину до 50 мкм. Сравнение эффективности чистого винкристина, капсул с винкристином, а также ММСК, модифицированных капсулами с винкристином, продемонстрировало существенное увеличение эффективности в случае применения ММСК. Также было продемонстрировано, что воздействие инфракрасным излучением на капсулы для их вскрытия увеличивает эффект в 2-4 раза благодаря единовременному высвобождению цитостатика из капсул.

Выводы

Таким образом, была разработана система доставки лекарственных препаратов, которая была способна обеспечить высокие локальные концентрации действующего вещества в зоне опухоли и продемонстрировала в несколько раз большую эффективность in vitro по сравнению со свободным препаратом.

Ключевые слова

Микро- и нанокапсулы, таргетная доставка, противоопухолевые препараты, интернализация, мезенхимные стромальные клетки, миграция, фармакокинетика, синтез, культивирование, клетки-носители.

Краткие сообщения

Горизонтальный перенос химерного транскрипта BCR-ABL р210 между лейкозными и стромальными клетками костного мозга, опосредованный экзосомами, в модели in vitro

Загрузить версию в PDF

Анна Н. Парфененкова, Ильдар М. Бархатов, Антон А. Кремлев, Борис. В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Ключевой задачей молекулярно-генетических исследований в онкогематологии является анализ молекулярных маркеров, характерных для трансформированных клеток, с целью диагностики заболеваний, а также своевременной оценки их прогреcсии и риска развития рецидива. Одним из перспективных объектов для изучения, предположительно содержащих такие маркеры, являются экзосомы – мембранные везикулы, размеры которых находятся в интервале от 30 до 150 нм. Экзосомы являются важными участниками межклеточных взаимодействий и способны к переносу различных биополимеров, которые также потенциально могут оказать влияние на интерпретацию оценки минимальной остаточной болезни. Поскольку основная роль в регуляции гемопоэза принадлежит мезенхимным стромальным клеткам (МСК) костного мозга, мы предполагаем, что возможным источником выявляемого транскрипта онкогена могут в том числе выступать как персистирующие в костном мозге экзосомы, так и их миграция в клетки стромального микроокружения.

Объекты и методы

Выделение экзосом производили методом дифференциального ультрацентрифугирования кондиционной среды культуры клеток хронического миелоидного лейкоза линии К562. Полученные частицы анализировали методом лазерной корелляционной спектроскопии. Для проверки стабильности частиц и способности их взаимодействия с биологическими системами был определен Дзета-потенциал. Эксперимент по переносу химерного транскрипта проводился в 24-луночном планшете. После этого вносили 300 мкл бессывороточной питательной ростовой среды с экзосомами (выделенных с порядка 70 млн клеток на лунку).

Кокультивирование К562 и МСК проводили в 24-луночном планшете с полунепрониаемыми перегородками (диаметр пор – 0,4 мкм).

Результаты

Наибольшее количество везикул в пробе соответствует размерам экзосом. Результаты исследования показали, что распределение среднего размера проб по диаметру находится в диапазоне 51,8÷107,0 нм со средним значением 78,96±20,03 нм. Дзета-потенциал соответствует стабильным частицам и в среднем равен – 29,3±7,4 мВ. По результатам количественной ПЦР в режиме реального времени содержание химерного транскрипта BCR-ABL p210 в экзосомах колебалось в интервале 44÷864 копий/мл кондиционной среды со значением медианы 154 копии. После кокультивирования К562 и МСК относительное содержание BCR-ABL р210 в клетках-мишенях стало равным 0,03÷11,4% относительно ABL1 с медианой в 0,29%. В результате трансфекции экзосомами относительное содержание химерного транскрипта в МСК здоровых доноров находилось в интервале 0,01÷15,88% с медианой 0,11%, что соответствует положительному результату при определении МОБ и доказывает непосредственное участие экзосом в переносе.

Выводы

Экзосомальная фракция микровезикул К562 содержит химерный транскрипт BCR-ABL p210, маркер ХМЛ, и способна к его трансферу в МСК костного мозга здоровых доноров, что было определено во время экспериментов совместного культивирования клеток, а также посредством прямой трансфекции экзосомами. Количество транскрипта, перенесенного в стромальные клетки, сравнимо с таковым у пациентов с МОБ, что доказывает потенциальную возможность экзосом вносить вклад в результаты ее определения.

Ключевые слова

Внеклеточные везикулы, экзосомы, опухолеспецифичные экзосомы, стромальные клетки костного мозга, межклеточные взаимодействия.

Краткие сообщения

Полимерные микро- и наноносители в качестве универсальной платформы для доставки биологически активных веществ в терапевтически релевантные популяции клеток

Загрузить версию в PDF

Альберт Р. Муслимов1,3,5, Татьяна В. Машель6, Алексей А. Пельтек6, Михаил А. Трофимов5, Игорь С. Сергеев5, Яна В. Тараканчикова4,5, Александр А. Гончаренко5, Кирилл В. Лепик1, Михаил В. Зюзин6, Александр С. Тимин1,2,3

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 RASA центр в Томске, Томский политехнический университет, Томск, Россия
3 Санкт-Петербургский Политехнический Университет Петра Великого, Санкт-Петербург, Россия
4 Лаборатория оптоэлектроники и измерительной техники, Университет Оулу, Оулу, Финляндия
5 Санкт-Петербургский Национальный Исследовательский Академический Университет, Санкт-Петербург, Россия
6 Санкт-Петербургский Национальный Исследовательский Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия

Генная терапия – перспективный подходов в лечении ряда наследственных, инфекционных и онкологических заболеваний. В последнее время этот терапевтический подход получил новое развитие в связи с открытием инструментов редактирования генома. Благодаря высокой специфичности, системы РГ имеют колоссальный потенциал применения, однако, ключевым ограничением для широкого внедрения данной технологии в клиническую практику является проблема эффективной и безопасной доставки генетических конструктов внутрь релевантных клеток. Вирусные методы доставки уже используются в медицинской практике, однако с их использованием связан ряд ограничений, таких как иммуногенность, мутагенез и воспалительный ответ, а также необходимость соблюдения особых технических требований производства, обуславливающих высокую стоимость конечного продукта. Таким образом, разработка новых способов невирусной внутриклеточной доставки генетического материала является актуальной задачей.

Одним из перспективных носителей для безопасной и эффективной доставки биологически активных соединений являются полиэлектролитные микро- и нанокапсулы, полученные путем послойного нанесения биодеградируемых полимерных слоев на ядро из карбоната кальция с предварительно иммобилизированным доставляемым компонентом. В сравнении с альтернативными системами доставки, полиэлектролитные капсулы обладают рядом существенных преимуществ: высокая загружающая способность, относительная простота и дешевизна изготовления, биосовместимость, низкая токсичность, а также возможность защиты переносимого материала от агрессивного воздействия биологических сред организма. Целью данной работы являлось исследование эффективности использования полиэлектролитных капсул в качестве платформы для доставки генетического материала.

Материалы и методы

В работе были использованы капсулы, полученные путем нанесения разнозаряженных слоёв полимеров Polyarginine/Dextran sulfate (PARG/DEXS) по технологии Layer-by-Layer на ядра из карбоната кальция, полученные методом соосаждения водных растворов карбоната натрия и хлорида кальция. В качестве доставляемых генетических конструктов были использованы: плазмидная ДНК и матричная РНК (мРНК), кодирующие зеленый флуоресцентный белок (GFP), мРНК, кодирующая нуклеазу TALEN, осуществляющую делецию гена dTomato, а также малые интерферирующие РНК (миРНК), угнетающие синтез GFP. Для оценки эффективности доставки генетического материала посредством полиэлектролитных капсул были использованы клеточные линии HEK293T_dTomato, HeLa, Mk4, а также первичные клеточные культуры мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и макрофагов человека.

Результаты

В ходе исследований была разработана платформа для внутриклеточной доставки генетического материала в виде полиэлектролитных капсул размером 300-500 нм. Данные носители продемонстрировали низкую цитотоксичность (жизнеспособность более 90%) при использовании капсул в соотношении с клетками 25:1. Эффективность трансфекции клеток линии НЕК293T dTomato и клеточной культуры МСК человека составила 70% для матричной РНК и 40% для плазмидной ДНК, кодирующих GFP. В эксперименте с доставкой мРНК в первичные макрофаги человека эффективность трансфекции составила 60%. При трансфекции клеток линии HEK293T dTomato мРНК, кодирующими нуклеазу TALEN, нокаут гена dTomato наблюдался у 70% клеток. В эксперименте с миРНК подавление синтеза GFP было зарегистрировано у 98% клеток линий НЕК293T HeLa и MK4 в течение 48 часов после трансфекции.

Выводы

В ходе работы полиэлектролитные капсулы показали высокую эффективность доставки генетического материала в клетки in vitro, наряду с низкой токсичностью процедуры трансфекции. Следует отметить, что трансфекция посредством капсул является простой в исполнении процедурой, не требующей специального оборудования и сред. В дальнейшем планируется проведение экспериментов по доставке клинически релевантных генетических конструктов в клетки сложно поддающиеся трансфекции, а также исследования возможности использования полиэлектролитных капсул для доставки генетического материала in vivo.

Благодарность

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-015-00098. Александр С. Тимин также благодарит грант РФФИ № 18-015-00100. Кирилл В. Лепик также благодарит грант РФФИ № 19-29-04025.

Ключевые слова

Полимерные капсулы, невирусные системы доставки, трансфекция клеток, нуклеиновые кислоты, биологически активные вещества, инкапсуляция.

Краткие сообщения

Проблемы дозировки физической нагрузки у пациентов детского возраста, получающих ТГСК

Загрузить версию в PDF

Николай Н. Митраков1, М. Ю. Жуков1, Ольга А. Лайшева1,2

1 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия
2 Российская детская клиническая больница, Москва, Россия
3 Российский национальный научно-исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия

Применение методов физической терапии у пациентов детского возраста получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), для коррекции осложнений, возникающих в ходе лечения, становится все актуальнее с каждым годом, в связи с расширением показаний для применения ТГСК и увеличением выживаемости таких пациентов. В настоящее время публикации, посвященные анализу дозировки физической нагрузки у пациентов детского возраста после ТГСК, в рамках физической реабилитации, полны противоречивых данных и методологических вариаций, не дающих адекватного представления о физических возможностях данной категории детей. Мы предлагаем критически взглянуть на современных тренд оценки толерантности физической нагрузки у детей, получающих ТГСК и рассматриваем альтернативные подходы к этой проблеме.

Цели работы: 1. Сравнительная оценка снижения мышечной силы и толерантности к физической нагрузке у пациентов в отделении ТГСК на разных этапах терапии. 2. Анализ литературных данных на тему оценки показателей мышечной силы и толерантности к физической нагрузке у пациентов детского возраста, получающих ТГСК.

Объекты и методы

Было проведено проспективное сравнительное нерандомизированное исследование. Оценивали мышечную силу и гемодинамические показатели при выполнении ортоклиностатической пробы у пациентов на разных этапах проведения терапии: до госпитализации в отделение ТГСК (-5 сутки кондиционирования), после проведения процедуры ТГСК (+5 сутки от ТГСК) и при выписке из отделения ТГСК (+ 30 сутки от ТГСК). Для исследования показателей мышечной силы и толерантности к физической нагрузке были отобраны пациенты, проходящие лечение в ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева МЗ РФ (n=27) с медианой возраста 9 лет. Реабилитационные мероприятия до поступления в отделение ТГСК не проводились.

Результаты

Среднее время от постановки диагноза у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) до включения в исследование составляло 3 месяца, у пациентов с прочими диагнозами, включающими иммунодефициты и апластическую анемию (АА) – 5 недель. Анализ публикаций проведен по запросу «physical therapy, hematopoietic stem cell transplantation, physical rehabiblbtation, physitial activity»за последние 10 лет из PubMed, Elseivier, ClinicalKey.

Выводы

В группе пациентов с ОЛЛ и ОМЛ еще до проведения подготовки к ТГСК было заметное снижение как гемодинамических, так и силовых показателей в сравнении с другими группами пациентов, готовящихся к проведению ТГСК. Причиной этому явился осложненный до трансплантационный период в виде длительной высокотоксичной терапии. После проведенной ТГСК пациенты обеих групп еще сильнее потеряли мышечную силу и снизили толерантность к физической нагрузке. Физическая терапия позволила улучшить контролируемые показатели мышечной силы и толерантности к физической нагрузке, но не до оптимального уровня. Наиболее перспективным, по данным актуальных публикаций, видится подход профилактического назначения физической терапии пациентам, готовящимся к процедуре ТГСК.

Ключевые слова

Физическая терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, физическая нагрузка, дозировка.

Краткие сообщения

Результаты аллогенной трансплантации костного мозга у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Анна А. Осипова, Татьяна А. Быкова, Варвара Н. Овечкина, Анастасия С. Боровкова, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Кирилл А. Екушов, Александр Н. Галимов, Жемал З. Рахманова, Светлана В. Разумова, Александр Л. Алянский, Елена В. Морозова, Елена В. Бабенко, Татьяна Л. Гиндина, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Ювенильный миеломоцитарный лейкоз (ЮММЛ) – агрессивное злокачественное заболевание, несущее в себе черты миелопролиферативного заболевания и миелодиспластического синдрома. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является стандартом терапии пациентов с ЮММЛ. Причинами неудач данного метода лечения остаются рецидивы заболевания и неприживление трансплантата. Цель работы состояла в оценке эффективности и выявлению факторов, влияющих на исход алло-ТГСК у детей с ЮММЛ.

Материалы и методы

В исследование включены 22 пациента в возрасте от 8 мес. до 12 лет (медиана – 4 года), которым в период с 2002 г. по 2019 г. проведено 30 алло-ТГСК (22-первичных, 8 – повторных). Диагноз был установлен в соответствии с международными критериями. В исследовании участвовали 18 мальчиков и 4 девочки. В зависимости от цитогенетических изменений, нормальный кариотип наблюдался у 10 (45%); моносомия 7 в 7 случаях (31%), другие цитогенетические изменения у 5 (23%). Молекулярно-генетическое исследование проводилось 14 пациентам PTPN11 (8), NRAS (3), KRAS (1), NF1 (2), CBL (1), SETB1 (1), ASLХ1 (1), RUNX1(1) не выявлено (1). На момент постановки диагноза уровень тромбоцитов (Тр) составлял от 11 до 419×109/л (медиана 59,0×109/л); лейкоцитов (Лейк) от 2,6-175,0 (медиана 28,0×109/л). Большинство пациентов до алло-ТГСК получали химиотерапию, в зависимости от клинических проявлений на момент диагностики и были разделены на 2 группы: 1-ая группа – дифференцировочная терапия: 13-цис-ретиноевая кислота; низкие дозы цитозин-арабинозида, гипометилирующие препараты у 13 пациентов; 2-ая группа – высокодозная химиотерапия (FLAM/ADE/HAM) у 9 пациентов. Медиана временного интервала между диагнозом и алло-ТГСК составила 8 мес. (55-2586 дн.). Костный мозг в качестве источника трансплантата использован у 20 пациентов (91%), периферические стволовые клетки крови – у двух больных (9%). Источники ГСК: родственный совместимый донор – 5 (22%) пациентов, неродственный совместимый донор – 12 (55%); гаплоидентичный донор – 5 (22%). Миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) применяли у 19 (86%) пациентов; режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РИК) – 3 (14%). Медиана наблюдения 8 мес. (1-130 мес.).

Результаты

Общая 4-летняя выживаемость (ОВ) по группе составила 56%. Приживление достигнуто у 12 пациентов (59%). Полный донорский химеризм достигнут к 30 дню у 7 пациентов (31%). Смешанный химеризм был отмечен у 2 пациентов (9%), в дальнейшем с утратой и развитием рецидива заболевания; у 1 пациента (4,5%) отмечено вторичное отторжение трансплантата с дальнейшем восстановлением аутогемопоэза. Повторная алло-ТГСК выполнена у 8 пациентов (36%), в связи с неприживлением – у 4, из-за вторичного отторжения – в 4 случаях. ОВ в группе пациентов, получивших высокодозную полихимиотерапию, была 78%, при лечении низкодозной химиотерапией – 45% (p=0,635). Имеется тенденция к улучшению ОВ при использовании неродственного донора 75%/0% (p=0,281). При оценке факторов, влияющих на ОВ, показана значимость уровня тромбоцитов на момент постановки диагноза: ОВ при уровне >30×109/л составила 65%; Тр<30×109/л была 30% (p=0,034). Уровень лейкоцитов, уровень фетального гемоглобина, спленомегалия не показали своего влияния на ОВ (возможно ввиду небольшой выборки). ОВ при острой РТПХ 1-2 ст. – 100%; при 3-4 ст. РТПХ – 0%, при отсутствии ОРТПХ (-) – 33% (p=0,003).

Выводы

Алло-ТГСК остается основной терапевтической опцией для пациентов c ЮММЛ. ПХТ оправдана в качестве предтрансплантационной подготовки и рассматривается в каждом случае индивидуально в зависимости от степени миелопролиферативного синдрома.

Ключевые слова

Юношеский миеломоноцитарный лейкоз, лечение, аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток.

Краткие сообщения

Результаты лечения руксолитинибом стероид-резистентной острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей

Загрузить версию в PDF

Олеся В. Паина, Татьяна А. Быкова, Иван С. Моисеев, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Анастасия С. Боровкова, Анна А. Осипова, Жемал З. Рахманова, Кирилл А. Екушов, Любовь А. Цветкова, Инна В. Маркова, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Стероид-резистентная реакция «трансплантат против хозяина» (стрРТПХ) жизнеугрожающее осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В настоящее время нет стандарта лечения этого осложнения, и при существующих методах, выживаемость остается относительно низкой. Исследование проводилось у детей со стероид-резистентными или стероид-зависимыми формами острой и хронической РТПХ (оРТПХ, хрРТПХ).

Пациенты и методы

В проспективное исследование было включено 30 пациентов (возраст 1-18 лет, медиана – 5,5 лет). EBMT/ELN критерии были использованы для диагностики стероид-резистентности (T. Ruutu et al., 2014). У 16 была острая стероид-резистентная РТПХ, 14 – средней или тяжелой степени хрРТПХ. Восемь пациентов (27%) страдали острым миелобластным лейкозом, 7 больных (23%) с острым лимфобластным лейкозом, 12 (40%) – незлокачественные заболевания, 3 (10%) – другие злокачественные заболевания. Тип донора: неродственный – 18 (60%), полностью совместимый родственный донор – 1 (3%), гаплоидентичный – 11 (37%). Медиана предшествующих линий терапии у пациенты с оРТПХ – 2 линии (диапазон 1-2), у больных с хрРТПХ медиана предшествующих линий терапии составила 3 (диапазон 1-6). 13/16 пациентов развили клинически значимую оРТПХ III-IV степени, а 12/14 пациентов имели тяжелое течение хрРТПХ (NIH). Руксолитиниб вводили в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут. Коррекция дозировки проводилась у больных с гематологической токсичностью 4 степени. Терапия руксолитинибом продолжалась до полного ответа или отсутствия ответа в течение 28 дней для оРТПХ и шесть месяцев для хрРТПХ.

Результаты

Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 20 месяцев (диапазон 6-37). Общий ответ на терапию для оРТПХ составил 81%. Полный ответ достигли 11/16 больных с медианой 38 дней (диапазон 7-122). Три пациента достигли частичного ответа и два больных с прогрессией оРТПХ. Общий ответ для хрРТПХ достигнут в 100% случаев. 4/14 больных достигли полного ответа с медианой в 10,5 месяцев (диапазон 5-14). 10/14 достигли частичного ответа с медианой в 1,3 месяца (диапазон 0,2-6,5). Смертность не связанная с рецидивом зафиксирована у 6/30 больных, причинами послужили: прогрессия РТПХ в 3 случаях, полирезистентный сепсис у 3 реципиентов и два пациента погибли от прогрессии основного заболевания. Общая выживаемость для пациентов с оРТПХ составила 62,5%; для реципиентов, страдающих хрРТПХ – 86%. Редукция дозы руксолитиниба или прерывание в приеме препарата, обусловленные развившейся цитопенией, потребовали 5/16 пациентов с оРТПХ и 3/14 страдающих хрРТПХ.

Заключение

Несмотря на небольшой размер группы, наши предварительные результаты указывают на то, что руксолитиниб является перспективным средством для лечения стероид-резистентных форм РТПХ. Для подтверждения эффективности терапии стероид-резистентных РТПХ, необходимы проспективные рандомизированные исследования.

Ключевые слова

Руксолитиниб, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная, реакция «трансплантат против хозяина», острая, хроническая, дети.

Краткие сообщения

Сравнение результатов аллогенной трансплантации с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей с острым миелоидным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Олеся В. Паина, Жемал З. Рахманова, Любовь А. Цветкова, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Кирилл А. Екушов, Инна В. Маркова, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Ильдар М. Бархатов, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающей терапией для педиатрических пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ). Режим кондиционирования, назначаемый этой группе пациентов, обычно основан на бусульфане (Бу) в сочетании с циклофосфамидом (BuCy), флударабином (BuFlu) или другими агентами. Сравнение миелоаблативных режимов кондиционирования (MAC) и кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) в нескольких исследованиях продемонстрировало противоречивые результаты по частоте рецидивов и токсичности. Мы оценили, может ли интенсивность дозы Бу в разных схемах лечения влиять на результаты лечения. Целью данного исследования стала оценка влияния дозы Бу в MAC на общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту токсичности 3-4 степени тяжести и острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) 3-4 степени тяжести, раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления трансплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОМЛ.

Материалы и методы

Мы проанализировали 110 педиатрических пациентов с ОМЛ с медианой возраста 9 лет 1-19), которые подверглись первой алло-ТГСК с кондиционированием на основе Бу (per os и IV) в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с 2002 по 2018 год. Пациенты были разделены на 3 группы: Бу1 – пациенты, получавшие Бу в дозе 8-10 мг/кг, n= 34 (31%), в Бу2 – 12 мг/г. кг, n=35 (32%), в Бу3 – >12 мг/кг, n=41 (37%). В Бу1 Бу сочетался с Флу у 31 ребенка (91%) и ЦФ – у 3 (9%); в Бу2 – с Флу у 12 детей (34%), ЦФ – у 7 (20%) и другими агентами в 16 (46%); в Бу3 – с ЦФ у 32 детей (78%), с Флу – у 7 (17%) и другими агентами у 2 детей (5%) (p <0,001). Пациенты в Бу2 получали больше схем профилактики РТПХ на основе ПТЦф (69% vs 44% в Бу1, vs 29% в Бу3, p=0,003) и больше гаплоидентичных трансплантаций (51% vs 29% в Бу1, vs 15% в Бу3, p=0,003). Полная ремиссия на момент ТГСК наблюдалась у 79% пациентов Бу1, 49% Бу2, 61% Бу3, p=0,02. ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера. Частота ПНТ, токсичности и ОРПТХ 3-4 ст. были установлены с помощью критерия Манна-Уитни и Крускал-Уоллиса.

Результаты

Приживление трансплантата было достигнуто у 95 (86%) пациентов. ПНТ произошло у 5 пациентов группы Бу1 (15%), у 6 пациентов из Бу2 (17%) и у 4 пациентов из Бу3 (10%), p=0,7. Медиана наблюдения составила 2 года для Бу1 и Бу3, 1 год для Бу2. ОВ была аналогичной (Бу1=59% vs Бу2=60% vs Бу3=51%), p=0,7. OВ пациентов с ремиссией перед ТГСК составляла 70% в Бу1, 82% в Бу2, 60% в Бу3, p=0,3 и 14%, 39%, 38% для пациентов с прогрессией заболевания (ПЗ), соответственно, p=0,5. БРВ составила 74% в группе Бу1, 82% в Бу2, 64% в Бу3 у пациентов с ремиссией заболевания, p=0,4; 43%, 39% и 38% у пациентов с ПЗ, соответственно, p=0,9. Медиана БРВ также была одинаковой для пациентов с ПЗ (4 месяца в Бу1, 5 месяцев в Бу2 и Бу3), p=0,9 и не была достигнута для пациентов с ремиссией перед ТГСК. Токсичность, связанная с режимом, 3-4 ст. наблюдалась у 35% пациентов в Бу1, 29% в Бу2, у 54% в Бу3, р=0,04. Мукозит и токсический гепатит были наиболее частыми побочными эффектами. Синдром синусоидальной обструкции наблюдался у 8 пациентов из всех групп: 4 в Бу2 (11%), 3 в Бу3 (7%) и только 1 в Бу1 (3%), который ранее получали гемтузумаб озогамицин, p=0,4. Большинство пациентов с данным осложнением (3/5) имели ПЗ на момент ТГСК. Кумулятивная частота острой РТПХ 2 степени (15% vs 14% vs 10%, р=0,8) не отличалась. Острая РТПХ 3-4 ст. наблюдалась чаще у Бу3 (34%), чем у Бу1 (18%) и Бу2 (17%), p=0,09. TЛ до Д+100 также была выше в Бу3 (15%), чем в Бу2 (6%) и Бу1 (0%), p=0,05.

Выводы

ОВ и БРВ после алло-ТГСК у детей с одинаковым предтрансплантационным статусом заболевания ОМЛ не были ассоциированы со значительными различиями в зависимости от дозы бусульфана в режиме кондиционирования. Однако, более высокая доза бусульфана может увеличить частоту токсичности 3-4 степени (р=0,04), острой РТПХ 3-4 ст. (р=0,09) и повысить раннюю ТЛ (р=0,05).

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, бусульфан, алло-ТГСК, дети.

Краткие сообщения

Особенности применения назогастральных зондов и гастростом у пациентов при ТГСК

Загрузить версию в PDF

Наталья Г. Салтыкова, Нина Н. Гургенидзе, Александр Н. Швецов, Максим А. Кучер, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Нутритивный статус (НС) является важным фактором, который может оказывать влияние на общую эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями. В настоящее время мониторинг показателей НС и его коррекция – это неотъемлемая часть сопроводительной терапии, что связанно с наличием осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, оказывающих негативное воздействие на состояние питания, среди которых тошнота, рвота, энтеропатия, мукозит и инфекционные осложнения. В связи с чем в клинической практике часто осуществляется энтеральное (ЭП) и/или парентеральное питание (ПП). От уровня компетенции медицинской сестры в вопросах нутриционной терапии зависит ее эффективность и безопасность. Цель работы: повышение уровня знаний среднего медицинского персонала при осуществлении нутриционной терапии.

Объекты и методы

На основе текущих представлений, общепринятых рекомендаций в области клинического питания и собственного опыта нутриционной поддержки у пациентов при ТГСК, представлены принципы и особенности реализации ЭП.

Результаты

ЭП – представляет собой процесс введения специализированных смесей макро- и микронутриентов перорально и/или посредством зонда/гастростомы. ЭП имеет ряд преимуществ по сравнению с ПП, так как является более физиологичным методом питания и способствует поддержанию трофики кишечника, более быстрому восстановлению защитного барьера слизистых желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеет значительно меньший риск инфекционных и метаболических осложнений. Наиболее распространенным является введение смесей с помощью назогастрального зонда, который представляет собой трубку различной длины и размера из поливинилхлорида, силикона или полиуретана, которая вводится через носовой ход в пищевод и далее в желудок. Помимо ЭП зонд может применяться для терапии пареза ЖКТ (декомпрессия желудка), аспирации содержимого желудка (при отравлениях), введения лекарств (пациенты без сознания, педиатрическая практика), контроля ЖКТ-кровотечения. В случае необходимости длительного ЭП, сниженной переносимости назогастрального зонда и при отсутствии противопоказаний, возможна установка инертной гастростомической трубки – гастростомы. Современные пункционные методы установки гастростомы относятся к малоинвазивным операциям и могут быть использованы у детей с массой тела менее 3 кг. Ведущая роль в уходе и наблюдении за больными принадлежит медицинской сестре. Она должна регулярно осуществлять уход за назогастральным зондом или гастростомой, проводить профилактику пролежней, грануляций, дислокации и обтурации, а также проводить обучающие беседы с пациентом и родственниками. Важно учитывать особенности пациентов онкогематологического профиля – иммунодефицит (риск инфекций), тромбоцитопению (риск кровотечений), мукозит (болевой синдром, контактная кровоточивость), рвоту, диарею, что требует дополнительных навыков и соблюдения технологии нутриционной терапии. В случае недостаточной компетенции медицинские сестры могут неправильно осуществлять ЭП, что повышает риск осложнений у пациентов и приводит к изменению тактики дальнейшей терапии.

Выводы

В каждом трансплантационном центре должны быть разработаны и внедрены в клиническую практику стандартные операционные процедуры (СОП) – документально оформленные наборы инструкций или алгоритмы пошаговых действий, согласно которым должен неукоснительно следовать медперсонал при реализации нутриционной терапии. Старшие медицинские сестры и врачи, ответственные за проведение ЭП должны периодически проводить обучающие лекции и практические семинары для медперсонала, пациентов и их представителей для повышения уровня знаний и умений, что позволит повысить эффективность, комплаентность и безопасность нутриционной терапии.

Ключевые слова

Нутриционная терапия, энтеральное питание, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Краткие сообщения

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом

Загрузить версию в PDF

Елена В. Семенова, Олеся В. Паина, Любовь А. Цветкова, Полина В. Кожокарь, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Кирилл А. Екушов, Инна В. Маркова, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Ильдар М. Бархатов, Александр Л. Алянский, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Аллогенная трансплантация гемопоэтических столовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) группы высокого риска. Миелоаблативные бусульфан (Бу) содержащие режимы являются одним из стандартов предтрансплантационного кондиционирования для таких пациентов. Однако вопрос оптимальной по токсичности и эффективности дозы Бу в режиме кондиционирования (РК) до сих пор остается нерешенным. Целью данного исследования стала оценка влияния дозы Бу в миелоаблативном РК на общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту токсичности 3-4 ст.тяж. и острой РТПХ 3-4 ст.тяж., раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления транплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОЛЛ.

Материалы и методы

В данное исследование включены 144 пациентов, которые были поделены на 3 группы: в Бу1 группу вошли дети, которые получили бусульфан в РК в дозе 8-10 мг/кг (n=37, 26%), в Бу2 – 12 мг/кг (n=57, 39%), в Бу3 – >=14 мг/кг (n=50, 35%). Медиана возраста на момент ТГСК у пациентов Бу1 составила 15 лет (4-18), Бу2 – 11 лет (2-18), Бу3 – 11 лет (3-18); значения р для 1 vs 2=0,028, p 1 vs 3=0,005, p 2 vs 3=0,6. В ремиссии заболевания алло-ТГСК была выполнена 29 (78%) Бу1 пациентам, 32 (56%) Бу2 пациентам, 36 (72%) Бу3 пациентам; р для 1 vs 2=0,028, p 1 vs 3=0,5, p 2 vs 3=0,09. В 1-й ремиссии – 10 (27%) Бу1 пациентам, 11 (19%) Бу2 пациентам, 7 (14%) Бу3 пациентам; р для 1 vs 2=0,4, p 1 vs 3=0,3, p 2 vs 3=0,9. В Бу1 основным РК стало сочетание Бу с флударабином (БуФлу) (n=28, 76%), в Бу2 – БуФлу (n=28, 49%) и «GIAC» (n=21, 37%), в Бу3 – Бу с циклофосфаном (n=39, 78%), р для 1 vs 2=0,05, p для 1 vs 3<0,001, p для 2 vs 3=0,4. Циклофосфан в режиме профилактики РТПХ использовался у 19 (51%) детей в Бу1, 41 (72%) в Бу2, 14 (28%) в Бу3; уровни р для 1 vs 2=0,04, p для 1 vs 3=0,027, p 2 vs 3<0,001. ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера. Частота ПНТ, токсичности и ОРПТХ 3-4 ст. были установлены с помощью критерия Манна-Уитни.

Результаты

Приживление зафиксировано у 31 (84%) пациентов Бу1, 50 (88%) Бу2 и у 46 (92%) пациентов Бу3. Частота ПНТ была одинакова: 14% в Бу1, 9% в Бу2; 8% в Бу3, соответственно, р 1 vs 2=0,5, p 1 vs 3=0,4, p 2 vs 3=0,8. При медиане наблюдения 2 года ОВ пациентов в ремиссии заболевания на момент ТГСК составила 55% в группе Бу1, 71% в группе Бу2 и 58% в Бу3, уровни р для групп 1 vs 2=0,4; для 1 vs 3=1, для 2 vs 3=0,4. В группе 1+2-й ремиссии ОВ составила 52%, 78%, 66%, соответственно, значения р для 1 vs 2=0; p для 1 vs 3=0,4, p для 2 vs 3=0,4. ОВ пациентов вне ремиссии на момент ТГСК: 25%, 20%, 21%, р 1 vs 2=0,8, p 1 vs 3=0,6, p 2 vs 3=0,2. Двухлетняя БРВ в ремиссии перед ТГСК равна 62% у Бу1 пациентов, 70% у Бу2 и 66% у Бу3, р 1 vs 2=0,9, p 1 vs 3=0,6, p 2 vs 3=0,6. В 1-й+2-й ремиссии БРВ составила 57%, 74%, 59%, уровни р для 1 vs 2=0,5, для 1 vs 3=0,7, для 2 vs 3=0,6. БРВ пациентов с прогрессией на момент ТГСК: 25%, 36%, 21%, значения р для 1 vs 2=0,9, для 1 vs 3=0,8, для 2 vs 3=0,8. Среди пациентов в ремиссии заболевания на момент ТГСК токсические осложнения 3-4 ст. достоверно реже встречались в группе Бу1 (n=7, 24%), чем у детей из Бу2 (n=18, 56%) и Бу3 (n=17, 47%), р для 1 vs 2=0,008, p для 1 vs 3=0,057, для 2 vs 3=0,4. Ведущим осложнением у этих детей были тяжелые мукозиты. У больных с прогрессией на момент ТГСК токсичность 3-4 ст. была сопоставима: 4 (50%) в группе Бу1, 19 (76%) Бу2, 10 (71%) Бу3, значения р для 1 vs 2=0,17, для 1 vs 3=0,4, p 2 vs 3=0,8. ОРТПХ 3-4 ст. развилась у 7 пациентов (23%) Бу1, 10 (20%) Бу2, 8 (17%) Бу3, р для 1 vs 2=0,7, для 1 vs 3=0,6, для 2 vs 3=0,8. ТЛ до +100 дня в ремиссии перед ТГСК была значительно ниже в группе Бу1 и составила 0%, 13% в Бу2, 11% в Бу3, показатели р для 1 vs 2=0,047, для 1 vs 3=0,067, для 2 vs 3=0,8. У пациентов в прогрессии заболевания данный показатель соответственно равен 25%, 12%, 7%, уровни р для 1 vs 2=0,4, для 1 vs 3=0,2, p для 2 vs 3=0,5.

Заключение

Таким образом, снижение дозы бусульфана в миелоаблативных РК при алло-ТГСК у детей с ОЛЛ с одинаковым предтрансплантационным статусом в данном исследовании не вело к снижению ОВ и БРВ. Однако, более низкие дозы Бу способствовали уменьшению токсичности и ранней трансплантационной летальности у пациентов с ремиссией заболевания на момент алло-ТГСК.

Ключевые слова

Острый лимфобластный лейкоз, бусульфан, алло-ТГСК, дети.

Краткие сообщения

Опыт применения в первой линии химиотерапии курсов R-EPOCH у пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) на фоне ВИЧ-инфекции

Загрузить версию в PDF

Иван В. Цыганков, Марина О. Попова, Юлия А. Рогачева, Кирилл В. Лепик, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Иван С. Моисеев, Сергей Н. Бондаренко, Наталья Б. Михайлова, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Несмотря на широкое применение современной антиретровирусной терапии (АРВТ) при ВИЧ-инфекции, риск развития злокачественных опухолей, включая неходжкинские лимфомы (НХЛ) по-прежнему остается высоким. Применение современных препаратов АРВТ, возможность выбора схем АРВТ с учетом совместимости с препаратами противоопухолевой химиотерапии (ПХТ), и сопроводительной терапии, изменило подход к лечению ВИЧ-ассоциированных лимфом. В настоящее время это обстоятельство позволяет использовать у пациентов более агрессивные схемы химиотерапии. Целью работы была оценка безопасности и эффективности проведения схемы химиотерапии R-EPOCH у пациентов с неходжкискими лимфомами (НХЛ) на фоне ВИЧ инфекции.

Пациенты и методы

В исследование включены 32 пациента с НХЛ на фоне ВИЧ (группа исследования), которым проводилась ПХТ с непрерывной 24 часовой инфузией препаратов по схеме R-EPOCH в клинике НИИ ДОГиТ c 2016 года. Для анализа эффективности и безопасности ПХТ, в качестве группы сравнения, были включены 18 пациентов с диагнозом НХЛ без ВИЧ-инфекции (контрольная группа), которым так же проводилась ПХТ по схеме R-EPOCH в тот же промежуток времени. Большая часть пациентов (74.%), включенных в исследование, имели диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому. Пациенты с плазмобластной лимфомой получали ПХТ с модификацией: бортезомиб вместо препарата винкристин (в группе исследования 2 пациента, одной пациентке проведено 6 курсов ПХТ, второй – 2 курса ПХТ; в контрольной группе 1 пациент, проведено 3 курса терапии). Часть пациентов с НХЛ на фоне ВИЧ (n=15) получали два введения ритуксимаба за один курс ПХТ (в день 1 и день 5 каждого цикла). ВИЧ-статус на момент начала химиотерапии в группе исследования: вирусная нагрузка (ПЦР-РНК ВИЧ) не определялась (<50 копий/мл); медиана уровня CD4+ клеток составила 255 клеток/мкл (50-680); все пациенты с ВИЧ получали АРВТ с учетом лекарственных взаимодействий. Медиана наблюдения составила 19 (3-44) месяцев в обеих группах. Проводилась оценка общего ответа на терапию, токсичности, общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) в течение 24 месяцев от начала ПХТ по схеме R-EPOCH. Оценку эффективности проводили по результатам ПЭТ КТ всего тела, МСКТ. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0) были использованы для оценки токсичности. Для анализа ОВ и ВБП использовали метод Каплана-Майера.

Результаты

Частота общих ответов (полная ремиссия (ПР)+частичная ремиссия (ЧР)) по завершении ПХТ составила 80%, из них полных ремиссий – 42%. В группе исследования частота общих ответов составила 87,5% (ПР – 46.8%), в группе сравнения 66,6% (ПР-33.3 %). Результаты исследования токсичности по шкале СТСАЕ показали, что гепатотоксичность в исследуемой группе была выше, что, вероятно, обусловлено наличием сопутствующих вирусных гепатитов в группе пациентов с НХЛ на фоне ВИЧ. Общая выживаемость (ОВ) в течение 24 месяцев от начала ПХТ с непрерывной 24-часовой инфузией препаратов по схеме R-EPOCH для обеих групп (n=50) составила 74%, в группе пациентов с ВИЧ (группе исследования) – 67,7%, и 84,2% для пациентов без ВИЧ-инфекции (группа контроля) (p=0,182). Выживаемость без прогрессирования составила 58,0%, в группе у пациентов с ВИЧ инфекцией – 51,6%, в контрольной группе 68,4% (p=0,287).

Заключение

Частота общих ответов у пациентов с НХЛ на фоне ВИЧ составила 87,5%, пациентов без ВИЧ – 66,6%. Частота токсичности значимо не различалась в группах сравнения. Общая выживаемость в течение 24 месяцев от начала ПХТ у пациентов с НХЛ на фоне ВИЧ составила 67,7%, выживаемость без прогрессирования 51,6% и достоверно не отличалась от выживаемости пациентов без ВИЧ. Полученные данные подтверждают, что безопасность и эффективность ПХТ R-EPOCH у пациентов с неходжкинскими лимфомами на фоне ВИЧ сопоставима с группой сравнения.

Ключевые слова

ВИЧ-ассоциированные лимфомы, НХЛ, химиотерапия, токсичность, ВИЧ-статус.

Краткие сообщения

Уровень экспрессии молекул иммунных контрольных точек в костном мозге как предиктор клинического исхода при миелодиспластическом синдроме

Загрузить версию в PDF

Николай Ю. Цветков, Иван С. Моисеев, Артем А. Гусак, Вадим В. Байков, Елена В. Морозова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Миелодиспластический синдром (МДС) – это гетерогенная группа гематологических злокачественных новообразований, поражающая в основном пожилых людей старше 70 лет. Отсутствие эффективных лекарств при МДС побуждает к поиску новых веществ и подходов, и в настоящее время проводится несколько соответствующих клинических испытаний. Идея использования ингибиторов контрольных точек при МДС подтверждается имеющимися данными о патогенезе МДС и представлением о том, что ниша костного мозга играет ключевую роль в развитии МДС. До настоящего времени оптимальная реализация и выполнимость подходов, связанных с иммунными контрольными точками при МДС, являются предметом дискуссий и в значительной степени неизвестны. В нашем исследовании мы провели ретроспективный одноцентровой анализ пациентов с МДС путем оценки экспрессии различных молекул иммунных контрольных точек в биопсиях костного мозга.

Материалы и методы

Мы включили в исследование взрослых пациентов с подтвержденным МДС, поступавших в наш центр в период с 2003 по 2018 годы. Была собрана информация о 55 взрослых пациентах с МДС. 23 пациента прошли аллогенную трансплантацию костного мозга. 27 пациентов имели высокий или очень высокий риск по шкале IPSS-R. Медиана наблюдения составила 900 дней. Была разработана методика выявления экспрессии следующих антигенов: PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, Galectin- 9, TIM-3, CD80. Была проанализирована связь уровня экспрессии и клинических результатов. Были оценены такие клинические переменные, как 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость и время до прогрессирования. Мы выполнили однофакторный анализ, чтобы выяснить связь между общим уровнем экспрессии молекул иммунных контрольных точек и возрастом, баллами IPSS/WPSS/IPSS-R, показателями крови и бластов, зависимостью от переливаний крови. Статистические данные были рассчитаны с использованием программного обеспечения SAS 9.4, значение p менее 0,05 считалось статистически значимым. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Результаты

Интенсивная экспрессия TIM-3 наблюдалась в 100% случаев. Кроме того, в большинстве случаев умеренная экспрессия Gal-9 наблюдалась на многих клетках. Мы наблюдали значительную связь между уровнем экспрессии CD80 и 3-летним временем до прогрессирования. При 3-летнем наблюдении прогрессировало 72,9% пациентов с уровнем CD80 более 1 балла, в то время как у пациентов с уровнем CD80 менее 1 балла прогрессирование наблюдалось только в 52,1% случаев (р=0,04). Похожее наблюдение было проведено с общим уровнем экспрессии молекул иммунных контрольных точек – при 3-летнем наблюдении прогрессировали 67,2% пациентов с уровнем экспрессии молекул иммунных контрольных точек более 1,5 балла, в то время как только у 33,3% пациентов с экспрессией молекул иммунных контрольных точек менее 1,5 балла наблюдалось прогрессирование заболевания (р=0,059).

Заключение

Наше исследование подчеркнуло потенциальную роль молекул иммунных контрольных точек в патогенезе МДС и необходимость дальнейших исследований различных ингибиторов молекул иммунных контрольных точек.

Данная работа была поддержана Российским Научным Фондом, грант № 17-75-20145. Авторы подтверждают отсутствие любых конфликтов интересов.

Ключевые слова

Миелодиспластический синдром, иммунные контрольные точки, экспрессия.

Краткие сообщения

Низкомикробная диета у детей после ТГСК: суть, ключевые принципы и нерешенные вопросы

Загрузить версию в PDF

Андрей Ю. Вашура

Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия

Проведение кондиционирования перед ТГСК неизбежно влечет за собой иммуносупрессию. В этих условиях резко возрастает вероятность инфекций, осложняющих течение посттрансплантационного периода и негативно влияющих на восстановление пациента. Поэтому в период нейтропении требуется максимально оградить пациента от возможности инфицирования. Из всех ворот проникновения инфекции легкие и гастроинтестинальный тракт являются ключевыми: из-за «открытости», жизненной важности этих систем, сложности противоинфекционной терапии и огромной площади их внутренней поверхности. Нашей целью был анализ литературных работ в этой области.

Объекты и методы

Еще в 60х годах прошлого столетия были разработаны первые очерченные рекомендации по диете пациентов с нейтропенией (Reimer 1966). Впоследствии диета под терминами «нейтропеническая» и «низкомикробная» (НМД) прочно стала входить в рекомендации по сопровождению пациентов в онкологии и гематологии. Применялись жесткие способы длительной обработки пищи (термическая, гипербарическая, лучевая, консервирование) (Aker 1983). Была достигнута основная цель – низкомикробность, но отмечалась высокая приедаемость и низкие вкусовые качества, что диктовало необходимость «смягчения» режима и состава диеты (Preisler 1970). Появление низкобактериальной диеты (НБД), модифицированной включением сырых, хорошо промытых фруктов и овощей. Эффективность НМД, в ракурсе снижения риска инфекций, начинает серьезно оспариваться с 90-х гг., когда появляются сравнительные исследования.

Результаты

Зарубежный опыт (Ziegler 1992, Smith 2000, French 2001, Wilson 2002, Moody 2006, Van Tiel 2007, Gardner 2008, Stecher 2008, Trifilio 2012) показывает, что:
• Имеется множество модификаций НМД: отмечается сложность сравнительного анализа;
• Диета с включением сырых фруктов и овощей переносится пациентами психологически лучше, а «стерильная» НМД является дополнительным «бременем»;
• Не получено достоверных отличий между классической НМД и «мягкой» НБД по длительности и наличию инфекционных осложнений у пациентов с нейтропенией, в т.ч., после ТГСК;
• Имеется обратный эффект «деконтаминации»: заселение условно-патогенной и патогенной микрофлорой поверхности кишки при снижении количества и активности симбионтной микрофлоры происходит быстрее и агрессивнее. В нашей стране в есть особенности НМД, это – сверхдлительное приготовление. Блюда, приготовленные таким образом, становятся невкусными и малополезными;
• Запрет термически обработанных орехов, сухофруктов и меда. Основания таких исключений в литературе нет, кроме общих предположений и понятия «на всякий случай»;
• Запрет зелени, сырых фруктов (особенно цитрусовых). На настоящее время, нет четких доказательств необходимости запрета сырых фруктов у пациентов после ТГСК (Trifilio 2012); С другой стороны, разрешаются: мармелад, шоколад, пирожные и хлеб бездрожжевой «в упаковке», бананы, мороженое сорбет. Кроме того, нет четкого понимания принципов и задач низкомикробных диет, когда они нужны и когда их можно отменять.
• Отсутствует согласованность и универсальность подхода, даже в рамках одной клиники. Так, практикуется назначение жесткой НМД вне трансплантационного бокса, а тем более – в домашних условиях.

Выводы

1. НМД, при соблюдениии определенных правил приготовления, хранения и доставки пищи, разрабатывалась как дополнительный способ профилактики инфекции.
2. Диета имеет низкие вкусовые качества и высокую приедаемость, что психологически затрудняет ее прием.
3. Исследователи заключают, что НМД после ТГСК показана, но с включением свежих фруктов и овощей. Жесткие ограничения несут обратный эффект.
4. Нет универсальной диеты для детей после ТГСК.
5. Текущая НМД несовершенна и не всегда обоснована, требуется пересмотреть и унифицировать ее, на основании: логики, позиций доказательной медицины, индивидуального подхода, соотношения вреда и пользы.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, дети, питание, нейтропеническая диета, низкобактериальная диета.

Краткие сообщения

Лечение анорексии у пациентов при цитостатической терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Ирина Н. Жук1,2, Полина В. Шевелева2, Наталья Г. Салтыкова2, Максим А. Кучер2, Борис В. Афанасьев2

1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Цитостатическая терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) являются эффективными методами лечения гематологических и ряда онкологических заболеваний, однако часто сопряжены с развитием осложнений, в том числе желудочно-кишечной токсичности и дисфункции эндокринной системы – более характерной в отдаленном периоде. Вышеуказанные изменения могут проявляться анорексией, которая приводит к белково-энергетической недостаточности, истощению мышечной и жировой массы тела и, в конечном итоге, к формированию кахексии – фактору, который снижает эффективность лечения. Нашей целью была оценка безопасности и клинической эффективности существующих стимуляторов аппетита с целью лечения анорексии.

Пациенты и методы

С 2014 года в проспективное исследование включены 99 пациентов с острым миелоидным лейкозом (n=27), острым лимфобластным лейкозом (n=26), солидными опухолями (n=12), лимфомами (n=10), хроническим миелолейкозом (n=8), наследственными (n=4) и заболеваниями других групп (n=12). Средний возраст составил 20,6 лет (2 месяца – 76 лет), среди них дети (n=68) и взрослые (n=31). Пол пациентов – мужской (n=59), женский (40). ТГСК выполнена у 75 больных: аллогенная неродственная (n=45), родственная (n=11), гаплоидентичная (n=16), аутологичная (n=3); цитостатическая терапия – в 20 случаях, другие методы лечения (n=4). Для лечения белково-энергетической недостаточности, при которой ведущим синдромом была анорексия, проводилась терапия стимуляторами аппетита: 58 больных - мегестрола ацетат (Мегейс, Bristol-Myers Squibb, США), 40-320 мг/сут (0,8-13,3 мг/кг) перорально, разделенный на 2 приема, длительность 1-3 мес.; 19 больных – левокарнитин (Элькар, PEAK-Pharma, Россия) – 0,3-0,9 г/сут. (0,61 г/сут) перорально, длительность 1 мес. Принимая во внимание тот факт, что для преднизолона характерно повышение аппетита в качестве распространенного побочного эффекта – пациенты (n=22), получавшие Преднизолон 1-2 мг/кг/сут в составе терапии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), также были включены в исследование. Группы больных были однородными по основным параметрам (р=0,3).

Результаты

Восстановление аппетита было отмечено у 79,3% (n=46) пациентов в группе мегестрола ацетата, р=0,0001; у 63,6% (n=14) в группе терапии преднизолоном, р=0,0001; 22,2% (n=4) в группе левокарнитина. Увеличение массы тела наблюдалось у 81% (n=47) пациентов в группе мегестрола ацетата (p=0,05); у 50% (n=11) в группе преднизолона (p=0,05) и левокарнитина у 15,8% (n=3). В начале лечения мегестрола ацетатом у 27 пациентов (46,5%) отмечена хроническая РТПХ различной локализации и у 29,3% (n=17) – кахексия. Исходное состояние питания – гипотрофия или кахексия, наличие или отсутствие РТПХ не влияли на эффективность стимуляторов аппетита (р=0,3). Лечение преднизолоном ассоциировалось с более частыми осложнениями – 45,4% (n=10) (метаболические нарушения (n=7), катаболизм (n=7), стероидиндуцированный сахарный диабет (n=3)), р=0,0001, по сравнению с мегестрола ацетатом (n=1, бронхоспазм) и левокарнитином (n=1, аллергическая реакция, проявляющаяся сыпью).

Выводы

Мегестрол ацетат в сниженной дозе является безопасным и эффективным методом лечения анорексии и профилактики кахексии у взрослых и детей после ТГСК и цитостатической терапии. Применение преднизолона с целью преодоления анорексии на фоне терапии РТПХ у реципиентов после ТГСК было менее эффективным по сравнению с альтернативными стимуляторами аппетита, кроме того, оно сопровождалось усилением катаболизма и метаболических нарушений.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, анорексия, стимуляторы аппетита.

Краткие сообщения

Опыт комплексной терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Дарья А. Звягинцева2, Андрей В. Козлов1, Асмик Г. Геворгян1, Илья В. Казанцев1, Полина С. Толкунова1, Татьяна В. Юхта1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

Применение современных стандартных риск-адаптированных программ терапии сопровождается относительно благоприятным прогнозом при лимфоме Ходжкина (ЛХ) как у взрослых, так и у детей. Большинство пациентов удается излечить, а долгосрочная общая выживаемость (ОВ) достигает 80-85%. Тем не менее, 15-20% пациентов не отвечают на стандартную терапию, либо имеют рецидив. В этих случаях применение интенсивных схем ПХТ, в том числе высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), позволяет добиться стабилизации и изменить прогноз заболевания. В данной работе объединен опыт двух крупных центров в лечении детей и подростков с ЛХ в зависимости от программ терапии в различных группах риска. Целью нашей работы была оценка показателей выживаемости больных с лимфомой Ходжкина в зависимости от характера терапии в группах благоприятного прогноза и высокого риска.

Пациенты и методы

В рамках данного исследования проанализированы результаты лечения 175 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с лимфомой Ходжкина. Большую часть представляли первичные больные (n=143), прошедшие лечение на базе НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова по терапевтическим программам «DAL-HD» и «СПбЛХ» в период с 1993 по 2015 гг. В качестве индукции ремиссии пациенты получали от 2 до 6 курсов ПХТ, после чего им проводилась лучевая терапия на первичные очаги поражения. Часть пациентов (n=32, 18%) была представлена больными с первично резистентным или рецидивирующим течением заболевания. Эти пациенты получали лечение, включавшее в себя ВДПХТ (BEAM 22%; BeEAM 63%, и другие режимы кондиционирования 15%), с ауто-ТГСК в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой в период с 2012 по 2017 г. Медиана срока наблюдения составляет 10 лет для первичных больных и 2,5 года для группы ВДПХТ.

Результаты

Долгосрочная общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) первичных пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколами DAL-HD и СПбЛХ, составили 88% и 77%, 93% и 87%, соответственно. Достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от использованного протокола лечения не было (p=0,5). Клинически значимая непосредственная токсичность лечения была ограничена гематологической токсичностью: нейтропения 4 ст. в 23% и 11,8% случаев программы DAL-HD и СПбЛХ соответственно. ОВ и БСВ у пациентов с резистентным течением при применении ауто-ТГСК составила 57% и 42%, соответственно. Основной причиной смерти стал рецидив/прогрессирование заболевания (n=3), в 9% случаях пациенты умерли в результате осложнений, связанных с процедурой ауто-ТГСК. Спектр непосредственной токсичности ВДПХТ был представлен следующими осложнениями: фебрильная нейтропения – 87%, мукозит ЖКТ разной степени выраженности – 50%, в 6% случаев осложнившийся кровотечением, 1 случай субарахноидального кровоизлияния.

Выводы

Современные программы комплексной терапии ЛХ позволяют излечить более 80% пациентов с ЛХ и дальнейшие усилия в лечении первичных пациентов должны быть направлены на снижение токсичности терапии. Тем не менее, остается группа пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом, результаты лечения в которой относительно удовлетворительны (57 vs 42%) даже при условии использования высокоинтенсивной консолидации и характеризуются широким спектром непосредственной токсичности лечения. Результаты терапии этих пациентов могут быть существенно улучшены применением таргетных препаратов и иммунотерапии (ингибиторы иммунных контрольных точек, аллогенная ТГСК).

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, дети и подростки, высокодозная полихимиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, общая и бессобытийная выживаемость, непосредственная токсичность лечения.

Краткие сообщения

Трансплантация фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга при острой реакции «трансплантат против хозяина» с поражением кишечника

Загрузить версию в PDF

Олег С. Сюськин, Олег В. Голощапов, Дарья В. Чуракина, Максим А. Кучер, Руслана В. Клементьева, Сергей В. Сидоренко, Владимир В. Гостев, Вадим Е. Карев, Мария А. Суворова, Ирина В. Шлык, Алексей Б. Чухловин, Людмила С. Зубаровская, Ольга В. Пирогова, Олеся В. Паина, Марина О. Попова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), применяемая при лечении онкогематологических заболеваний, часто сопровождается жизнеугрожающими иммунными и инфекционными осложнениями, рефрактерными к стандартной иммуносупрессивной и антибактериальной терапии. Особенно это касается трудно санируемых очагов инфекции, таких как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), являющийся, наряду с кожей и печенью, одним из основных органов-мишеней при острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), которая обладает иммуномодулирующим эффектом и направлена на эрадикацию антибиотикорезистентной патогенной микробиоты, в этом случае может рассматриваться как вариант «терапии спасения».

Целью нашей работы был анализ эффективности и безопасности, а также оценка перспективности применения метода ТФМ в комплексном лечении иммунокомпрометированных пациентов в критическом состоянии, явившемся следствием РТПХ ЖКТ после алло-ТГСК, что может в дальнейшем помочь в оптимизации терапии данной категории пациентов.

Материалы и методы

Два клинических случая ТФМ, проведенной с целью терапии острой РТПХ с поражением кишечника, подтвержденной морфологическими и гистологическими исследованиями, у пациентов в критическом состоянии, проходивших лечение на базе НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой – мужчины 45 лет (К.) и девочки 3 лет 8 месяцев (М.). В обоих случаях ведущим синдромокомплексом, определяющим общую тяжесть состояния, была комбинация сепсиса, синдрома мультиорганной дисфункции и острой РТПХ кишечника IV степени, проявлявшейся секреторной диареей большого объема и тяжелым рецидивирующим желудочно-кишечным кровотечением.

Производилась оценка количественного изменения бактериального состава фекальной микробиоты (ФМ) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР). Культивирование и выделение бактерий из биологических образцов и оценку их антибиотикочувствительности осуществляли с помощью стандартных дискодиффузных методов. Гены, кодирующие карбапенемазы групп КРС, ОХА-48, VIM, IMP, NDM, детектировали методом ПЦР в ДНК, выделенной из клинических изолятов.

Эффективность метода ТФМ оценивали по клиническому состоянию пациентов, количественному и качественному изменению бактериального состава ФМ.

Результаты

Клиническое состояние пациентов после ТФМ имело, в целом, схожую динамику. У пациента К. уменьшение объема стула до 1000 мл/сут. зафиксировано на Д+14. Прекращение кишечного кровотечения – Д+29. Полуоформленный стул был впервые отмечен на Д+119. Перевод из ОРИТ – на Д+92; выписан из клиники в удовлетворительном состоянии на Д+192. У пациентки М. прекращение кишечного кровотечения зафиксировано на Д+14. Уменьшение объема стула до 500 мл/сут. – Д+25. Оформленный стул был впервые отмечен на Д+32. Перевод из ОРИТ – Д+36; выписана из клиники в удовлетворительном состоянии на Д+82.

В обоих клинических случаях также отмечена сходная динамика изменения ФМ. У пациента К. общая бактериальная масса ФМ значительно увеличилась (с 4*10^7/г до 6*10^12/г) за счет Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., B. Fragilis, Bacteroides thetaiataomicron, F. prausnitzii. Наряду с этими изменениями, отмечено снижение Citrobacter spp., Enterococcus spp., K. pneumoniae. У пациентки М. общая бактериальная масса ФМ значительно не изменилась (до ТФМ 5*10^11/г, после – 2*10^12/г). Однако, в период с Д+8 до Д+30 увеличилось количество Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., F. prausnitzii, B. fragilis. Также к Д+30 отмечено снижение Citrobacter spp., Enterococcus spp., K. pneumoniae, Clostridium difficile. После ТФМ у обоих пациентов следует отметить повышение доли анаэробных бактерий рода Bacteroides spp., Fecalibacterium spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., снижение представителей семейства энтеробактерий (Citrobacter spp., K. pneumoniae) и Enterococcus spp. Дополнительно у пациента К. после ТФМ в бронхоальвеолярном лаваже перестала определяться полирезистентная Pseudomonas spp., положительная по гену карбапенемазы KPC-типа, а также K. pneumoniae, экспрессировавшая карбапенемазы NDM- и ОХА-48 типов, однако появился ее изолят, чувствительный к карбапенемам.

Выводы

ТФМ может рассматриваться как метод «терапии спасения» в составе комбинированной терапии у детей и взрослых в критическом состоянии с острой РТПХ кишечника в сочетании с сепсисом. ТФМ может повышать клиническую эффективность антибактериальных препаратов за счет замещения полирезистентных штаммов K. pneumoniae и Pseudomonas spp. на штаммы, не продуцирующие NDM-металлопротеиназу и сериновые карбапенемазы ОХА-48 и КРС.

Ключевые слова

Трансплантация фекальной микробиоты, РТПХ, сепсис, деколонизация, карбапенемазы, металлопротеиназа, NDM, OXA-48, КРС, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp.

Краткие сообщения

Иммунохимиотерапия у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Загрузить версию в PDF

Олеся Г. Смыкова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Лилия В. Стельмах, Елена И. Дарская, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Результаты терапии пациентов с рефрактерными или рецидивирующими В-клеточными неходжкинскими лимфомами (р/р НХЛ) до настоящего времени остаются неудовлетворительными, и терапевтические возможности для этих пациентов ограничены. Иммунохимиотерапия на основе ниволумаба и инотузумаб озогамицина (ИО) может быть перспективным методом лечения для этой группы пациентов.

Пациенты и методы

Мы проанализировали данные 37 пациентов с р/р НХЛ, среди них 20 – с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), 13 – с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ) и 4 больных – с фолликулярной лимфомой (ФЛ). Медиана возраста составляла 39 (от 18 до 64) лет. У большинства пациентов (29 случаев, 78%) была первичная химиорезистентность, у остальных 6 пациентов (22%) был отмечен рецидив НХЛ. Медиана линий предшествующей терапии составляла 4 (2-7) линий. 23 из этих пациентов получали 1-3 цикла иммунохимиотерапии ниволумабом, бендамустином, гемцитабином и ритуксимабом по протоколу BeGeRN (NCT03259529), и 14 получали 1-3 цикла ИО.

Результаты

При медиане наблюдения 16 (2-23) месяцев, объективный ответ (ОО) после терапии BeGeRN был достигнут у 12 пациентов (52%), полный ответ (ПО) и частичный ответ (ЧО) был отмечен, соответственно, у 7 (30%) и 5 (22%) пациентов. Двум пациентам, ответившим на терапию, была проведена ауто-ТГСК и еще двум ответившим пациентам была выполнена алло-ТГСК. Медиана продолжительности достигнутого ответа (ПДО) для всех 12 ответивших пациентов составила 5 (2–23+) месяцев. Среди 8 пациентов, которые достигли ОО и которым не выполнялась ТГСК, только 3 живы и находятся в ремиссии НХЛ. У обоих пациентов с ауто-ТГСК был рецидив. Один пациент улучшил ответ после алло-ТГСК с ЧО до ПО, и оба пациента с алло-ТГСК остаются в ПО без признаков РТПХ (13 месяцев и 15 месяцев). Вероятность 1-летней ОВ и БПВ составила, соответственно, 54% и 30%. Протокол хорошо переносился пациентами, наиболее распространенными побочными эффектами были гематологическая токсичность, и у одного пациента (4%) развилась аутоиммунная цитопения. Среди 14 пациентов, получавших ИО, ОО наблюдался в 6 случаях (43%), ПО и ЧО – у 2 (14%) и 4 (29%) пациентов, соответственно. Медиана ПДО для всех 6 ответивших пациентов составила 2 (2-45) месяца. Одному ответившему пациенту была выполнена алло-ТГСК, и он остается в ПО (12 месяцев). Вероятность 1-летней ОВ и БПВ составила, соответственно, 52% и 21%. Терапия ИО хорошо переносилась пациентами, наиболее частыми побочными эффектами были гематологическая токсичность, повышение трансаминаз, и у одного пациента (7%) развилась вено-окклюзионная болезнь печени.

Выводы

Иммунохимиотерапия с применением схем на основе ниволумаба или ИО имеет приемлемую токсичность и может привести к объективному ответу у части пациентов с р/р НХЛ. Однако длительность сохранения ответа непродолжительна, и необходима консолидация достигнутого ответа с помощью алло-ТГСК.

Ключевые слова

В-клеточные неходжкинские лимфомы, ниволумаб, инотузумаб озогамицин.

Краткие сообщения

Инфузия донорских Т-клеток памяти (CD45RA-деплетированных) после аллогенной трансплантации αβT-деплетированных стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Жанна Б. Шеховцова, Мария А. Дунайкина, Лариса Н. Шелихова, Дмитрий Н. Балашов, Елена Е. Курникова, Яков О. Музалевский, Алексей С. Казачёнок, Елена Ю. Осипова, Виктория В. Киселева, Дмитрий Е. Першин, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Сергей Л. Благов, Андрей Б. Абросимов, Ирина П. Шипицына, Елена И. Гутовская, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, Москва, Россия

Несмотря на то, что удаление αβT-клеток из трансплантата эффективно предотвращает развитие РТПХ при проведении ТГСК от неполностью HLA-совместимых доноров, остается проблема отсроченного восстановления иммунитета, что увеличивает риск развития инфекционных осложнений и трансплантационно-ассоциированной смертности (ТАС). После анализа результатов пилотного исследования инфузии донорских Т-клеток памяти (CD45RA-деплетированных), проведенного в ФНКЦ ДГОИ, установлено, что введение клеток после приживления трансплантата безопасно (PMID:29269793). Это привело к организации проспективного клинического исследования с целью протестировать гипотезу об эффективности данной терапии. Далее следует описание промежуточного анализа проспективного рандомизированного одноцентрового клинического исследования (NCT02942173).

Пациенты и методы

В период между октябрем 2016 года и сентябрем 2018 года в исследование были включены 100 пациентам со злокачественными заболеваниями: 56 пациентов с диагнозом ОЛЛ, 30 – ОМЛ, 8 – с НХЛ,
5 – с лейкозами смешанной линейности и 1 пациент с миелопролиферативным заболеванием). Случайным образом пациенты распределялись в 2 рукава исследования: 54 пациента попали в экспериментальную группу, 46 – в контрольную. Медиана возраста на момент ТГСК составила 8,9 лет, соотношение полов – 42 женского, 58 мужского. Состав кондиционирования – флюдарабин и тиофосфамид в сочетании с тотальным облучением тела или треосульфаном, в зависимости от показаний. Режим профилактики РТПХ включал тоцилизумаб 8 мг/кг в день 0, абатацепт 10 мг/кг в дни 0, +7, +14 и +28, а также бортезомиб 1,3 мг/м2 в дни -5,-2, +2 и +5. В качестве доноров были HLA-несовместимые полностью родственные доноры для 94 пациентов, совместимые неродственные для 6. Все доноры и 76% доноров были CMV-серопозитивны на момент ТГСК. Источником трансплантата были стимулированные периферические стволовые клетки с последующим после афереза процессингом – удаление αβT-клеток и CD45RA-клеток с помощью CliniMACS Prodigy. Клеточность трансплантата: медиана CD34+ 10×106/кг, αβT+ клеток – 28×103/кг. В контрольной группе 8 пациентов незапланированно после приживления получили инфузии донорских клеток памяти с целью предотвратить рецидив заболевания (6 пациентов) или с целью терапии инфекции (2 пациента). Первичными конечными точками были кумулятивная вероятность CMV-виремии (>500 коп/мл крови) на +100 день и кумулятивная вероятность развития острой РТПХ ≥ II стадии.

Результаты

Медиана наблюдения выживших пациентов составила 1 год (0,2-2). Приживление трансплантата зафиксировано у 99 пациентов, один пациент умер на +8 сутки до приживления. Медиана приживления лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков была 11 и 14 дней, соответственно. Риск CMV-виремии для всех пациентов составил 45% (95% ДИ: 36-56), 41% (30-56) для экспериментальной группы и 50% (38-67) для контрольной (p>0,05). Два пациента умерли, по одному в каждой из групп, таким образом кумулятивная вероятность ТАС через год после ТГСК составила 2% (0-14). Причинами смерти были септицемия до приживления трансплантата и диссеминированная аденовирусная инфекция. Анти-MCV реактивность по данным метода интерферон-g ELISPOT на +30 день определялась достоверно скорее у пациентов экспериментальной группы (p=0,0001).

Выводы

Совместное применение трансфузии αβ T cell-деплетированного трансплантата и инфузии донорских клеток памяти безопасно и способствует быстрому восстановлению вирус-специфического иммунного ответа. Замена АТГ препаратами ко-стимулятора блокады CD28/CD80 и рецептора IL-6 не повлияло на приживление трансплантата и контроль РТПХ, и при этом ассоциировано с низкой ТАС.

Ключевые слова

Лейкоз, педиатрия, CD45RA, исследование, проспективное, рандомизированное.

Краткие сообщения

Оценка эффективности внутривенного иммуноглобулина G в терапии геморрагического цистита при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Александр А. Щербаков, Ольга Н. Зацепина, Екатерина С. Кульнева, Ирина С. Ярушкина, Максим А. Кучер, Олег В. Голощапов, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Геморрагический цистит (ГЦ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – частое осложнение, встречающееся в 11-31% случаев. ГЦ может ухудшать течение посттрансплантационного периода, увеличивать потребность в заместительной гемотрансфузионной терапии, приводить к коагулопатии, а также к острому и хроническому повреждению почек и, как следствие – снижать общую выживаемость, увеличивать сроки госпитализации и стоимость лечения. В настоящее время не представлены алгоритмы лечения, обладающие достаточной эффективностью при терапии ГЦ. Целью работы являлась оценка эффективности внутривенного введения иммуноглобулина G (ВВИГ) в лечении ГЦ после алло-ТГСК.

Пациенты и методы

С 2015 по 2018 год в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой проведен ретроспективный анализ 749 пациентов, которым была выполнена алло-ТГСК. ГЦ развился у 10,8% (n=81) пациентов. В исследование включались пациенты, получившие первую алло-ТГСК, развившие поздний вариант ГЦ не ранее Д+6 после алло-ТГСК. Также в состав группы, получавшей ВВИГ, включались только пациенты с ранним началом терапии ГЦ – не позднее седьмых суток течения ГЦ. Согласно принятым критериям, в исследование было включено 49 пациентов с ГЦ, которые получали стандартную сопроводительную терапию ГЦ, такую как увеличенная инфузионная терапия, форсированный диурез, нестероидные противовоспалительные средства и спазмолитики. Среди них не имели целенаправленного лечения ГЦ 28,6% пациентов (n=14). В качестве терапии ГЦ 71,4% (n=35) пациентов получали ВВИГ в дозе 0,4 г/кг 1 р/д в течение 3-5 дней. Группы больных были сопоставимы по возрасту (7-54 лет, медиана – 22; 3-54 лет, медиана – 18, p=0,34), первоначальному диагнозу (ОМЛ, соответственно 35,6% и 40%; ОЛЛ – 50% и 51,4%, p=0,77), типу трансплантации (алло-ТГСК, соответственно, 57,2% и 60%; гаплоидентичная ТГСК – 42,8% и 40%, p=0,85), режиму кондиционирования (миелоаблативный – 71,2% и 60%; немиелоаблативный – 28,8% и 40%, p=0,46) и дню начала ГЦ после ТГСК (в сроки 6-160 дней, медиана – 41; 7-119 дней, медиана – 38, р=0,75), соответственно. Начало терапии ВВИГ приходилось на 1-7 день течения ГЦ, медиана – 3 дня. Эффективность лечения оценивалась на основании длительности течения ГЦ в группе, не получавшей терапию, и от начала терапии ВВИГ до окончания ГЦ в группе, получавшей лечение. Критерием окончания ГЦ считался последний день макро- и микрогематурии менее 60 эритроцитов в поле зрения в общем анализе мочи.

Результаты

Длительность течения ГЦ в двух группах сравнения не различалась – в группе пациентов, не получавших целенаправленного лечения составила – 4-108 дней, медиана – 17 дней; в группе пациентов получавших ВВИГ – 5-104 дней, медиана – 23, p=0,37, соответственно (рис. 1).

Выводы

При ограниченном размере выборки мы не увидели убедительной терапевтической активности ВВИГ в отношении позднего ГЦ после алло-ТГСК.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, геморрагический цистит, ВВИГ.

Краткие сообщения

Эффективность ингибиторов тирозинкиназ и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с хроническим миелоидным лейкозом (анализ опыта НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой)

Загрузить версию в PDF

Полина В. Шевелева, Анна А. Осипова, Татьяна А. Быкова, Варвара Н. Овечкина, Олеся В. Паина, Полина В. Кожокарь, Кирилл А. Екушoв, Александр Н. Галимов, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Александр Л. Алянский, Елена В. Морозова, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Несмотря на то, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается единственным методом лечения, направленным на полное излечение от заболевания у детей и подростков, тем не менее, ввиду высокого риска тяжелых осложнений, связанных с трансплантацией, в настоящее время стандартом первой линии терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) стали ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Цель исследования – оценить эффективность терапии ИТК и определить показания к алло-ТГСК в эру ИТК у детей и подростков с ХМЛ.

Пациенты и методы

В исследование включено 35 пациентов с ХМЛ, получавших терапию ИТК +/- ТГСК в НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с апреля 2005 г. по август 2019 г. В исследовании участвовали 23 мальчика (66%) и 12 девочек (34%). Медиана возраста составила 10,7 лет (от 7 мес. до 18 лет). На момент постановки диагноза 30 пациентов находились в хронической фазе (ХФ), 4 – в фазе акселерации (ФА), 1 – в бластном кризе по лимфоидному типу (БКл). До начала лечения иматинибом (ИМ) 21 пац. получал гироксикарбамид, 5 – в комбинации с другими препаратами ( α-интерферон – 2). Из них у 2 пациентов зафиксирован полный гематологический ответ (ПГО) до начала ИТК I поколения. Медиана стартовой дозы ИМ составила 300 мг/м2/сут. Степень токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале токсичности CTCAE. Оценка ответа на терапию ИТК проводилась с использованием критериев ELN.

Результаты

ПГО на 3 меc. терапии ИМ достигнут у 31 (89%) пациентов. Полный цитогенетический ответ (ПЦО) достигнут у 24 (69%) пациентов, из них на 3 мес. – у 7, на 6 мес. – у 8, на 12 мес.– у 8, после 12 мес. – в 1 случае. Молекулярный ответ (МО) достигнут у 17 из 35 (49 %) пациентов: 7 – большой молекулярный ответ (БМО через 3 мес). – у 2 больных, на 6 мес. – в 1 случае, на 12 мес. – у 1 пациента, после 12 мес. – у 3 больных, у 10 отмечен полный молекулярный ответ (на 3 мес. – у 2, на 12 мес. – у 1, после 12 мес. – у 7 пациентов). На фоне ИТК I гематологическая токсичность наблюдалась у 7 пациентов (20%), негематологическая токсичность I-II cт. – в 10 случаях (28%). Оптимальный ответ на терапию ИМ был у 10 больных (29%), субоптимальный ответ – у 11 пациентов (31%), перерывы в лечении до 1 года были у 4 больных (11%), неудача терапии – у 10 (29%) пациентов. У 13 больных (37%) выполнен переход на ИТК II (дазатиниб – 8, нилотиниб – 5) по причине непереносимости у 2 больных, первичной или вторичной резистентности – у 11 пациентов. В 14 (40%) случаев выполнена алло-ТГСК, из них 8 пациентов получали ИТК II. На момент алло-ТГСК 5 пациентов находились в ХФ, 7 – в ФА, 2 – в БКл. Показаниями к алло-ТГСК стали: отсутствие МО и/или ЦО – 4, потеря ГО или ЦГО и/или МО – 4, БКл – 1, переход в ФА – 2, мутации в гене BCR-ABL M244V и M351 с переходом в БКл с – 1, ФА с мутацией в гене BCR-ABL T315I – 2. Потеряны из-под наблюдения 2 пациента: 1 – с переходом в БК по миелоидному типу с экстрамедуллярными очагами, и 1 – с переходом в ФА c мутацией в гене BCR-ABL Y257C. Общая выживаемость (ОВ) у пациентов, получающих только ИТК I +/- ИТК II, составила 100% (n=21) c медианой наблюдения 49 (10-126) мес., ОВ у пациентов, которым выполнена алло-ТГСК +/- ИТК II составила 79% (n=11) с медианой наблюдения 82 (1-140) мес.

Причиной летальности послужили в 2 случаях РТПХ (1 – острая, 1 – хроническая), 1 – инфекционные осложнения.

Выводы

Несмотря на достаточно частое наличие негематологической токсичности I-II ст (28%), терапия ХМЛ ИТК у детей и подростков является эффективным методом лечения и должна рассматриваться в качестве первой линии терапии. Однако потеря ответа, непереносимость, появление мутаций, свидетельствующих о резистентности к терапии ИТК I и II поколения, позволяют рассматривать алло-ТГСК, как терапевтическую опцию ввиду высокой эффективности, показания к выполнению которой должны оцениваться строго индивидуально.

Ключевые слова

Хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, дети, подростки.

Краткие сообщения

Выбор оптимального режима базисной профилактики РТПХ при неродственных трансплантациях неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток у детей

Загрузить версию в PDF

Наталья В. Сидорова1, Алексей С. Слинин2, Кирилл И. Киргизов1, Екатерина А. Пристанскова1, Вероника В. Константинова1, Александра Е. Буря1, Елена Б. Мачнева1, Оксана Л. Благонравова1, Елена В. Скоробогатова1

1 Российская детская клиническая больница, Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия
2 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из самых частых и опасных осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Поэтому важным компонентом сопроводительной терапии пациентов считается назначение адекватного режима профилактики РТПХ. Цель работы состояла в ретроспективной оценке результатов применения различных режимов профилактики РТПХ при проведении алло-ТГСК у детей от неродственных доноров.

Материалы и методы

В исследование включены 256 ТГСК от неродственных доноров, проведенных с 2003 по 2019 гг. 64,8% (n=166) составили мальчики, а 35,2% (n=90) – девочки. Возраст пациентов был от 7 месяцев до 17 лет (медиана 7,1 лет). Нозологическая структура: приобретенная апластическая анемия – 36 (14%); миелопролиферативные заболевания – 100 (39%); лимфопролиферативные заболевания – 43 (16,8 %); первичные иммунодефициты – 19 (7,4%); врожденные болезни накопления – 32 (12,5%); наследственные аплазии кроветворения – 14 (5,5%); гистиоцитоз – 4 (1,6%); другие редкие заболевания – 8 (3,1%). Источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) являлись: костный мозг (КМ) – 76% (n=194), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – 24% (n=62). 14 ТГСК (5,5%) проведены повторно, 242 (94,5%) выполнены впервые. ТГСК выполнялись у 79,7% пациентов (n=204) от полностью совместимого (10/10) неродственного донора, у 20,3% (n=52) – от не полностью совместимого донора (9/10). Режимы кондиционирования содержали различные агенты и соответствовали протоколу лечения конкретного заболевания. Профилактика РТПХ включала препараты: такролимус (Tacro), циклоспорин А (CsA), метотрексат (Mtx), микофеноловую кислоту (MMF), в комбинациях: Tacro/Mtx (n=98), Tacro/MMF (n=102), Tacro/Mtx+MMF (n=3), CsA/Mtx (n=24), CsA/Mtx+MMF (n=12), CsA+MMF (n=14). Длительность наблюдения составила от 3 мес. до 16 лет (медиана 8,9 лет).

Результаты

Частота развития ОРТПХ у пациентов, получивших неманипулированный КМ, оказалась ниже в группе CsA/Mtx – 38%, при уровне общей выживаемости (ОВ) – 93% (p=0.039). Частота развития ОРТПХ у пациентов, получивших неманипулированные ПСК, оказалась ниже в группе Tacro/Mtx и в группе Tacro/MMF – по 13%, но с уровнем ОВ 70% и 34%, соответственно (p=0.012). Частота развития тяжелой формы ОРТПХ (3-4 ст.) чаще всего наблюдалась при транплантациях КМ с режимом профилактики Tacro/MMF – 19% и при трансплантации ПСК с режимом профилактики – СsA/Mtx/MMF – 8%, при низком уровне ОВ в этих группах – 49% и 50%, соответственно (p=0.12, p=0.257). При этом динамика ОВ при использовании КМ в качестве источника ГСК имела достоверные различия в группах (p=0.03). ОВ при использовании ПСК была выше в группах с CsA/MMF 83% и CsA/Mtx – 78% (p=0.52).

Заключение

Таким образом, необходимо учитывать источник ГСК при выборе режима профилактики РТПХ при проведении алло-ТГСК неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей. Применение комбинации CsA/Mtx в нашем исследовании было связано с достоверно значимым повышением уровеня ОВ и снижением частоты развития ОРТПХ при использовании КМ. При использовании ПСК в качестве источника ГСК, выбор схемы профилактики не оказал достоверного влияния на ОВ, однако высокий уровень ОВ в группах CsA/MMF и CsA/Mtx может стать достоверно значимым при увеличении объема данного клинического исследования.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, неродственный донор, реакция трансплантат против хозяина, профилактика РТПХ.

Краткие сообщения

Лечение пациентов с лимфомами центральной нервной системы

Загрузить версию в PDF

Даниил И. Шмидт, Андрей Н. Гавриленко, Алексей Ю. Полушин, Елена В. Кондакова, Кирилл В. Лепик, Надежда В. Медведева, Анна В. Климович, Юрий Р. Залялов, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская клиническая больница №31», Санкт-Петербург, Россия

Прогноз при первичной лимфоме центральной нервной системы (ПЛЦНС) и вторичных поражениях ЦНС при лимфомах (ВЛЦНС) остается неблагоприятным. Лечение рецидивов/рефрактерных (р/р) форм лимфомы ЦНС является нерешенной проблемой. Биологические характеристики лимфом ЦНС определяют потенциал использования ингибиторов иммунных контрольных точек при р/р лимфомах ЦНС. Нашей целью был анализ собственного клинического опыта лечения этих больных.

Пациенты и методы

В ретроспективный анализ включено 35 пациентов с лимфомой ЦНС, получавших лечение в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой и ГКБ№31 с 2010 по 2019 гг. Среди них – 54% (n=19) ВЛЦНС, 40% (n=14) ПЛЦНС и 6% (n=2) с вовлечением ЦНС при первичной тестикулярной лимфоме (ПТЛ). Далее пациенты с ПТЛ в силу схожих биологических и клинических характеристик будут рассматриваться вместе с пациентами с ПЛЦНС. Медиана возраста на момент постановки диагноза ПЛЦНС составила 56 лет (30-65), ВЛЦНС – 48 лет (20-65). Гистологический тип опухоли соответствовал диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме в 83% случаев. У 21 пациентов (60%) наблюдалось р/р течение заболевания: ПЛЦНС – 81% (n=13/16), ВЛЦНС – 42% (n=8/19). Ниволумаб (ниво) использовался у 12 пациентов (ПЛЦНС – 44% (n=7/16), ВЛЦНС – 26% (n=5/19). Медиана наблюдения составила 16 мес (0-99): 24,5 мес (0-99) для пациентов с ПЛЦНС, 12 мес (1-34) для пациентов с ВЛЦНС. Один пациент был ВИЧ-инфицирован на момент диагностики ВЛЦНС.

Результаты

Поражение только паренхимы головного мозга (ГМ) наблюдалось у 23 пациентов (14 ПЛЦНС и 9 ВЛЦНС), только оболочки были затронуты в 7 случаях (1 ПТЛ, 6 ВЛЦНС), сочетанное поражение наблюдалось в 5 случаях (1 ПЛЦНС, 4 ВЛЦНС). У 19 пациентов зарегистрировано вовлечение глубоких структур (11 ПЛЦНС, 8 ВЛЦНС) и у 17 пациентов – множественное поражение (9 ПЛЦНС, 8 ВЛЦНС). У 9 пациентов (25%) (6 (38%) с ПЛЦНС, 3 (15%) с ВЛЦНС) пациентов с ПЛЦНС была выполнена резекция опухоли. Летальность, связанная с лечением, составила 11% (n=4/35). ОВ в течение 1 года составила 74% у пациентов с ПЛЦНС и 69% у пациентов с ВЛЦНС. У пациентов с р/р ВЛЦНС 6-мес. ОВ составила 33%, с р/р ПЛЦНС – 75%. Пациенты получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг (n=4), 1 мг/кг (n=6), 100 мг (n=3) и 200 мг (n=1). Медиана наблюдения за пациентами, получавшими ниво составила 7 мес (0-31). Общий ответ составил 58% (n=7). Полный ответ наблюдался у 6 пациентов (3 с ПЛЦНС, 3 с ВЛЦНС), частичный ответ – у 1 пациента с ПЛЦНС, у 4 пациентов – стабилизация заболевания (2 с ПЛЦНС, 2 с ВЛЦНС), прогрессирование заболевания – у 1 пациента с ПЛЦНС. Терапия ниволумабом переносилась удовлетворительно. Нежелательными явлениями при применении ниво были иммунный артрит 2 степени, пятнисто-папулёзная сыпь. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. 8 пациентов, получавших ниволумаб, живы на момент анализа. Резекции опухоли подверглись 8 (23%) пациентов (6 с ПЛЦНС и 2 ВЛЦНС). Консолидация была выполнена у 11 (31%) пациентов (4 с ПЛЦНС, 7 с ВЛЦНС): 9 пациентам проведена лучевая терапия (5 с ПЛЦНС, 4 с ВЛЦНС), аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была проведена 1 пациенту с первичной и 5 пациентам с ВЛЦНС.

Выводы

Консолидация ремиссии проводится у субоптимального количества пациентов. Терапия ниволумабом безопасна и эффективна у части пациентов с первичными и вторичными лимфомами ЦНС. Целесообразность, тайминг и оптимальный режим проведения терапии ниволумабом должны быть установлены в проспективных исследованиях.

Ключевые слова

Лимфома, центральная нервная система, первичная, вторичная, ниволумаб, терапия.

Краткие сообщения

Перспективы применения «клинического видеоанализа движений» у пациентов детского возраста, получающих ТГСК

Загрузить версию в PDF

Николай Н. Митраков1, Артем В. Щербуха1, Полина А. Шафран1, Алексей В. Корочкин1,2, Ольга А. Лайшева1,2

1 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия
2 Российская детская клиническая больница, Москва, Россия
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. Пирогова, Москва, Россия

Применение методов физической терапии у пациентов детского возраста получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), для коррекции осложнений возникающих в ходе лечения, становится все актуальнее с каждым годом, в связи с расширением показаний для применения ТГСК и увеличением выживаемости таких пациентов. В настоящее время нет публикаций посвященных анализу спектра двигательных нарушений у пациентов после ТГСК, и методам контроля эффективности физической терапии до 6-ти недель с начала лечения. Мы предлагаем кардинально новый подход к диагностике двигательных нарушений, путем видеоанализа рефлексолокомоций процесса вертикализации пациента из положения лежа на спине в положение стоя на двух ногах. Цель работы: объективизация диагностики, профилактики и контроля эффективности проводимой физической терапии с помощью метода клинического видеоанализа у пациентов детского возраста, леченных путем ТГСК.

Пациенты и методы

Мы имели следующие задачи: 1. Формализация видеокритериев двигательного теста ациклического локомоторного стереотипа вертикализации; 2. Изучение межисследовательской вариабельности при выявлении видеокритериев; 3. Выявление специфических признаков типичных двигательных нарушений у пациентов детского возраста после ТГСК. В исследовании участвовали 230 пациентов: 1. Исследуемая группа: 64 пациента детского возраста после ТГСК (медиана возраста 10,4) проходивших лечение в НМИЦ им. Д.Рогачева в 2017-2018 годах; 2. Контрольная группа №1 – 58 пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими ВДХТ без ТГСК (ОЛЛ, n=42, медиана возраста 7,4); ОМЛ, n=18 (медиана возраста 8,7); идиопатические иммунодефициты (n=21, медиана возраста 10); медуллобластомы ЗЧЯ (n=8; медиана возраста 4,6 г.); остеосаркомы костей нижних конечностей (n=11, медиана возраста 14 л.). 3. Контрольная группа (n=87) – условно здоровые дети с медианой возраста 10,8 л., набранных из детских групп первого года обучения Федерации Айкидо России; 4. Группа исследователей (n=65) из числа сотрудников центра медицинской реабилитации НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева. Видеозапись проводилась на камеры мобильных телефонов или планшетов. Анализ видео проводился при помощи программного обеспечения Dartfish.

Результаты

Удалось выявить, формально описать и этапировать критерии видеоизображения инвариантных черт ациклического локомоторного стереотипа вертикализации из положения лежа на спине в положение стоя на двух ногах на горизонтальной поверхности. Объективизация анализа видеокритериев инвариантных черт ациклического локомоторного стереотипа вертикализации достигнута путем регистрации временных характеристик видеоизображения этапов локомоторного стереотипа. Межисследовательская вариабельность составила 1,2%. Спектр временных характеристик инвариантных черт видеоизображения ациклического локомоторного стереотипа вертикализации у пациентов после ТГСК в исследуемой группе статистически значимо (p<0,01) отличается от аналогичного спектра в контрольных группах.

Выводы

1. Найденные критерии видеоанализа локомоторного стереотипа позволили в рамках исследованных групп достоверно отличить пациентов после ТГСК как от условно здоровых детей, так и от пациентов с некоторыми другими заболеваниями, получавшими высокодозную химиотерапию. 2. Результаты контроля межисследовательской вариабельности позволяют надеяться на возможность автоматизации процесса видеорегистрации временных характеристик инвариантных черт этапов локомоторного стереотипа вертикализации.

Из-за неоднородности выборки, малого спектра вошедших в исследование заболеваний и недостаточного числа наблюдений нельзя сделать однозначные выводы о формировании полных критериев диагностики двигательных нарушений у пациентов после ТГСК на основе видео изображения ациклического локомоторного стереотипа вертикализации. Проводятся дальнейшие исследования в этой области.

Ключевые слова

Онкологические заболевания, терапия, двигательная реабилитация, физическая терапия, видеоанализ движений.

Краткие сообщения

Влияние инфузии CD45RA-лимфоцитов донора на субпопуляционный состав Т-клеточного звена у взрослых пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией

Загрузить версию в PDF

Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Зоя В. Конова, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Татьяна В. Гапонова, Михаил А. Масчан, Лариса А. Кузьмина, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) с применением метода TCRαβ-деплеции у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) основана на механическом удалении αβТ-клеток из трансплантата, что приводит к глубокому длительному иммунодефициту. Попытки стимулировать восстановление иммунной системы с помощью трансфузий донорских лимфоцитов пациентам после гапло-ТГСК сопряжены с крайне высоким риском развития фатальной оРТПХ. В педиатрической практике решением данной проблемы являются инфузии CD45RA- фракции лимфоцитов. Однако эффективность данной методики и иммунологические аспекты у взрослых больных после гапло-ТГСК с TCR αβ-деплецией в настоящее время не определены. Целью работы была оценка субпопуляционного состава Т-клеток периферической крови взрослых пациентов после гапло-ТГСК с TCR αβ-деплецией с инфузиией CD45RA- лимфоцитов донора или без нее.

Пациенты и методы

В исследование вошли 15 взрослых больных после гапло-ТГСК с TCR αβ-деплецией, из которых трем пациентам в день 0 выполнена инфузия CD45RA- лимфоцитов донора. Для оценки субпопуляционного состава Т-клеток мы использовали метод проточной цитометрии (BD FACS Canto II, Becton Dickinson, США). На +30 день в образцах периферической крови пациентов определяли субпопуляции CD4+, CD8+ Т-клеток: T-наивные и стволовые клетки памяти (Tnv+Tscm) -CD45R0-CCR7+CD28+; T-клетки центральной памяти (Tcm) – CD45R0+CCR7+CD28+; T-клетки транзиторной памяти (Ttm) – CD45R0+CCR7-CD28+; T-клетки эффекторной памяти (Tem) – CD45R0+CCR7-CD28-; T-терминальные эффекторы (Tte) – CD45R0-CCR7-CD28-.

Результаты и выводы

Субпопуляционный состав CD4+, CD8+ Т-клеток у пациентов после гапло-ТГСК с TCR αβ-деплецией с и без инфузии CD45RA-лимфоцитов донора представлен на рисунке 1.

Результаты нашего исследования показали, что на +30 день после гапло-ТГСК не отмечается существенных различий в субпопуляционном составе CD4+, CD8+ Т-клеток у пациентов после гапло-ТГСК с TCR αβ-деплецией с и без инфузии CD45RA-лимфоцитов. Однако это может быть связано с небольшой выборкой пациентов, в связи с чем целесообразным является проведение дальнейших исследований в этом направлении.

Ключевые слова

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, аллогенная, TCR αβ-деплеция, иммунное восстановление.

Краткие сообщения

Использование посттрансплантационного циклофосфамида в качестве профилактики РТПХ у пациентов с наследственными заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Татьяна А. Быкова, Анна А. Осипова, Варвара Н. Овечкина, Александр Н. Галимов, Анна А. Доценко, Александр Л. Алянский, Иван С. Моисеев, Елена В. Семенова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантации им. Р. М. Горбачевой; кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из основных жизнеугрожающих осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), в особенности у пациентов с наследственными заболеваниями. Использование «новых» схем профилактики РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) позволяет снизить вероятность развития данного осложнения по сравнению со стандартными схемами на основе ингибиторов кальциневрина. Эффективность ПТЦф описана у взрослых пациентов, однако исследований, доказывающих его эффективность у детей, не проводилось. Цель работы состояла в оценке эффективности использования ПТЦф в качестве профилактики РТПХ у детей с незлокачественными заболеваниями после алло-ТГСК.

Пациенты и методы

В ретроспективное исследование был включен 91 пациент, преимущественно детского возраста (от 7 мес. до 30 лет, медиана – 3 года), с различными наследственными заболеваниями (β-талассемия - 9, синдромы костномозговой недостаточности – 26, врожденные болезни накопления – 41, первичные иммунодефицитные состояния – 15). Алло-ТГСК от неродственного донора выполнена у 67 пациентов, от родственного – у 14, гаплоидентичного – у 10. Миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) проведен 39 пациентам, немиелоаблативный (РИК) – 52. В качестве источника трансплантата у 69 пациентов использовался костный мозг (КМ), у 22 – периферические стволовые клетки крови (ПСКК). В зависимости от варианта профилактики РТПХ, пациенты разделены на 2 группы: ПТЦф в дозе 50 мг/кг на Д+3, Д+4 – 31 пациент; стандартная профилактика РТПХ ингибиторами кальциневрина – 60 пациентов.

Результаты

Кумулятивная частота развития острой РТПХ (оРТПХ) 2-4 степени тяжести составила 42%, 3-4 ст. – 20%. В группе ПТЦф уровень данного осложнения был достоверно ниже (34% против 57%, p=0,02). Другими факторами, снижающими риск развития оРТПХ были: использование МАК против РИК (37% vs 58%, p=0,05), родственный донор против гаплоидентичного, неродственного донора (14% vs 30%, 59%, p=0,015), КМ против ПСКК (41% vs 74%, р=0,02), доноры-мужчины против женщин (40 vs 65%, р=0,008). По результатам многофакторного анализа предикторами снижения частоты развития оРТПХ были: КМ (HR 2,3 95% CI 1,2-4,3, p=0,009), доноры мужского пола (HR 0,4 95%CI 0,2-0,7, p=0,005), ПТЦф (HR 0,4 95%CI 0,2-0,9, p=0,04). Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 65%. Факторами, повышающими ОВ, были: возраст реципиента младше 5 лет (79% vs 39%, p=0,000), время от постановки диагноза до алло-ТГСК менее 22 месяцев (73% vs 37%, p=0,002), приживление трансплантата (73% vs 18%, p=0,000). По результатам многофакторного анализа только приживление было прогноcтически значимым для ОВ (HR 0,2 95%CI 0,1-0,63 p=0,003).

Выводы

Профилактика РТПХ на основе ПТЦф может быть эффективной опцией для снижения риска развития оРТПХ у пациентов детского возраста с наследственными заболеваниями. Алло-ТГСК от родственного донора, использование КМ в качестве источника трансплантата и МАК позволяет снизить частоту развития РТПХ. Своевременная постановка диагноза, выполнение алло-ТГСК в более ранние сроки позволяет улучшить общую выживаемость пациентов с незлокачественными заболеваниями.

Ключевые слова

Наследственные заболевания, дети, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, профилактика РТПХ, циклофосфамид.

Краткие сообщения

Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с использованием посттрансплантационного циклофосфамида у детей

Загрузить версию в PDF

Александра Е. Буря, Кирилл И. Киргизов, Юлия А. Николаева, Людмила В. Ольхова, Вероника В. Константинова, Екатерина А. Пристанскова, Наталья В. Сидорова, Анастасия В. Мезенцева, Оксана Л. Благонравова, Ольга А. Филина, Елена В. Скоробогатова

Российская детская клиническая больница (РДКБ) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова», Москва, Россия

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является стандартом в терапии гематологических и иммунологических пациентов группы высокого риска. Выбор донора и его доступность становится определяющим фактором для достижения успеха процедуры. Стратегия использования гапло-ТГСК с применением посттрансплантационного циклофосфамида показала хороший контроль «реакции трансплантат против хозяина» (РТПХ) при сохранении эффективности процедуры. Цель работы – обобщить опыт проведения в РДКБ гапло-ТГСК неманипулированным трансплантатом у детей с гематологической, онкологической и иммунологической патологией с применением посттрансплантационного циклофосфамида.

Материалы и методы

В отделении ТКМ РДКБ за период с 2013 по 2019 г. проведено 37 гапло-ТГСК у 34 пациентов: острый лифобластный лейкоз (n=9), острый миелобластный лейкоз (n=13), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (n=7), неходжнская лимфома (n=1), тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) (n=3), апластическая анемия (n=1) Средний возраст пациентов составил 3,5 года (6 мес. – 14 лет). Источники стволовых клеток: костный мозг (КМ) (n=34); периферические стволовые клетки крови (ПСКК) (n=3). Кондиционирование: бусульфан-основанный режим (n=15), треосульфан-основанный (n=16), включающий тотальное облучение тела (n=2); кондиционирование со сниженной токсичностью (n=4). Профилактика РТПХ включала циклофосфамид в суммарной дозе 100 мг/кг (+3, +4 дни), ритуксимаб (n=25), ингибиторы кальцинеурина и микофеноловая кислота (n=28); такролимус и сиролимус (n=9), абатацепт/тоцилизумаб (n=26).

Результаты

Медиана лейкоцитарного восстановления составила 21 день. Риск неприживления трансплантата составил 11%, и был выше у получавших бусульфан 3/10 пациентов (30%), по сравнению с треосульфаном 1/19 пациентов (5,2%). Полный донорский химеризм на +30 день достигнут у 79% пациентов (n=27). Орофарингеальный мукозит 1 степени тяжести (ст.) (n=7), 2 ст. (n=14), 3 ст. (n=4); нейтропенический энтероколит 1 ст. (n=8), 2 ст. (n=18), 3 ст. (n=5), 4 ст. (n=2); токсический гепатит (n=15), геморрагический цистит (n=6), системный воспалительный синдром (n=8), полинейропатия (n=2), ТМА-ГУС (n=2). Виремия: цитомегаловирус (n=8), вирус герпеса 6 типа (n=4), аденовирус (n=4) – с негативизацией в короткий срок. Острая РТПХ кожная форма 1 ст. (n=5), 2 ст. (n=15), 3 ст. (n=5), 4 ст. (n=2); кишечная форма 1 ст. (n=7), 2 ст. (n=5), 3 ст. (n=5), 4 ст. (n=2); печеночная (n=4), 3 ст. хроническая РТПХ (n=9). Причиной трансплантационно-ассоциированной летальности (ТАС) 2,9% (n=1) явилась ТМА. У пациентов с ТКИН, имевших ДН 2-3 степени до начала кондиционирования, отмечено разрешение осложнений в сроки до 45-60 дня после ТГСК. Рецидив онкогематологического заболевания отмечен у 29% пациентов (8 из 28). Рецидив ассоциированная летальность 21% (6 из 28). Живы на настоящий момент 79% пациентов (27 из 34). Средний период наблюдения составил 3,8 года (3 мес. – 6 лет).

Заключение

Опыт использования метода гапло-ТГСК с посттрансплантационным циклофосфамидом показал значительную эффективность, приемлемый уровень токсичности и низкую ТАС у пациентов высокой группы риска. Раннее формирование инфекционного контроля, активация противовирусного иммунитета требует дополнительного изучения. Преимущество влияния треосульфан-основанного режима на приживление трансплантата является дискутабельным. Высокий уровень РТПХ требует назначения адаптивной сопроводительной терапии.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, HLA-гаплоидентичная, посттрансплантационный циклофосфамид.

Краткие сообщения

«Сенсорный конфликт» как возможная причина нарушения постуральной устойчивости детей, лечившихся от онкологических заболеваний

Загрузить версию в PDF

Серафима М. Чечельницкая, Владимир Н. Касаткин, Дмитрий В. Скворцов, Марина А. Шурупова, Юрий В. Сарайкин, Александра В. Баербах, Дарья В. Жук, Владислав А. Никулин

НМИЦ детской гематологии, онкологии, иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Успехи современной медицины в лечении раковых заболеваний предполагают изучение поздних токсических эффектов, связанных с противораковой терапией. Среди других важных проблем, нарушения устойчивости вертикальной позы у детей, лечившихся от рака, описывается в публикациях зарубежных авторов. Контроль вертикальной позы в статическом положении обеспечивается, в основном, интеграцией визуальной и проприоцептивной информации. Поэтому глазодвигательные мышцы могут играть важную роль в развитии этих нарушений. Цель исследования – выявить зависимость уровня постурального контроля детей, лечившихся от онкологических заболеваний, от активности глазодвигательных мышц.

Материалы и методы

184 детям, лечившимся от онкологических заболеваний, и 60 здоровым детям проведены стабилометрия в пробе Ромберга и айтрекинг. Динамика гомологичных показателей вычислялась при переходе от позиции с открытыми глазами (ОГ) к положению с закрытыми глазами (ЗГ). Активность глазодвигательных мышц оценивалась методикой Itracking. Для обработки результатов использовали методы непараметрической статистики.

Результаты

Мы выявили связи средней силы между динамикой индивидуальных стабилометрических параметров и саккадической активностью. Максимальное количество связей характерно для разброса координат центра давления и длины траектории центра давления во фронтальной плоскости. Разработан Индекс интегральной оценки теста Ромберга. У 43,2% лечившихся от рака отмечено повышение стабильности постурального баланса при переходе в положение ГЗ, что, возможно, указывает на важную роль глазодвигательных мышц в нарушении устойчивости у детей в вертикальной позиции. При перемещении из позиции ОГ к ЗГ у 75% детей основной группы отмечено улучшение двигательной оценки, у 50% выявлена повышенная устойчивость в вертикальной позе во фронтальной и сагиттальной плоскостях в позе с закрытыми глазами. Максимальное количество связей характерно для разброса координат центра давления и длины траектории центра давления во фронтальной плоскости. Степень корреляции была умеренной, коэффициент множественной корреляции составил 0,35-0,62. В нашем исследовании улучшение постуральной устойчивости при переходе от позиции ОГ к ЗГ можно объяснить устранением нарушающих эффектов от глаз или их придатков, в т.ч. глазодвигательных мышц.

Заключение

Возможная ведущая роль глазодвигательных мышц в постуральном контроле у трансплантационных пациентов позволяет нам рекомендовать введение окулографии в протоколы обследования больных, а также включить набор упражнений для глазодвигательных мышц в реабилитационные программы для детей, леченных по поводу онкологических заболеваний.

Ключевые слова

Детский рак, постуральный контроль, поздние токсические эффекты, противораковая терапия, глазодвигательные мышцы.

Краткие сообщения

Определение уровня цитокинов у пациентов с резистентной/рефрактерной лимфомой Ходжкина на фоне терапии ниволумабом

Загрузить версию в PDF

Андрей М. Чекалов, Кирилл В. Лепик, Никита Д. Ёлшин, Альберт Р. Муслимов, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Любовь А. Цветкова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Иван С. Моисеев, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

PD-1 ингибиторы (в т.ч. – Ниволумаб) изменили прогноз пациентов с резистентной/ рефрактерной лимфомой Ходжкина (частота общего ответа >65%), однако полный ответ и стойкая ремиссия достигается лишь у небольшого количества пациентов (2-летняя выживаемость без прогрессирования (БПВ) <50%). Прогнозирование ответа могло бы помочь оптимизировать терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ). Целью нашего исследования было изучение уровня сывороточных цитокинов как биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на терапию ИКТ.

Материалы и методы

В исследование были включены 80 пациентов с резистентной/рецидивирующей лимфомой Ходжкина, проходивших лечение на базе НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой, получивших в качестве терапии PD-1 ингибитор (Ниволумаб) в дозе 3 мг/кг. Медиана возраста пациентов – 32 года, 55% составили мужчины (n=44), 45% – женщины (n=36), медиана наблюдения составила 32 мес. Общая выживаемость (OВ) составила 96,3%, 2-летняя выживаемость без прогрессирования (БПВ) – 40% (медиана – 18,8 мес.). В рамках исследования до начала терапии, через 1,5 мес., 3 мес., 6 и 12 мес. забирали образцы сыворотки крови для последующего анализа. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялась концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) у 80 пациентов, интерлейкина-15 (ИЛ-15) у 30 больных и PDL-1 – в 42 случаях. Проводился ретроспективный анализ результатов лечения в зависимости от уровня цитокинов в исследуемых точках.

Результаты

Средний уровень ИЛ-6 перед началом терапии составлял 7,23 пг/мл, ИЛ-15 – 16,23 пг/мл, и PDL-1 – 9,98 пг/мл. С помощью регрессии Кокса выявлена статистически значимая взаимосвязь между показателями 2-летней выживаемости без прогрессирования (БПВ) и значениями ИЛ-15 (p=0,018) и ИЛ-6 (p=0,009) до терапии, ИЛ-6 через 1,5 мес. после нее (p=0,008), через 3 мес. (p=0,003), через 6 мес. (p=0,004). Выявлена положительная корреляция между ИЛ-6 и PDL-1 в точках до начала лечения (p=0,001), через 1,5 мес. (p=0,023) и через 6 мес. (p=0,011). Значения всех исследуемых цитокинов достоверно снизились через 6 мес. на фоне терапии (p<0,05). При помощи U-критерия была выявлена взаимосвязь уровня ИЛ-6 с наличием B-симптомов до начала терапии ниволумабом (p=0,004). С помощью ROC-анализа был определен граничный порог (cut-off value) для ИЛ-6 до терапии (2,5 пг/мл; AUC=0,589). При значении ИЛ-6 до терапии больше 2,5 пг/мл уменьшается 2-летняя БПВ (22,7% против 50%). Медианы длительности БПВ составили 12,77 против 23,17 мес., p=0,049).

Выводы

В исследуемой популяции пациентов, уровень ИЛ-6 у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина до терапии ниволумабом обладал прогностической значимостью для 2-летней выживаемости без прогрессирования (БПВ). Несмотря на ограниченное количество наблюдений, уровень ИЛ-15 до начала терапии также значимо коррелировал с БПВ (p=0,018). Исследование уровня PDL-1 не показало какой-либо статистической значимости в нашем исследовании.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, ниволумаб, иммуноферментный анализ, интерлейкин-6, интерлейкин-15, PDL-1.

Краткие сообщения

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными новообразованиями: опыт одного центра

Загрузить версию в PDF

Юлия В. Диникина, Анна Ю. Смирнова, Андрей С. Егоров, Светлана И. Чернова, Юлия К. Тошина, Маргарита Б. Белогурова

Отделение химиотерапии онкогематологических заболеваний и ТКМ для детей, Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова; Кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Прогноз у детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) группы высокого риска остается неудовлетворительным. С целью улучшения результатов лечения в качестве консолидирующей терапии возможно использование метода высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Следует тщательно контролировать профиль токсичности и достигаемые преимущества выживаемости с использованием данного метода. Целью исследования была оценка токсичности и степени ответа опухоли при использовании ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ЗНО группы высокого риска.

Пациенты и методы

За период с 2016 г. по 2019 г. ретроспективно проанализировано 36 курсов ВДХТ с аутоТГСК, проведенные 27 пациентам в нашем Центре. Наиболее частыми режимами кондиционирования были: Карбоплатин/Этопозид – 10, Тиотепа/Циклофосфан – 8, Тиотепа/Карбоплатин/Этопозид – 7, Бусульфан (Треосульфан)/Мелфалан – 6. Оценка токсичности проводилась согласно критериям CTCAE 5.0.

Результаты

Медиана возраста составила 3 года (11 мес.-18 лет), преобладали мальчики (70,6%). Шесть пациентов с рецидивами злокачественных опухолей получали ВДХТ в качестве терапии второй линии, 10 пациентам проводилась тандемная ВДХТ. Распределение по нозологиям: 27 случаев – злокачественные опухоли ЦНС, 3 – нейробластома, 3 – саркома Юинга, 1 – лимфома Ходжкина, 1 – неходжкинская лимфома, 1 – опухоль Вилмса. Периферические стволовые клетки крови (ПСКК) использовались в 33-х случаях, в 3-х – костный мозг. В 88,8% случаев забор ПСКК выполнен за 1 сеанс лейкафереза, в остальных – за 2. Среднее количество СD34+ клеток на килограмм веса реципиента составило 9,9×106 (2,74–26,6). У 12-и из 27 пациентов ВДХТ проводилась в полной ремиссии (ПР). Наиболее распространенными осложнениями были: миелосупрессия (100%), стоматит II-III степени (64,4%), диарея II – III степени (61,1%). Среди инфекционных эпизодов наиболее часто встречающиеся: энтероколиты (55,5%), фебрильная нейтропения (36,1%), инфекции кровотока (13,8%). 75% инфекционных случаев были микробиологически верифицированы с преимущественным высевом Гр-отрицательных бактерий (60%). У 29,6% пациентов была диагностирована реактивация ЦМВ, из них: 62,5% – ДНК-емия и 37,5% – ЦМВ-болезнь. Противовирусная терапия ганцикловиром проводилась в 75% случаев реактивации ЦМВ. У двух пациентов было эффективным применение анти-ЦМВ-IgG (12,5%). Медиана времени до восстановления нейтрофилов и тромбоцитов составила 11 (8-17) и 13 дней (9-29) соответственно. Неприживление трансплантата имело место в 5,5% случаев, что потребовало проведения реинфузии ауто-ТГСК. Не было зарегистрировано ни одного случая трансплантат-ассоциированной смерти. ПР после ВДХТ с аутоТГСК достигнута у 16,6% пациентов. В посттрансплантационном периоде 58,3% пациентов получили лучевую терапию. Медиана наблюдения составила 13 мес. (2-36). Однолетняя ОВ и БСВ составили 81,4% и 62,9% соответственно.

Выводы

Наш опыт подтверждает, что ВДХТ с ауто-ТГСК имеет относительно хорошую переносимость и дает шанс увеличения выживаемости пациентов с ЗНО группы высокого риска. Основной спектр зарегистрированных нежелательных явлений – бактериальные инфекции с преобладанием Гр-отрицательных возбудителей. В дальнейшем необходимо проведение проспективных исследований с целью сравнения результатов лечения представленной когорты больных, получавших ВДХТ с ауто-ТГСК и стандартные режимы химиотерапии.

Ключевые слова

Высокодозная химиотерапия, дети, аутологичная трансплантация стволовых клеток, злокачественные новообразования группы высокого риска.


Краткие сообщения

Взаимосвязь цитометрических аномалий и цитогенетических аберраций у пациентов с миелодиспластическими синдромами

Загрузить версию в PDF

Юлия О. Давыдова, Ирина В. Гальцева, Елена Н. Паровичникова, Алина В. Кохно, Николай М. Капранов, Ксения А. Никифорова, Татьяна Н. Обухова, Валентина Н. Двирнык, Алла М. Ковригина, Вера В. Троицкая, Елена А. Михайлова, Татьяна Н. Моисеева, Лариса А. Кузьмина, Елена А. Лукина, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Диагностика миелодиспластических синдромов (МДС) не редко вызывает трудности, особенно в отсутствии очевидных морфологических и цитохимических признаков МДС: избытка бластных клеток и кольцевых сидеробластов (≥15%). Поэтому рекомендуется проведение цитогенетического анализа, гистологического исследования и иммунофенотипирование методом многоцветной проточной цитометрии (МПЦ). Однако нет достаточного количества данных о взаимосвязи цитогенетических аберраций (ЦГА) и цитометрических аномалий. Целью исследования была оценка чувствительности и специфичности МПЦ в группе МДС без избытка бластных клеток и кольцевых сидеробластов, изучить особенности цитометрических аномалий у больных МДС в зависимости от ЦГА.

Пациенты и методы

В исследование включен 41 пациент с МДС (м:ж = 1:1,9, медиана возраста 62 года): 8 – с МДС с 5q-, 4 – МДС с однолинейной дисплазией, 29 – МДС с мультилинейной дисплазией. Из них без ЦГА было 19, только с del(5q) (или еще с одной аберрацией за исключением -7/del(7q)) – 8, с типичными для МДС аберрациями (-7/del(7q), del(13q), t(1;3) или del(5q) в составе комплексного кариотипа) – 7, с неспецифическими аберрациями (-Y, t(2;3), del(20q), +8) – 7. Контрольная группа включала 83 пациента с цитопениями, но не с МДС (апластическая анемия, ПНГ, ИТП, ЖДА и др). Исследование костного мозга проведено на проточном цитометре BD FACS Canto II с соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet. Для расчета нормальных значений цитометрических показателей исследовали костный мозг 35 здоровых доноров. Конечное заключение производилось в соответствии с объединенной цитометрической шкалой: А – нет признаков МДС; B – есть некоторые признаки МДС; C – соответствует МДС.

Результаты

Частоты оценок B и C по объединенной цитометрической шкале были выше во всех группах МДС по сравнению с контрольной группой, но значимых отличий в зависимости от ЦГА не было. Чувствительность и специфичность метода МПЦ в группе МДС без избытка бластов и кольцевых сидеробластов (≥15%) составили 73,2% и 86,7%, соответственно. В компартменте ранних предшественников гемопоэза только при МДС с типичными аберрациями доля CD34+ и CD117+ миелоидных клеток от всех клеток была повышена по сравнению с контрольной группой. Нормальная доля CD34+ В-клеточных предшественников сохранялась преимущественно в группах МДС без ЦГА и с неспецифическими аберрациями. Доля CD7+CD34+ клеток была выше в группах МДС с типичными аберрациями и 5q- по сравнению с контролем, а в группе МДС с 5q- по сравнению с МДС без ЦГА. Наименьшая доля гранулоцитов отмечалась при МДС с типичными аберрациями, а сниженный индекс гранулоцитов и повышенная доля CD10+ гранулоцитов больше характерны для МДС с 5q-. Аномальные паттерны созревания гранулоцитов и высокая экспрессия CD56 более характерны для МДС с типичными аберрациями по сравнению с контролем. Различий в компартменте моноцитов в группах пациентов не было.

Выводы

Метод МПЦ, даже при МДС без очевидных морфологических признаков, сохраняет достаточно высокую чувствительность, вне зависимости от ЦГА. Для МДС с 5q- характерны низкое количество CD34+ В-клеточных предшественников, высокая доля CD7+ и CD117+ клеток от CD34+ миелоидных клеток и низкая гранулярность гранулоцитов. Для МДС с типичными аберрациями характерна высокая доля CD34+ миелоидных и CD117+ клеток, низкая доля гранулоцитов с выраженными аномальными цитометрическими признаками. Это указывает на то, что, вероятно, существует взаимосвязь между ЦГА и цитометрическими признаками дисмиелопоэза.

Ключевые слова

Миелодиспластические синдромы, цитогенетические аберрации, проточная цитометрия, оценка дисмиелопоэза.

Краткие сообщения

Аллогенная ТГСК от гаплоидентичного донора с TCR a\b деплецией у детей с острыми лейкозами в полной ремиссии

Загрузить версию в PDF

Анна А. Богоявленская, Лариса Н. Шелихова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Дмитрий Н. Балашов, Ирина П. Шипицына, Дарья А. Шашелева, Римма Д. Хисматуллина, Сергей Л. Благов, Анна М. Лившиц, Константин В. Митраков, Светлана Н. Козловская, Елена Е. Курникова, Яков О. Музалевский, Алексей С. Казаченок, Ирина И. Калинина, Наталья В. Мякова, Галина А. Новичкова, Алексей А. Масчан, Михаил А. Масчан

НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ, Москва, Россия

Наиболее существенными побочными эффектами, ограничивающими применение ТГСК от гаплоидентичного донора, являются реакция «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) и продленное иммунодефицитное состояние, ведущее к развитию тяжелых инфекционных осложнений у детей с острыми лейкозами (ОЛ). Удаление Т-лимфоцитов из трансплантата эффективно предотвращает РТПХ, однако сопряжено с усугублением посттрансплантационного иммунодефицита и, в ряде наблюдений, повышением вероятности рецидива. ТГСК с использованием αβ-деплеции обеспечивает надежное приживление, быструю иммунореконституцию и эффективную профилактику РТПХ.

Пациенты и методы

С июня 2012 года по июль 2017 года в НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева 89 пациентам с ОЛ (ОМЛ=38, ОЛЛ=51) была проведена алло ТГСК от гаплоидентичных доноров, с медианой наблюдения 3 года. В исследование включены 36 девочек и 53 мальчика, медиана возраста 8,7 лет. Все пациенты на момент ТГСК находились в полной ремиссии (CR1=43, CR2=34, CR>2=12). 64 пациента получили треосульфан-ассоциированное кондиционирование, 25 TBI (все ОЛЛ), мелфалан получили 41 человек, тиофосфамид 31, этопозид 16. В качестве серотерапии 18 пациентов получили ATGAM 50 мг/кг, а после ТГСК такро/МТХ, 71 человек тимоглобулин 5 мг/кг, ритуксимаб 200 мг/м2 и бортезомиб в дни +2, +5 (п=62) или такролимус (п=6) или без них (п=3). aβТ и CD19-деплеция трансплантата проведена с помощью аппаратов CliniMACS, средняя доза CD34+ клеток 8х106/кг, aβТ-клеток 16х103/кг.

Результаты

Пять пациентов умерли до приживления вследствие сепсиса (5,6%). У 84 пациентов было зафиксировано приживление трансплантата и 100% донорский химеризм в костном мозге. Кумулятивная вероятность развития О. РТПХ II - IV и III - IV степеней составила 17,9% (95% CI: 12-28) и 3,4% (95% CI: 1-10), кумулятивная частота Хр. РТПХ – 19% (95% CI: 12,5-29). Риск развития О. РТПХ ниже в группе с тимоглобулином: 11,2% (95% CI:6-22) против 44% (95% CI:26-74) в группе с ATGAM, p=0,002. хр.РТПХ 15% и 33% соответственно, р=0,08. Кумулятивная частота трансплантационной смертности составила составила 12,3% (95% CI: 7-21), рецидива – 19,8% (95% CI: 13-31). Бессобытийная и общая выживаемость через 3 года составили 68% (95% CI: 59-78) и 74% (95% CI: 62-86) в общей когорте, у пациентов с ОМЛ 83% (95% CI: 69-96), у пациентов с ОЛЛ 57% (95% CI: 43-70), p=0,007. На +30 сутки у 68 человек были доступны для проведения анализа абсолютные значения NK, ab и gd T-клеток, восстановления αβ Т-клеток выше медианы сопровождалось тенденцией к снижению частоты рецидивов 15% (95% CI: 6-38) и 29% (95% CI:15-54) при ниже медианы, р=0,25, и статистически достоверным снижением TRM – 0% и 16% (95% CI: 6,5-39), р=0,036. pEFS при αβ >медианы – 85%(+/-10), против 55%(+/-14) при <медианы, p=0,019, pOS 89%(+/-10) и 59%(+/-20), соответственно. Уровень NK и gd-Т клеток на 30 сутки не влияли достоверно на выживаемость.

Выводы

Таким образом, проведение αβ-деплеции в сочетании с интенсивным режимом кондиционирования обеспечивает высокие шансы на долгосрочную выживаемость в когорте детей с высоким риском ОЛ в ремиссии, преимущественно у ОМЛ. Наш анализ показывает, что раннее восстановление αβ Т-клеток связано с низкой безрецидивной смертностью и частотой рецидивов.

Ключевые слова

Острый лейкоз, αβТ-деплеция, гаплоидентичная, профилактика РТПХ, αβ Т-клеточная иммунореконституция.

Краткие сообщения

Безопасность и эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после терапии ниволумабом у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением лимфомы Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Анастасия В. Бейнарович, Кирилл В. Лепик, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Юрий Р. Залялов, Евгения С. Борзенкова, Елена В. Бабенко, Елена И. Дарская, Иван С. Моисеев, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Терапия ниволумабом продемонстрировала высокую эффективность у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (р\р ЛХ) с приемлемым профилем токсичности. Тем не менее, большинство пациентов, которые получали ингибиторы иммунных контрольных точек (иКТ), в конечном итоге прогрессируют на фоне этой терапии. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциальной возможностью излечения пациентов с р\р ЛХ. Кроме того, алло-ТГСК рассматривается как опция лечения группы пациентов, получавших иКТ. Однако существуют опасения, что терапия иКТ перед алло-ТГСК может увеличить частоту развития реакциий трансплантат против хозяина (РТПХ), нежелательных иммунных реакций и трансплантационной летальности. На сегодняшний день нет единого мнения относительно оптимальной трансплантационной стратегии для пациентов, ранее получавших терапию ИКТ. Целью данного исследования была оценка результатов у пациентов с р\р ЛХ, которые получали иКТ перед алло-ТГСК.

Пациенты и методы

Мы ретроспективно оценили результаты алло-ТГСК у 20 пациентов, которые были трансплантированы после предшествующей терапии иКТ в период между 2017 и 2019 гг. в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. И. Павлова (CIC 725). Все пациенты получали режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (флударабин 30 мг/м2, бендамустин 130 мг/м2 в день в течение 3 дней (FluBe)) и профилактику РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦ). Пациенты получали ниволумаб перед алло-ТГСК в монорежиме или в сочетании с брентуксимабом, ведотином или химиотерапией. Наилучшим ответом на терапию иКТ был полный ответ (ПО) у 9 пациентов, частичный ответ (ЧО) у 4 пациентов, у 5 пациентов алло-ТГСК была выполнена в прогрессировании заболевания и 2 пациента на момент трансплантации имели неопределенный ответ в соответствии с критериями LYRIC. Пациенты получали в среднем 20 (6-32) циклов терапии иКТ. Среднее время между последним введением Ниволумаба и алло-ТГСК составляло 83 дня (диапазон 50-350).

Результаты>/h3>

На момент анализа медиана наблюдения составила 14 месяцев (диапазон 1-26 месяца). У всех пациентов отмечалось восстановление гемопоэза после алло-ТГСК. Общая и беспрогрессивная выживаемость в течение 1 года составили 95% и 85% соответственно, тогда как кумулятивная частота возникновения рецидива и трансплантационная летальность составили 10% и 5% соответственно. Два пациента с рецидивами после алло-ТГСК получили инфузию донорских лимфоцитов (ИДЛ) в сочетании с химиотерапией. При среднем сроке наблюдения 30 дней все пациенты остаются живы. У 4 из 20 пациентов развилась острая РТПХ (оРТПХ) 2-й степени, все пациенты ответили на терапию глюкокортикостероидами (ГКС). У 4 из 20 пациентов развилась тяжелая оРТПХ 3-4 степени, из них только 1 пациент ответил на терапию глюкокортикостероидами. Кумулятивная частота возникновения хронической РТПХ (хрРТПХ) составила 35%, включая 3 пациентов с тяжелой формой, резистентной к терапии ГКС. Нежелательных иммунных реакций не отмечалось. Случаев синдрома синусоидальной обструкции не наблюдалось.

Выводы

Наша работа демонстрирует, что алло-ТГСК после предшествующей терапии иКТ возможна и не связана с более высокой смертностью. Мы предполагаем, что предшествующая блокада иммунных контрольных точек не должна рассматриваться как противопоказание к выполнению алло-ТГСК у пациентов р\р ЛХ. Кумулятивная частота возникновения тяжелых оРТПХ и хрРТПХ была относительно выше, чем сообщалось ранее для профилактики на основе ПТЦ, но в большинстве случаев была управляемой. Время между терапией иКТ и алло-ТГСК, а также профилактика РТПХ на основе циклофосфамида, вероятно, будут иметь важное значение для успешного исхода трансплантации.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная, ингибиторы иммунных контрольных точек, ниволумаб, общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, реакция «трансплантат против хозяина», посттрансплантационный циклофосфамид.

Краткие сообщения

Сестринский уход за пациентами, получившими терапию моноклональными антителами

Загрузить версию в PDF

Анна А. Апостолова, Олеся В. Паина, Юлия В. Богославская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой (CIC 725), Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Иммунотерапия моноклональными антителами – это новый вид лечения лейкозов, постепенно вводимый в практику российских гематологических клиник. Большинство препаратов входят в группу расширенного доступа, и не имеют инструкции на русском языке. Целью работы было рассмотрение тактики ухода за пациентами, получившими терапию моноклональными антителами. Предложены рекомендации для медицинских сестер, работающих с препаратами моноклональных антител.

Материалы и методы

В исследование было включено 45 человек, все они являлись пациентами отделения трасплантации костного мозга для детей №1 (ОТКМ №1) НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой. Медиана возраста составила 8,7 лет (4 мес. – 17 лет). У 80% (n=36) диагностирован острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), у 13,3% (n=6) острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), а у 6,7% (n=3) был выявлен острый бифенотипический лейкоз (ОБЛ). Терапию Блинатумомабом получило 36 пациентов, Милотаргом – 6 человек, а Инотузумаб озогамицин получили 5 пациентов.

Результаты

У 62,2% (n=28) встречалась фебрильная лихорадка. После терапии моноклональными АТ 35,5% (n=16) была проведена родственная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), 26,7% (n=12) получили гаплоидентичную ТГСК, а 37,8% (n=17) не получали ТГСК. На август 2018 года живы 64,4% (n=29) пациентов.

Выводы

Большинство пациентов получили терапию моноклональными АТ в качестве 3-й линии терапии. Лечение и уход за такими пациентами требуют особого внимания. Также, за неимением инструкции на русском языке, необходимо составить регламент приготовления раствора с моноклональным АТ.

Ключевые слова

Иммунотерапия, Милотарг, моноклональные антитела, Блинатумомаб, Инотузумаб.

Краткие сообщения

Влияние дополнительных хромосомных аберраций на выживаемость после алло-ТГСК у пациентов с ХМЛ

Загрузить версию в PDF

Ксения С. Афанасьева, Елена В. Морозова, Юлия Ю. Власова, Мария В. Барабанщикова, Николай Ю. Цветков, Татьяна Л. Гиндина, Ильдар М. Бархатов, Сергей Н. Бондаренко, Иван С. Моисеев, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Внедрение в практику ингибиторов тирозин киназ (ИТК) 2,3 поколений, пересмотр показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволил добиваться оптимальных ответов на терапию у значительной части пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Тем не менее, отсутствие ответа на терапию и рецидивы, обусловленные в большинстве случаев наличием дополнительных хромосомных аберраций (ДХА) и мутаций в BCR/ABL киназном домене (BCR/ABL KD), остаются проблемой, приводящей к снижению общей выживаемости (ОВ) у пациентов. Кроме того, стало известно, что существующие ранее взгляды на наличие ДХА в полной мере не отражают их прогностическое значение в плане ответа на терапию, а данные о влиянии на исходы алло-ТГСК немногочисленны. Целью исследования стало изучение влияния ДХА на долгосрочную ОВ у пациентов после алло-ТГСК.

Пациенты и методы

В ретроспективное исследование включен 101 пациент с медианой возраста 38 лет (19-61), которым алло-ТГСК была выполнена от полностью совместимого сиблинга (n=26), гаплоидентичного донора (n=14) и неродственного донора (n=61) в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой в период с 2010 по 2019 г. К моменту алло-ТГСК в хронической фазе 1 (ХФ1) находился 11 пациент (11%), в ХФ>1 – 58 пациентов (57%), в фазе акселерации (ФА) – 23 пациент (23%), в бластном кризе – 9 пациентов (9%). Все пациенты получали терапию ИТК 1, 2 или 3 поколения до алло-ТГСК. 39 пациентов (39%) имели молекулярные мутации в BCR/ABL KD в анамнезе, из них у 15 пациентов (15%) встречалась мутации T315I. Все пациенты были разделены на группы в зависимости от ДХА, в соответствии с современным пересмотром прогностического значения ДХА на результаты лечения. У 34 пациентов (34%) в любой период с момента постановки диагноза определялись какие-либо ДХА в Ph+клетках, из них у 22 пациентов (22%) имелись ДХА высокой группы риска (одиночные i(17)(q10), -7/del7q, 3q26.2 или в составе комплексного кариотипа, а также комплексный кариотип без данных ДХА). У 16 пациентов (16%) одновременно определялись молекулярные мутации в BCR/ABL KD и ДХА. Цитогенетическое исследование костного мозга проводилось стандартным цитогенетическим методом, исследование мутационного профиля – секвенированием по Сэнгеру. Анализ общей выживаемости рассчитывался с использованием метода Каплан-Майера, с применением лог-ранк-теста для оценки достоверности различий.

Результаты

Среди включенных в исследование пациентов с наличием ДХА высокой группы риска наиболее частыми находками стали моносомия 7 хромосомы (50%), del7q хромосомы (14%), i(17) хромосомы (9%), другой комплексный кариотип (27%). В данной выборке ни у кого не определялась поломка высокой группы риска 3q26.2. ОВ после алло-ТГСК у пациентов с наличием любой ДХА была ниже по сравнению с пациентами с отсутствием ДХА и составила 33,5% и 46,7%, соответственно. В случае стратификации пациентов по группам высокого и низкого риска отмечается более выраженная тенденция к снижению ОВ в 1 группе пациентов: 24,6% vs 47,7%, соответственно. ОВ после алло-ТГСК у реципиентов, имеющих одновременно ДХА высокой группы риска и мутации в BCR/ABL KD (3 группа) была значительно ниже по сравнению с пациентами низкой группы риска (р=0,048) и составила 18,2% и 44,8%, соответственно. 10-летняя ОВ в 3 группе пациентов не достигнута. ОВ в 3 группе пациентов ниже на 15% по сравнению с пациентами высокой группы риска ДХА.

Заключение

Обнаружение ДХА у пациентов с ХМЛ считается неблагоприятным прогностическим фактором в плане ответа на терапию ИТК, однако значение влияния ДХА на исходы алло-ТГСК до сих пор не были вполне определено. В нашем исследовании не было получено статистически достоверной разницы в ОВ между реципиентами, имеющими ДХА высокого и низкого риска, однако было определено, что мутации в BCR/ABL KD представляют неблагоприятный прогностический фактор, приводящий к снижению ОВ у пациентов с ХМЛ после алло-ТГСК.

Ключевые слова

Хронический миелолейкоз, Ph-хромосома, дополнительные хромосомные аберрации, BCR/ABL, алло-ТГСК.

Краткие сообщения

Оценка эффективности и токсичности гемтузумаба озогамицина в комбинации с химиотерапией у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением острого миелоидного лейкоза

Загрузить версию в PDF

Белла И. Аюбова1, Сергей Н. Бондаренко1, Ольга С. Успенская2, Елена В. Карягина3, Елена И. Дарская1, Ирина А. Самородова1, Анна Г. Смирнова1, Ольга В. Пирогова1, Елена В. Бабенко1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
3 Городская больница №15, Санкт-Петербург, Россия

Частота ремиссий после индукционных курсов химиотерапии (ХТ) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) составляет примерно 70-80%. При развитии рецидива ОМЛ основной задачей терапии является достижение ремиссии с целью последующего проведения аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТГСК). Однако частота достижения ремиссий при рефрактерном/рецидивирующем течении ОМЛ (РР ОМЛ) не превышает 50%. Внедрение таргетных препаратов в современной терапии гемобластозов направлено на улучшение этих результатов. Гемтузумаб озогамицин (ГО) представляет собой конъюгированное моноклональное антиCD33 антитело, ковалентно связанное с цитотоксическим агентом – калихеамицином, эффективность которого основывается на экспрессии гликопротеина CD33 на опухолевых бластах в более чем 75%. Целью работы была оценка эффектов ГО в сочетании с химиотерапией при ОМЛ.

Пациенты и методы

В исследование включено 75 пациентов с РР ОМЛ. Медиана возраста составила 36 лет (18-76). У 30 (40%) пациентов имело место первично-рефрактерное течение (Реф), у 45 (60%) – рецидивирующее течение ОМЛ. С первым рецидивом (Рец1) включено 33 (73%) пациента, со вторым и более рецидивом (Рец≥2) – 12 (27%); ранний рецидив (РанРец) имели 34 (76%) пациента, 11 (23%) – поздний (ПоздРец). Распределение по группам молекулярно-генетического риска ELN2017: благоприятный – 15 (20%) пациентов, промежуточный – 28 (37%) пациентов, неблагоприятный – 3 (43%) пациента. ГО получали все пациенты из расчета 3 мг/м2 на одно введение (не больше 5 мг) от 1 до 3 введений (одно/два введения – 26 (35%) пациентов, три введения – 49 (65%) пациентов) в комбинации с высокодозной ХТ (ВДХТ) (FLAG+Ida, HAM, HDAC, ICE, HAI) или стандартными и низкими дозами ХТ (СНХТ) (7+3, МДЦ, AzaIdaAraC, MetA) – 46 (61%) и 29 (39%) пациентов, соответственно. Алло-ТГСК проведена после терапии ГО 21 пациенту (3 – род., 7 – нерод., 11 – гапло), в том числе 3 повторные алло-ТГСК со сменой донора. У 10 пациентов терапия ГО проводилась в рецидиве ОМЛ после алло-ТГСК. Медиана сроков проведения ТГСК после терапии ГО 67 (17-157) дней.

Результаты

Двухлетняя ОВ составила 34% (95ДИ 17-51). Общий ответ (ОО) составил 52% (39/75): полная ремиссия – 23 (31%) пациента, полная ремиссия без восстановления показателей периферической крови – 13 (17%) пациентов, частичная ремиссия – 3 (4%) пациента. Медиана продолжительности ОО составила 81 (6-701) день.

В группе получивших одно/два введения ГО ОО достигнут в 31% (8/26), три введения ГО – 63% (31/49), p=0,007. При комбинации ГО+СНХТ ОО составил 35% (10/29), при ГО+ВДХТ – 63% (29/46), p=0,016. В зависимости от группы ELN2017: в благоприятной ОО получен у 93% (14/15) пациентов, в промежуточной – у 40% (14/28) пациентов, в неблагоприятной у 34% (11/32) пациентов, p=0,001. У пациентов с Реф ОМЛ ОО достигнут 30% (9/30) пациентов, при Рец1 – 64% (21/33) и при Рец≥2 – 75% (9/12) пациентов, p=0,006. Не получено статистически значимой корреляции в достижении ОО между РанРец и ПоздРец (65% против 73%, p=0,624) и уровнем экспрессии CD33 на бластах – группы сравнения с экспрессией до 60% и более (40% против 52%, p=0,496). Двухлетняя ОВ и БРВ пациентов с ОО, цензурированных по алло-ТГСК, составили 70% (95%ДИ 43-97) и 41% (95%ДИ 16-66), соответственно. Частота рецидивов 28% (95%ДИ 12-47). Гепатотоксичность имела место в виде транзиторного повышения трансаминаз (<10 ВГН). Ни у одного из пациентов не зафиксировано развитие синусоидального обструктивного синдрома и синдрома пролонгированного QT. Нейтропения 3-4 ст. в группе с одно/два введениями ГО составила 88% (22/26), при трех введениях ГО – 98% (48/49). У пациентов, получивших ГО+СНХТ частота нейтропении 3-4 ст. и тромбоцитопении 3-4 ст. составил 87% и 73%, соответственно. В группе ГО+ВДХТ, такие осложнения отмечались у всех пациентов. Ранняя летальность составила 11% (95%ДИ 3-24). Причиной смерти у 4 пациентов – прогрессия лейкоза, у 3 пациентов – инфекционные осложнения, у 1 пациента – ОНМК по геморрагическому типу. Непосредственной связи летального исхода с терапией ГО не зафиксировано.

Выводы

Добавление к стандартным курсам химиотерапии ГО у пациентов с РР ОМЛ продемонстрировало свою эффективность и приемлемую токсичность, что дает основание использовать ГО в сочетании с противорецидивной ХТ.

Ключевые слова

Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гемтузумаб озогамицин.

Краткие сообщения

Анализ фармакокинетики руксолитиниба в посттрансплантационном периоде у пациентов с миелофиброзом

Загрузить версию в PDF

Мария В. Барабанщикова1, Елена В. Морозова1, Иван С. Моисеев1, Алена И. Шакирова1, Ильдар М. Бархатов1, Инна И. Ушаль2, Геннадий Г. Родионов2, Сергей И. Моисеев2, Юлия Ю. Власова1, Татьяна А. Рудакова1, Елена И. Дарская1, Вадим В. Байков1, Александр Л. Алянский1, Сергей Н. Бондаренко1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А. М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия

Применение ингибитора JAK1/JAK2 руксолитиниба во многом позволяет изменить статус пациента с миелофиброзом на момент аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В то же время руксолитиниб обладает иммуномодулирующим эффектом, благодаря чему широко используется для лечения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В нашем исследовании мы использовали руксолитиниб в комбинации с посттрансплантационным циклофосфаном в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания.

Пациенты и методы

Двадцать пациентов с первичным миелофиброзом, посттромбоцитемическим и постполицитемическим миелофиброзом в период с 2015 по 2018 гг. были включены в пилотное проспективное исследование (NCT02806375, clinicaltrials.gov) в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. Все пациенты получали руксолитиниб перед алло-ТГСК в течение в среднем 7.4 месяцев (2.6-22.3) в терапевтической дозе. Далее пациенты продолжали получать руксолитиниб 45 мг/сут. с Д-7 по Д-2. Во всех случаях применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 10 мг/кг). В качестве профилактики РТПХ использовался циклофосфамид 50 мг/кг в день +3, +4 и руксолитиниб 15 мг/сут. с Д+5 день Д+100.

Образцы крови были получены у 20 пациентов в Д0, Д+3, Д+7, Д+21, Д+30, Д+60. Высокоэффективный метод с применением жидкостной тандемной масс спектрометрии для определения концентрации руксолитиниба был разработан в научно-исследовательской лаборатории токсикологии и лекарственного мониторинга ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России. Исследование проводилось с помощью масс спектрометра Agilent 6460 (Agilent technology, USA).

Результаты

Медиана наблюдения составила 22 (3-41) месяца. Приживление трансплантата наблюдалось у 17 пациентов. Медиана времени до достижения уровня нейтрофилов >500/мкл составила 27 (18-44) дней, тромбоцитов >20000/мкл – 38 (15-219) дней, достижения независимости от гемотрансфузий – 59 (20-540) дней. Двое пациентов погибли до приживления, один пациент – в связи с тяжелым сепсисом Pseudomonas aeruginosae, другой – в связи с желудочно-кишечным кровотечением. У одного пациента наблюдалось первичное неприживление трансплантата. Один пациент погиб Д+115 в связи с развитием тромботической микроангиопатии и инфекционных осложнений на фоне терапии циклоспорином А и глюкокортикостероидами по поводу острой РТПХ 3 степени. У 55% пациентов отмечалось развитие тяжелой гипофункции трансплантата (ТГТ).

Снижение дозы руксолитиниба с 15 до 10 мг было выполнено у 8 пациентов. У одного из них ТГТ разрешилась на Д+77, у другого – после отмены руксолитиниба на Д+100. Трем пациентам потребовалось дополнительное введение CD34+ клеток, 3 – инфузия донорских лимфоцитов для лечения ТГФ. Веноокклюзионная болезнь печени легкой степени наблюдалась у 1 пациента, сепсис – 35% (7), инвазивный микоз – у 1 пациента.

У 45% больных отмечалась реактивация вирусной инфекции: ЦМВ – 6, ВПГ 1 и 2 типа – 2, ВГ 6 типа – 3, ВК-вирус – 1, парвовирус В19 – 1. У трех пациентов вирусная реактивация сопровождалась геморрагическим циститом. Частота острой РТПХ II-IV составила 25% (5), тяжелой острой РТПХ III-IV степени – 15% (3), хронической РТПХ – 40% (8), средней степени тяжести (NIH) – 20% (4), легкой степени – 20% (4). У всех пациентов, достигших приживления, наблюдался полный донорский химеризм, клинико-гематологическая, молекулярная ремиссия. 65% пациентов достигли регресса фиброза в костном мозге в среднем на Д+398 (131-748). Молекулярный и гематологический рецидив зарегистрирован у 1 пациента на Д+665.

Двухлетняя трансплантационная летальность составила 15% (95%CI 4-34%), 2-летняя общая выживаемость – 85% (95%CI 60-93%), 2-летняя бессобытийная выживаемость – 72% (95%CI 45-87%).

При анализе концентрации руксолитиниба была выявлена аккумуляция препарата с Д+7 (медиана 17,7 нг/мл) к Д+14 (медиана 43,8 нг/мл, p=0.028) с достижением в дальнейшем стабильной концентрации. Таким образом редукция дозы руксолитиниба с 15 до 10 мг/сут. может быть оправдана с Д+20 с учетом достижения стабильной концентрации. Возможный неблагоприятный эффект руксолитиниба на донорский стволовые клетки нивелировался благодаря перерыву в приеме препарата с Д-1 по Д+4. В связи с этим концентрация руксолитиниба не определялась на Д0 у всех пациентов.

Заключение

Посттрансплантационный циклофосфамид в комбинации с руксолитинибом представляется эффективной терапевтической опцией в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания у пациентов с миелофиброзом. Снижение дозы руксолитиниба в посттрансплантационном периоде возможно позволит уменьшить частоту тяжелой гипофункции трансплантата.

Ключевые слова

Руксолитиниб, миелофиброз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Краткие сообщения

Сравнительный анализ in vitro активности Т-клеток с CD20-специфичным химерным антигенным рецептором на основе человеческого антитела офатумумаб

Загрузить версию в PDF

Татьяна Н. Беловежец

Институт молекулярной и клеточной биологии, Сибирское отделение Российской Академии наук, Новосибирск, Россия

Несмотря на широкий арсенал методов борьбы с онкогематологическими заболеваниями, терапевтический инструментарий для лечения пациентов с рецидивирующими формами лейкозов и лимфом достаточно ограничен, а долговременный прогноз выживаемости негативен. Целью данного исследования было создание и изучение активности нового химерного антигенного рецептора (CAR) со специфичностью к белку CD20 и его сравнение с другими опубликованными CAR аналогичной специфичности в экспериментах in vitro.

Материалы и методы

Были получены лентивирусные конструкции, кодирующие CAR с антиген-распознающими доменами от антител 1F5, Leu16 и высокоафинного человеческого антитела – офатумумаб (2F2) с различной структурой шарнирного района (IgG vs no hinge). Затем, используя трансдукцию первичных Т-клеток здорового донора, были получены Т-клетки, экспрессирующие данные CAR.

Результаты

В качестве «золотого стандарта» был использован CAR с антигенраспознающим районом от CD19-специфичного моноклонального антитела FMC63 (Kymriah). На следующем этапе был исследован уровень специфической цитотоксичности CAR T-клеток против CD20+ клеток-мишеней линии Raji. Полученные данные свидетельствуют о высокой активности полученных CAR Т-клеток, при этом достоверных отличий между CAR различной структуры обнаружено не было. Тем не менее, такой эксперимент показывает только «моментальную» цитотоксичность, и для того, чтобы исследовать цитотоксичность CAR T-клеток в динамике, был проведен RTCA-анализ клеточной пролиферации в режиме реального времени. Необходимо отметить, что в классической постановке данный метод позволяет использовать только прикрепленные клетки-мишени, поэтому вместо клеток линии Raji были использованы клетки линии HEK 293T, эктопически экспрессирующие CD20 (HEK293-CD20). Собранные в течение суток данные RTCA свидетельствуют о том, что T-клетки, экспрессирующие бесшарнирный CAR состава 2F2-no hinge-v2, проявляют наибольшую цитотоксичность, а во время первых четырех часов разницы между CAR T-клетками не наблюдается, что соответствует данным FACS-анализа.

Выводы

Таким образом, CAR структуры 2F2-no hinge-v2 является перспективным кандидатом для проведения экспериментов in vivo, поскольку он обеспечивает выраженную CD20-специфическую цитотоксическую активность в сочетании с полностью человеческой последовательностью антиген-распознающей области.

Исследование было поддержано грантом РФФИ № 19-415-543015 р_мол_а.

Ключевые слова

Т-клетки, химерные антигенные рецепторы, терапия CAR T-клетками, офатумумаб.

Краткие сообщения

Противовирусный иммунитет у пациентов в ранние сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Анна А. Дмитрова, Вячеслав А. Шмаров, Михаил Ю. Дроков, Лариса А. Кузьмина, Наталья Н. Попова, Екатерина Д. Михальцова, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Зоя В. Конова, Екатерина В. Усикова, Ульяна В. Масликова, Ольга С. Старикова, Дмитрий О. Кирюхин, Григорий А. Ефимов, Елена Н. Паровичникова, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Цитомегаловирус (ЦМВ) – это возбудитель герпесвирусной инфекции, латентно персистирующий у 70-90% здорового населения. После трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) ЦМВ-инфекция является одним из наиболее часто встречаемых осложнений. Несмотря на применение современной противовирусной терапии, ЦМВ-инфекция остается важной проблемой, так как она снижает общую выживаемость пациентов после алло-ТГСК.

Материалы и методы

Нами проанализированы образцы периферической крови 39 пациентов на +30 день после алло-ТГСК. Определение ЦМВ-специфичных лимфоцитов проводилось с использованием двухплатформенного метода: проточная цитометрия и гематологический анализатор. ЦМВ-специфичные Т-лимфоциты идентифицировали методом проточной цитометрии, используя конъюгированные с флюорохромом моноклональные антитела против молекул CD3, CD8 и CD45, реагент для определения жизнеспособности, а также тетрамеры, состоящие из мономеров MHC класса I собственного производства, конъюгированные с одним из двух иммунодоминантных эпитопов вирусного белка pp65: пептиды NLVPMVATV (NLV) и TPRVTGGGAM (TPR), представленные в аллелях HLA-A*02 и -B*07, соответственно, в комплексе со стрептавидином, меченым фикоэритрином. Число лейкоцитов в образцах определялось с использованием гематологического анализатора. Пациенты, включенные в анализ, были HLA-A*02 (n=22), HLA-B*07 (n=11) или HLA-A*02-B*07 позитивными (n=6). Детальные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Результаты

На рисунке 1 отображено количество ЦМВ-специфичных клеток на +30 день после алло-ТГСК у пациентов с различными режимами профилактики РТПХ. У пациентов с более «агрессивными» режимами профилактики (основанных на применении высоких доз посттрансплантационного циклофосфамида, использовании Т-клеточной деплеции), отмечается меньшее количество ЦМВ-специфичных Т-клеток на +30 день после алло-ТГСК.

Выводы

Таким образом, наиболее вероятными кандидатами для клеточной терапии могут являться пациенты после «агрессивных» режимов профилактики РТПХ, а применение профилактической инфузии селектированных лимфоцитов (CD45RA- фракция, ЦМВ-специфичные Т-лимфоциты) вероятнее всего может улучшить реконституцию противовирусного иммунитета, снизить частоту реактивации и увеличить общую выживаемость у данной категории пациентов.

Ключевые слова

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, цитомегаловирус, противовирусная терапия, адоптивная клеточная терапия, ЦМВ-специфичные Т-клетки.

Краткие сообщения

Качество жизни и клинический ответ у больных рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина, получающих терапию брентуксимабом ведотином в реальной клинической практике

Загрузить версию в PDF

Татьяна И. Ионова1, Борис В. Афанасьев2, Алим А. Амдиев3, Мария И. Андриевских4, Елена А. Барях5, Евгений В. Васильев6, Михаил В. Волков7, Елена М. Володичева8, Владимир В. Иванов9, Оксана В. Каверина10, Камиль Д. Капланов11, Марина Я. Киселева3, Татьяна Ю. Клиточенко11, Вячеслав И. Куракин12, Дарья Г. Лазарева10, Ольга Г. Ларионова7, Кирилл В. Лепик2, Ирина Б. Лысенко13, Раиса И. Минуллина14, Олег В. Миронов15, Елена Н. Мисюрина5, Наталья Б. Михайлова2, Никита Е. Мочкин16, Татьяна П. Никитина1, Юрий С. Осипов9, Татьяна С. Петрова14, Наталья М. Порфирьева1, Олег А. Рукавицын17, Рустем Н. Сафин14, Полина И. Симашова17, Елена Г. Смирнова16, Наталья А. Тренина12, Наталья В. Фадеева4, Гульнара Н. Хусаинова14, Виктор Л. Чанг15, Татьяна В. Шелехова18, Дмитрий Г. Шерстнев18

1 Межнациональный центр исследования качества жизни, Cанкт-Петербург, Россия
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
3 Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В. М. Ефетова, Симферополь, Россия
4 Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины, Челябинск, Россия
5 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия
6 Краевая клиническая больница, Красноярск, Россия
7 Приморский краевой онкологический диспансер, Владивосток, Россия
8 Тульская областная клиническая больница, Тула, Россия
9 Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
10 Алтайский краевой онкологический диспансер, Барнаул, Россия
11 Волгоградский областной клинический онкологический диспансер, Волгоград, Россия
12 Клинический онкологический диспансер, Омск, Россия
13 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
14 Республиканский клинический онкологический диспансер мз Республики Татарстан, Казань, Россия
15 Тамбовский областной онкологический клинический диспансер, Тамбов, Россия
16 Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия
17 Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко, Москва, Россия
18 Кафедра профпатологии, гематологии и клинической фармакологии, Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, Саратов, Россия

В настоящее время сохраняется актуальность поиска адекватной терапии рефрактерной и рецидивирующей лимфомы Ходжкина (РР ЛХ). Одним из перспективных препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью для терапии больных РР ЛХ в настоящее время является брентуксимаб ведотин (БВ). Для оценки эффективности и переносимости терапии БВ помимо клинических данных представляется ценной информация, полученная напрямую от пациента. Цель данного исследования – анализ клинического ответа и динамики качества жизни (КЖ) у больных РР ЛХ, получающих терапию БВ в условиях реальной клинической практики.

Пациенты и методы

В многоцентровое наблюдательное проспективное исследование включали больных РР ЛХ, которые получали терапию БВ (1,8 мг/кг каждые 3 нед.). Для оценки опухолевого ответа применяли RECIST критерии (версия 1.1), для оценки нежелательных явлений (НЯ) использовали критерии NCI CTCAE (версия 4.0). Пациенты заполняли опросник оценки качества жизни RAND SF-36 и опросник оценки симптомов ESAS-R – до начала терапии и через 3 мес, шкалу PGIC для оценки пациентом изменения самочувствия – через 3 мес. после начала лечения БВ. Статистический анализ включал парный t-тест, тест Вилкоксона и критерий χ2.

Результаты

В анализ включены 55 больных РР ЛХ (медиана возраста – 28 лет, диапазон 18-67 лет; 54,5% – мужчины), из них III-IV стадии заболевания верифицированы у 63,6% больных; симптомы опухолевой интоксикации определялись у 58,2% больных; у 81,8% больных – общесоматический статус ECOG 0-1. Все пациенты получили 2-10 линий предшествующей терапии (медиана – 3), 49% были химиорезистентными; у 25,5% была выполнена ауто-ТГСК. До начала терапии БВ у больных выявлено существенное нарушение КЖ, в основном, за счет ролевого функционирования, жизнеспособности и общего здоровья (средний балл 33-48 из 100); существенно выраженные (≥4 баллов из 10) симптомы испытывали 83,3% больных; у более половины больных имелись существенно выраженные усталость, сонливость, снижение аппетита, депрессия и плохое самочувствие. Через 3 мес после начала терапии БВ объективный ответ зарегистрирован у 55% больных, из них у 27,5% – полная ремиссия. НЯ 1-2 ст. отмечены у 8 пациентов (20%). В целом профиль токсичности лечения БВ соответствовал опубликованным данным. Через 3 мес. наблюдали выраженную положительную динамику КЖ и снижение выраженности симптомов. Статистически значимое улучшение показано по всем шкалам КЖ (p<0,05), кроме психического здоровья. Интегральный показатель КЖ существенно увеличился: 0,260 до начала лечения против 0,390 через 3 мес; p<0,001. Ответ на лечение, связанный с КЖ, в виде улучшения или стабилизации установлен у 85% больных; у 50% пациентов зарегистрировано двукратное увеличение интегрального показателя КЖ. Наиболее выраженное улучшение КЖ выявлено по шкалам ролевого эмоционального и ролевого физического функционирования (Δ>20 баллов). Выявлено статистически значимое уменьшение выраженности всех симптомов (p<0,05), кроме депрессии. Общий балл выраженности симптомов по ESAS-R значимо снизился: 35,8 против 25,4; р<0,05. Подавляющее количество больных (90%) через 12 нед. после начала терапии БВ отметили улучшение самочувствия в соответствии со шкалой PGIC.

Выводы

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения БВ у больных с РР ЛХ в условиях реальной клинической практики. У подавляющего большинства больных через 3 мес. терапии БВ наблюдали ответ на лечение в виде стабилизации или улучшения КЖ, а также уменьшения выраженности симптомов.

Ключевые слова

Рефрактерная и рецидивирующая лимфома Ходжкина, брентуксимаб ведотин, качество жизни, клинический ответ, реальная клиническая практика.

Краткие сообщения

Болезнь-специфический паттерн факторов легочной коморбидности у взрослых больных до проведения аллогенной ТГСК

Загрузить версию в PDF

Егор А. Кулагин1, Алиса Г. Волкова2, Илья Ю. Николаев2, Анна Г. Смирнова2, Юлия Д. Рабик3, Василий И. Трофимов1, Борис В. Афанасьев2

1 Кафедра терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М. В. Черноруцкого с клиникой
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
3 Отделение функциональной диагностики №2 Научно-клинического исследовательского центра, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Легочная коморбидность является одним из ключевых факторов, определяющим риск осложнений и безрецидивной летальности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Унифицированные критерии, входящие в ТГСК-специфичный индекс (HCT-CI), не отражают потенциальные болезнь-специфические факторы легочной коморбидности. Цель настоящего исследования: охарактеризовать частоту и структуру факторов легочной коморбидности у взрослых пациентов, получающих алло-ТГСК по поводу различных заболеваний.

Пациенты и методы

В исследование включено 355 больных (медиана возраста 33 года, 18-66), обследованных до проведения алло-ТГСК. Документировали потенциальные факторы легочной коморбидности до алло-ТГСК (курение, бронхообструктивные заболевания, инфекции, пульмонотоксичная химиотерапия, лучевая терапия на область средостения и др.). Нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) документировались по параметрам ОФВ1 и диффузионной способности лёгких для оксида углерода (DLco), скорректированной по уровню гемоглобина. Анализ проводился в группах больных с острым миелоидным и лимфобластным лейкозом (n=215), лимфомами (n=59), миелодиспластическим синдромом (МДС) и миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) (n=54), приобретенной апластической анемией (АА) (n=27).

Результаты

Факторами компрометации легких до алло-ТГСК были курение (32%), бронхообструктивные заболевания (5%), легочные инфекции (45%), терапия пульмонотоксичными химиопрепаратами (79%) и ингибиторами иммунных контрольных точек (5%), предшествующая аутологичная ТГСК (8%), лучевая терапия на область средостения (6%). Факторы риска, связанные с предшествующим лечением, наиболее часто реализовывались у пациентов с лимфомами (пульмонотоксичная химиотерапия (80%), аутологичная ТГСК (47%), лучевая терапия (32%), ингибиторы иммунных контрольных точек (32%)). Пациенты с острыми лейкозами имели высокую частоту терапии цитарабином (94%). Потенциальная лекарственная пульмонотоксичность не выявлялась при АА. Частота инфекций с вовлечением легких статистически достоверно не различалась в зависимости от диагноза и составила 30%, 47%, 51% и 37% при АА, острых лейкозах, лимфомах и МДС/МПЗ соответственно (p=0,1637). Удельный вес курящих был несколько выше среди пациентов с лимфомами (41%) и МДС и МПЗ (39%) по сравнению с группой острых лейкозов (30%) и, особенно, АА (19%) (p=0.1260). Индекс курильщика более 20 пачек/лет имели 48% курильщиков с диагнозом МДС и МПЗ, что было достоверно выше, чем при острых лейкозах (22%) и лимфомах (21%) (p=0,0461). Сопутствующая ХОБЛ выявлялась достоверно чаще среди пациентов с МДС и МПЗ (13%) по сравнению с АА (0%), острыми лейкозами (2%) и лимфомами (5%) (p=0,0038). Снижение уровня ОФВ1 от должного имело место у 90 (25%) больных, включая 14%, 9% и 2% легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Нарушения DLco выявлены у 69 % пациентов, включая 29%, 28% и 12% легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Более частые нарушения бронхиальной проводимости по параметру ОФВ1/ЖЕЛ имелись у больных с МДС и МПЗ, тогда как диффузионной способности легких – у больных с лимфомами. Выявленные закономерности формирования легочной коморбидности частично объясняются различиями возраста больных и длительности заболевания на момент алло-ТГСК. Медиана возраста при АА, острых лейкозах, лимфомах и МПЗ и МДС составила 28, 32, 37 и 45 лет соответственно (p <0.0001). Медиана длительности заболевания составила 1.9, 1.1, 3.6 и 1.4 лет (p <0.0001).

Выводы

Взрослые реципиенты аллогенных ГСК имеют широкий спектр потенциальных причин и высокую частоту легочной коморбидности, что подтверждается данными ФВД. Факторы легочной коморбидности и нарушения ФВД имеют болезнь-специфические черты.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, взрослые, основное заболевание, коморбидная патология легких, функция внешнего дыхания.

Краткие сообщения

Результаты повторной алло-ТГСК у 50 детей группы высокого риска с потерей ответа или в отсутствии приживления трансплантата после первой алло-ТГСК

Загрузить версию в PDF

Полина В. Кожокарь, Олеся В. Паина, Анастасия С. Боровкова, Анастасия С. Фролова, Жемал З. Рахманова, Елена В. Семенова, Анна А. Осипова, Кирилл А. Екушов, Елена В. Бабенко, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является стандартом терапии в группе высокого риска для онкогематологических заболеваний. Несмотря на это, уровень рецидивов варьирует от 10-70%.До сих пор нет оптимального подхода к терапии рецидива после алло-ТГСК. Возможные терапевтические опции включают в себя: реиндукцию, иммуноадоптивную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию (CAR-T клеточную терапию), повторную трансплантацию. В данной публикации представлено ретроспективное исследование пациентов с рефрактерным течением онкогематологических заболеваний или неприживлением трансплантата у группы высокого риска, которым выполнялась повторная алло-ТГСК. Цели и задачи исследования: оценить эффективность повторной алло-ТГСК и факторы влияющие на исход пациентов с рецидивом или неприживлением трансплантата после первой алло-ТГСК.

Пациенты и методы

Нами проанализированы клинические исходы у 50 детей после повторной алло-ТГСК с различными онкогематологическими заболеваниями: ОЛЛ (n=24), ОМЛ (n=15), МДС и ХМПЗ (n=11). Первая алло-ТГСК в первой КГР выполнялась у 16 пациентов, при II,III и более КГР – у 18 пациентов, в активной стадии заболевания – у 16 пациентов. Алло-ТГСК выполнялась от полностью совместимого неродственного донора (n=20), совместимого родственного донора (n=14), от гаплоидентичного донора (n=14), сингенные доноре были в 2 случаях. В качестве режима кондиционирования (РК) использовались: МАК у 34 пациентов и РИК – у 16 пациентов. Медиана возраста на момент I ТГСК составила 5 лет (1-18 лет). Медиана длительности ремиссии после первой ТГСК составила 148 дней (31-1084 дней), а медиана времени между 1-й и 2-й ТГСК составила 7 месяцев (1-48 мес.). Показанием для повторной ТГСК послужили рецидив/прогрессия заболевания у 36 пациентов, первичное неприживление трансплантата у 11 пациентов, вторичное отторжение трансплантата – у 2 пациентов, гипофункция тяжелой степени – в 1 случае. Медиана возраста на момент второй ТГСК составила 7 лет (1-20). РК для второй ТГСК: РИК (n=40), МАК (n=10). Посттрансплантационный циклофосфамид в день +3,+4 использовался у 31 пациента, на основе АТГ – в 11 случаях. Комбинированная профилактика РТПХ: на основе такролимуса n=38, сиролимуса n=31, ЦСА n=7. Ингибиторы кальциневрина в монорежиме применяли в 7 случаях.У 44 пациентов повторная алло-ТГСК выполнялась от гаплоидентичного донора (из них у 3 пациентов донор не менялся), совместимый неродственный (без смены дорона) – в 4 случаях, совместимый родственный донор (без смены) – в 2 случаях. Различные схемы терапии проводились 38 пациентам как подготовка перед повторной ТГСК, 12 пациентам выполнялась в аплазии кроветворения. Использовали высокодозную химиотерапию по схеме FLAG/BFM (n=24), таргетную терапию (n=7), комбинацию химиотерапии и таргетных препаратов у 7 пациентов. Не удалось достичь ответа у 16 пациентов, циторедукция (<20% бластов в костном мозге) достигнута в 12 случаях, ремиссия – в 10 случаях. В посттрансплатационном периоде иммуноадоптивную терапию (ИДЛ) получили 9 пациентов, поддерживающую терапию и таргетную терапию – 13, комбинацию ХТ и инфузии донорскуих лимфоцмтов – 9 пациентов.

Результаты

Приживление трансплантата состоялось у 44 пациентов, с медианой восстановления нейтрофилов 21 день (12-41). Клинико-гематологическая ремиссия достигнута также 44 пациентов (88%). Общая выживаемость (ОВ) методом Каплан-Майер во всей группе составила – 48%. Безрецидивная выживаемость (БРВ) была 60%. Медиана наблюнения составила 3 года 9 мес. ОВ в группе ОЛЛ – 46,2%, в группе ОМЛ – 53,3%, в группе МДС и МПЗ – 44,4%. ОВ у пациентов с неприживлением/отторжением трансплантата составляла 71,4%. ОВ у пациентов в ремиссии – 80%, циторедукции – 50%, в активной стадии – 12% (р=0,05). Не получено статистически достоверной разницы между МАК и РИК 50% и 47% (р=0,6).Смена донора также статистически не повлияла на ОВ: со сменой – 50% по сравнению с 47% без смены донора (р=0,4). ОВ у пациентов оРТПХ II-III ст. – 61%; ОВ у пациентов, не развивших оРТПХ была 21% (р=0,09). ОВ у пациентов с хрРТПХ легкой и средней степени тяжести она составила 72,4%, а без признаков хрРТПХ – 12,5% (p=0.000). Причины летальности: рецидив/прогрессия в 17 случаях (65%). Трансплантационная летальность составила 20% (n=9). Показатели ОВ у пациентов с посттрансплантационной терапией в зависимости от ее вида: только инфузия донорских лимфоцитов – 55,6%, таргетная и поддерживающая терапия – 46,2%, комбинация ХТ и ИДЛ – 22,2%, пациенты без терапии (но перенесшие оРТПХ) – 84,6% (р=0.08).

Выводы

Повторная алло-ТГСК является эффективным методом терапии у пациентов с рецидивом заболевания после первой ТГСК. Пациенты, достигшие ремиссии или циторедукции перед ТГСК, имеют статистически достоверный лучший прогноз. Развитие хронической РТПХ легкой и средней степени достоверно улучшает уровни ОВ. Не получено достоверной разницы между РИК и МАК. Посттрансплантационная терапия может улучшить результаты повторной ТГСК.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, повторная, дети, общая выживаемость, клинические исходы.

Краткие сообщения

Сравнительный анализ частот пятилокусных HLA гаплотипов у доноров двух Российских регистров

Загрузить версию в PDF

Елена В. Кузьмич1, Ольга А. Макаренко1, Михаил Н. Вавилов2, Елена И. Шагимарданова3, Раушания Ф. Гайфуллина3, Анна В. Андрюшкина1

1 Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова, Москва, Россия
2 Челябинский государственный университет, Челябинск, Россия
3 Институт фундаментальной медицины и биологии, Казанский Федеральный университет, Казань, Россия

Развитие сети российских донорских регистров является важной задачей, нацеленной на повышение эффективности поиска неродственного донора для Российских пациентов. Привлечение волонтеров должно способствовать не только увеличению численности потенциальных доноров, но и расширению пула HLA гаплотипов, представленных в базах данных Российских регистров. Цель исследования – сравнение распределения пяти-локусных HLA гаплотипов, определенных на основе данных HLA типирования высокого разрешения, у потенциальных доноров из двух российских регистров.

Методы

Когорта Национального регистра доноров костного мозга имени Васи Перевощикова (Национальный РДКМ) включала 1563 донора. HLA типирование выполнено с помощью секвенирования нового поколения (NGS). Анализ данных осуществлен с помощью программы Arlequin version 3.5. Для сравнительного анализа использовались данные, опубликованные Регистром доноров костного мозга Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И. П. Павлова (Регистр ПСПбГМУ им. И. П. Павлова) [1]. В данном исследовании представлены результаты HLA типирования методом моноаллельного секвенирования по Сэнгеру 1000 доноров.

Результаты

В обследованной группе доноров Национального РДКМ определены 1439 гаплотипов. В когорте доноров Регистра ПСПбГМУ им. И. П. Павлова – 1352 гаплотипа. С максимальной частотой в группах сравнения определяется гаплотип A*01:01:01-B*08:01:01-C*07:01:01-DRB1*03:01:01-DQB1*02:01:01 (Табл. 1). Этот гаплотип является наиболее распространенным у представителей большинства Европейских популяций (http://www.allelefrequencies.net). Гаплотип A*02:01:01-B*13:02:01-C*06:02:01-DRB1*07:01:01-DQB1*02:02:01 более распространен в когорте доноров Национального РДКМ (2,66% против 1,01%, p=0,00005). Выявлена тенденция более высокой частоты гаплотипа A*03:01:01-B*07:02:01-C*07:02:01-DRB1*15:01:01-DQB1*06:02:01 у доноров Регистра ПСПбГМУ им. И. П. Павлова (3,12% против 2,43%, p=0,15). Гаплотип A*30:01:01-B*13:02:01-C*06:02:01-DRB1*07:01:01-DQB1*02:02:01 принадлежит к часто встречающимся у доноров Национального РДКМ, но входит в число наиболее распространенных гаплотипов в Регистре ПСПбГМУ им. И. П. Павлова.

Заключение

Несмотря на то, что представленные регистры привлекают волонтеров из регионов Российской Федерации, отмечаются некоторые различия в распределении и частотах пяти-локусных HLA гаплотипов. Работа всех регистров Российской Федерации позволит увеличить пул HLA гаплотипов, представленных в Российских поисковых системах и, тем самым, повысить эффективность поиска неродственного донора для Российских пациентов.

Ссылка

Е. В. Кузьмич, А. Л. Алянский, В. В. Ермолина и сотр. Опыт применения метода секвенирования для иммуногенетического обследования потенциальных доноров в регистре доноров костного мозга ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. Трансфузиология. 2018; 19 (4):49-58.

Ключевые слова

Донор костного мозга, регистр, HLA гаплотип, частота.

Краткие сообщения

Лечение Т-клеточных лимфом: опыт Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова

Загрузить версию в PDF

Елена Е. Лепик, Андрей В. Козлов, Евгения С. Борзенкова, Юрий Р. Залялов, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Вадим В. Байков, Иван С. Моисеев, Татьяна В. Шнейдер, Наталья Б. Михайлова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Т-клеточные лимфомы представляют собой редкую и гетерогенную группу агрессивных неходжкинских лимфом. У 70% пациентов, проходящих лечение первой линии, развивается рецидив или выявляется рефрактерное течение. В настоящее время не существует стандартных методов лечения рецидивирующих/рефрактерных Т-клеточных лимфом (р/р TКЛ). Ряд новых терапевтических подходов позволяют надеяться на улучшение результатов у пациентов с р/р TКЛ. Мы представляем опыт Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета в лечении пациентов с Т-клеточными лимфомами.

Пациенты и методы

В исследование включены 42 пациента с TКЛ, кандидата на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), проходивших лечение в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете с 2005 по 2019 годы. Среди них – 10 пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK +), 3 с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK-), 4 случая ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (n=4), γδ Т-клеточная лимфома (n=1), периферическая Т-клеточная лимфома (n=17), неспецифированная (ПТКЛН), n=1 с грибовидным микозом, 1 случай первичной кожной CD4+ Т-клеточной лимфомы и 1 пациент с подкожной панникулитоподобной Т-клеточной лимфомой. Медиана возраста составила 43 года (от 1 до 72 лет). Медиана времени от момента постановки диагноза до первого рецидива или прогрессирования после первой линии терапии составила 1,3 месяца (0-61,6). Среди всех пациентов n=23 (55%) имели первичное химиорезистентное течение, в то время как у n=18 (43%) был рецидив после первой линии терапии. Лечение подбиралось в соответствии с биологическими особенностями опухоли у каждого пациента. У 8 пациентов с CD30 + ПТКЛН был использован брентуксимаб ведотин. Один пациент с АLK + анапластической лимфомой получил ингибитор АLK – кризотиниб. У 3 пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 проводилось лечение ниволумабом. 23 пациентам была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной ТГСК выполнена 16 пациентам, 12 пациентам проведена аллогенная ТГСК (среди них 5 пациентов с рецидивами после ауто-ТГСК).

Результаты

На момент анализа 32 пациента живы. Медиана наблюдения за живыми пациентами составила 38 месяцев (7-124 мес). Медиана общей выживаемости не была достигнута, а 3-летняя выживаемость составила 68%. На момент последнего наблюдения у 11 пациентов зафиксирован полный ответ (ПО), у 3 пациентов частичный ответ и прогрессирование основного заболевания у 21 пациента. Среди факторов, связанных с неблагоприятным прогнозом, было более низкое состояние показателей ECOG на момент постановки диагноза (p=0,05). Пациенты, которым выполнена ТГСК, имеют значительно лучший статус болезни на момент последнего наблюдения: 15/18 (83%) были в ПО, против 3/14 (21%) у пациентов, которые не подвергались ТГСК. Выживаемость без прогрессирования у пациентов с Т-клеточной лимфомой после ТГСК составила 43%.

Выводы

Результаты анализа показывают, что введение новых агентов и консолидация с помощью высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТГСК или алло-ТГСК в отдельных случаях могут улучшить результаты у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Т-клеточной лимфомой. Схемы, основанные на применении брентуксимаба ведотина, могут быть успешно использованы в качестве bridge-терапии перед алло-ТГСК.

Ключевые слова

Т-клеточная лимфома, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, брентуксимаб ведотин.

Краткие сообщения

Искусственная нейронная сеть в прогнозировании общей выживаемости пациентов с множественной миеломой

Загрузить версию в PDF

Мария В. Марковцева1, Вадим В. Шишкин2

1 Ульяновский государственный университет, Ульяновск, Россия
2 Ульяновский государственный технический университет, Ульяновск, Россия

В настоящее время прогнозирование общей выживаемости (ОВ) при множественной миеломе (ММ) принято проводить по системе стадирования ISS (2005 г.). В клинической практике реальное значение ОВ может значимо отличаться от ожидаемого, при этом часть пациентов его преодолевает, а часть – не достигает. Более точное прогнозирование общей выживаемости пациентов позволит оптимизировать выбор терапевтической тактики, учитывающей индивидуальные особенности пациента. Последнее отражает принципы персонифицированной медицины, лежащей в основе современных тенденций терапевтической науки. Целью работы явилось исследование искусственной нейронной сети (ИНС) в решении задач прогнозирования ОВ пациентов с ММ, т.к. ИНС обладает свойствами универсального классификатора, кластеризатора и может применяться для регрессионного анализа.

Объекты и методы

Было обследовано 135 пациентов ММ I-III стадии с известными данными ОВ. На момент постановки диагноза учитывался пол, возраст, рассчитывался индекс коморбидности Charlson, а также изучались такие биохимические параметры, как общий белок, альбумин, ß2-микроглобулин, креатинин, скорость клубочковой фильтрации по MDRD, мочевина, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, непрямой билирубин, глюкоза. Требовалось разработать ИНС для прогнозирования ОВ на основе имеющихся клинических данных. Для исследования была выбрана ИНС на базе простых перцептронов, реализованная на языке искусственного интеллекта Python. В качестве входных данных использовались две электронных таблицы Excel, хранящие исходные данные о клинических показателях пациентов и данные о клинических показателях пациентов с известной ОВ. В качестве выходного документа для информационной системы использовалась также электронная таблица Excel, в которой в результате работы ИНС формировалось прогнозное значение ОВ пациента. Информационная система реализована в виде автоматизированного места врача, с возможностью передачи информации в информационную систему больницы.

Результаты

В системе было реализовано два режима работы: обучения и прогноза. В режиме обучения на вход нейронной сети подавались результаты клинических данных и ОВ и проводилась корректировка весов нейронов. Обучение ИНС было проведено на всех известных пациентах (135 человек) и повторялась 100 тысяч раз для более точной корректировки значимости клинических параметров, влияющих на ОВ. В режиме прогноза на вход нейронной сети подавались результаты клинических данных, и формировался прогноз ОВ. Экспериментальные исследования искусственной нейронной сети показаны в табл. 1.

Выводы

Эксперимент показал более точное прогнозирование ОВ с помощью ИНС, по сравнению с принятой на сегодняшний день системой ISS. Кроме этого ИНС предусматривает изучение существующих взаимосвязей на готовых моделях, не требует предположений основного распределения совокупности, а также способна работать с неполными и нечеткими данными. Применение интеллектуальных информационных технологий открывает новые возможности в исследовании динамических задач в области медицины.

Ключевые слова

Искусственная нейронная сеть, множественная миелома, общая выживаемость, прогноз.

Краткие сообщения

Эффективность и безопасность комбинированных режимов с включением ниволумаба в терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Полина В. Коцелябина, Наталья Б. Михайлова, Кирилл В. Лепик, Елена В. Кондакова, Андрей В. Козлов, Юрий Р. Залялов, Марина О. Попова, Евгения С. Борзенкова, Иван С. Моисеев, Вадим В. Байков, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек продемонстрировала высокую частоту ответов у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (р/р кЛХ). Однако у большинства пациентов впоследствии наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания. Возможным подходом к усилению эффекта анти-PD1-терапии является комбинация с химиотерапией и таргетной терапией. Целью данного анализа было оценить безопасность и эффективность комбинаций ниволумаба с бендамустином, винбластином и брентуксимабом ведотином у пациентов с р/р кЛХ.

Пациенты и методы

В исследование включено 3 группы пациентов, состояние которых на момент начала комбинированной терапии оценивалось по анамнезу, клиническим показателям и критериям LYRIC (Табл. 1). Пациенты первой группы (n=42) получали ниволумаб с бендамустином (ниво/бенда). Проводилось до 3 циклов комбинированной терапии: бендамустин (90 мг/м2) вводили в день 1,2 и ниволумаб (3 мг/кг) в день 1 цикла. Пациенты второй группы (n=16) получали ниволумаб с винбластином (ниво/вин). Проводился 14-дневный цикл до 3 циклов: винбластин (10 мг/м2) вводили в день 1,2 и ниволумаб (3 мг/кг) в день 1 цикла. Пациенты третьей группы (n=11) получали ниволумаб с брентуксимабом ведотином (ниво/бв). Проводился 28-дневный цикл до 3 циклов. Брентуксимаб ведотин (1,8 мг/м2) вводили в день 1, и ниволумаб (3 мг/кг) в день 1, 14 цикла. Токсичность оценивали согласно с NCI CTCAE (версия 4.03). После завершения лечения ответы на терапию были оценены с помощью ПЭТ-КТ, согласно критериям LYRIC.

Результаты

Медиана наблюдения для первой группы (ниво/бенда) – 24 месяца (8-33) от начала комбинированной терапии. Медиана ОВ не достигнута, 40/42 (95%) пациентов были живы на момент анализа. Медиана БПВ – 10,6 (7-14), 31% не имеют прогрессии заболевания (Табл. 2). Нежелательные явления (НЯ) во время лечения наблюдались у 40 (95%) пациентов. Наиболее частыми НЯ были усталость (74%), тошнота (64%), одышка (38%). НЯ 3-4 степени включали по одному случаю тяжелой слабости, лейкопении, тромбоцитопении, увеита, колита, пневмонии, инфузионной реакции. Медиана наблюдения для второй группы (ниво/вин) – 13 месяцев (7-16). Все пациенты были живы на момент анализа. Медиана БПВ – 10 (1-16), 38% не имеют прогрессии заболевания. НЯ во время лечения наблюдались у 12 (75%) пациентов. Наиболее частыми НЯ были усталость (63%), тошнота (38%) и зуд (38%). Нежелательные явления 3-4 степени представлены одним случаем пневмонии. Медиана наблюдения для третьей группы (ниво/бв) – 27 месяцев (10-30). На момент анализа 10/11 (91%) пациентов были живы. Медиана БПВ – 12 (4-30), 45% не имеют прогрессии заболевания. НЯ во время лечения наблюдались у 8 (73%) пациентов. Наиболее частыми НЯ были повышение креатинина (55%), тошнота (27%), слабость (18%). НЯ 3-4 степени включали по два случая анемии и тромбоцитопении, один случай лейкопении.

Выводы

Комбинированные режимы с включением ниволумаба могут быть перспективным подходом преодоления резистентности к монотерапии ниволумабом у пациентов с р/р кЛХ.

Ключевые слова

Лимфома Ходжкина, классическая, PD-1, терапия спасения.

Краткие сообщения

Результаты внедрения контроля качества на этапе введения диметилсульфоксида в аутологичный трансплантат гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Евгений В. Коротаев1, Андрей А. Степанов1, Сергей А. Пономарев1, Алексей Н. Косарев1, Светлана С. Каракальчева1, Елена Е. Зинина2

1 Югорский НИИ клеточных технологий, Ханты-Мансийск, Россия
2 Сургутская окружная клиническая больница, Сургут, Россия

При проведении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) обычно не учитывается снижение сохранности ГСК на этапе введения криопротектора. Между тем, введение концентрированного диметилсульфоксида (ДМСО) негативно воздействует на клеточные мембраны, что ведет к гибели ГСК. Применение контроля качества на данном этапе позволит оптимизировать сохранность ГСК. Целью работы была оптимизация сохранности ГСК путем внедрения контроля качества на этапе введения криопротектора.

Материалы и методы

Исследование проведено на 467 концентратах ГСК, полученных путем лейкоцитафереза из периферической крови у 86 пациентов с гемобластозами. 167 концентратов составили группу до оптимизации, 300 – опытную группу. гемобластозами. 167 концентратов составили группу до оптимизации, 300 – опытную группу. Конечная концентрация ДМСО в клеточной взвеси – 7,5%. Сохранность количества ГСК и их суммарная колониеобразующей активность (КОЕ) рассчитывалась как отношение результатов после введения криопротектора в криопакет и до него. Количество ГСК определяли по фенотипу CD34+/CD45dim/7AAD и сохранность мембран ядросодержащих клеток (ЯСК) по фенотипу CD45/7AAD оценивали проточной цитометрией (ISHAGE). Колониеобразующая активность ГСК (КОЕ) оценивали путем их 14-суточного культивирования в системе Methocult H4435 и подсчетом суммарных колоний (КОЕ). Подсчет ядросодержащих клеток (ЯСК) выполнялся с помощью обычной световой микроскопии.

Результаты

В группе до оптимизации сохранность ГСК составила 79,4±29,0%. Корреляционный анализ показал, что сохранность ГСК, КОЕ и целостность мембран клеток зависит от концентрации ЯСК (рис. 1). В части лейкоконцентратов была повышенной концентрация ЯСК (150-370)×109/л, при сохранности ГСК, в среднем, 35,5±28%. Для решения проблемы низкой сохранности мы предложили оптимизировать этот этап: перед внесением криопротектора мы разбавляли лейкоконцентраты ГСК реополиглюкином – известным плазмозаменителем – до конечной концентрации 150×109/л (при концентрации ЯСК>150×109/л). Благодаря этому сохранность ГСК увеличилась (p≤0,05) до 91±14,0% (рис. 2).

Заключение

Сохранность ГСК на этапе введения ДМСО зависит от концентрации ЯСК в лейкоконцентрате. Контроль количества ЯСК и разведение лейкоконцентратов позволяет увеличить сохранность ГСК.

Ключевые слова

Криоконсервация, диметилсульфоксид, контроль качества, гемопоэтические стволовые клетки, аутологичная трансплантация.

Краткие сообщения

Опыт ПСПбГМУ им. И. П. Павлова в терапии хронического лимфолейкоза

Загрузить версию в PDF

Ольга Б. Калашникова, Наталья Б. Михайлова, Елена В. Кондакова, Мария О. Иванова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – наиболее часто встречающийся вариант лейкоза взрослых, характеризующийся накоплением зрелых лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD19, CD23, CD20, CD5. Около 40% пациентов имеют медленно-прогрессирующее течение ХЛЛ, с продолжительностью жизни, близкой к общепопуляционной. Наличие такой группы больных делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. При наличии показаний к терапии стандартные флюдарабин-содержащие схемы лечения дают хорошие результаты в первой линии терапии с медианой выживаемости без прогрессии 6.4 года (30.9% – 12.8 лет), однако рецидивы заболевания для большинства пациентов неизбежны. Результаты химиоиммунотерапии (ХИТ) во второй и последующих линиях не являются столь успешными, особенно для пациентов с неблагоприятным прогнозом (наличие del17p/mutTP53, U-CLL, ранний рецидив менее 24 мес). Внедрение в практику новых таргетных препаратов позволило существенно улучшить общую (ОВ) и беспрогрессивную выживаемости (ВБП) у данной категории больных. Цель работы состояла в анализе и обобщении опыта терапии пациентов с ХЛЛ в ПСПбГМУ им. И. П. Павлова.

Материалы и методы

Для анализа ОВ были доступны 972 пациента: мужчин 455, женщин 517; медиана возраста 65 лет (23-94). Медиана наблюдения составила 64 мес. (0-367). Медиана ОВ – 80 мес. – 6,7 лет; 5-летняя ОВ – 63%; 10-летняя ОВ – 29%. 20% пациентов имели показания к началу терапии на момент постановки диагноза. Оценка стадии на момент диагностики доступна у 798 пациентов (ХЛЛ – 783, ЛМЛ – 15). Для ХЛЛ по системе Rai стадия 0 выявлялась у 327 человек (42%); из них терапию в течение периода наблюдения (период) начали получать 58 чел (18%), медиана времени до начала терапии составила 52 мес. (0,0 – 332). Стадии I-II – 379 чел (48%), из них в терапии нуждались 244 чел (64%), медиана времени до начала терапии 11 мес. (0,0 – 227). Стадии III-IV – 77 чел. (10%), из них терапию получали – 72 чел. (93,5%), медиана времени до начала терапии 4 мес. (0,0 – 65,4 мес.). Цитогенетическое исследование (ЦГИ) выполнялось 220 пациентам (24,7%). Изолированная del17p/mutTP53 выявлялась у 31 (14%) пациента, комплексный кариотип у 16 (7%), комплексный кариотип с del17p/mutTP53 у 8 (4%); 2 поломки, включая del17p/mutTP53 у 23 (10%). Мутационный статус IGHV исследовался у 49 пациентов: M-CLL – 18 (37%); U-CLL- 31 (63%). Терапию получали 386 из 798 доступных для анализа пациентов (48%). Из них умерли – 64 (17%), живы – 322 (83%). Медиана наблюдения составила 78 мес. (~6,5 лет). 219 пациентов получали только 1 линию терапии, 2 линии – 81 пациент, 3 линии – 40, 4 более линий – 46 пациентов.

Результаты

Наиболее эффективной терапией первой линии оказалась терапия ибрутинибом (ЧОО 100%) и флюдарабин-содержащими режимами (ЧОО 81%). Все пациенты, получающие ибрутиниб в первой линии, остаются без признаков прогрессирования заболевания; 51 из 96 пациентов, получивших 4-6 курсов флюдарабин-содержащих режимов, остаются к настоящему времени без терапии. В группе пациентов, получивших более 1 линии терапии, медиана времени от снятия с лечения до прогрессирования составила 20 мес. Эффективность последующих линий терапии была значительно ниже: во 2-й и последующей линиях терапии ЧОО на стандартных ХИТ режимах неуклонно снижалась и составляла от 64% во второй линии до не более 25% в четвертой. Только ибрутиниб показал хорошую эффективность с ЧОО от 85% во второй и до 50% в четвертой линии терапии. Из 52 пациентов, получающих терапию ибрутинибом, 45 (86,5%) остаются живы, из них продолжают терапию – 42. Медиана наблюдения на терапии составляет 31 мес. (0-62), ОВ – 82%, ВБП – 77%.

Выводы

Стандартные режимы ХИТ обладают недостаточной эффективностью у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ХЛЛ. Ибрутиниб демонстрирует достаточно высокую эффективность у данной категории пациентов. Необходим более тщательный подход к выявлению группы высокого риска с целью выбора наиболее оптимальной терапевтической тактики.

Ключевые слова

Хронический лимфолейкоз, мутационный статус IGHV, del17p/mutTP53, ибрутиниб.

Краткие сообщения

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рецидивирующем или рефрактерном лечении хронического лимфолейкоза: опыт одного центра

Загрузить версию в PDF

Ольга Б. Калашникова, Мария О. Иванова, Даниил И. Шмидт, Кирилл В. Лепик, Евгения С. Борзенкова, Вадим Н. Немыкин, Елена В. Кондакова, Наталья Б. Михайлова, Елена И. Дарская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – одно из самых распространенных лимфопролиферативных заболеваний. Несмотря на развитие новых агентов, изменивших парадигму лечения ХЛЛ, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается единственным методом лечения, предоставляющим возможность излечения в случаях рецидивирующего или рефрактерного (р/р) течения. Однако, алло-ТГСК несет в себе риск тяжелых осложнений и смерти. Таким образом, оптимизация отбора пациентов, выбора оптимального времени и режима кондиционирования для трансплантации является актуальной проблемой. Нами проведен анализ опыта проведения алло-ТГСК у пациентов с р/р ХЛЛ в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. ак. И. П. Павлова.

Пациенты и методы

В ретроспективный анализ включено 23 пациента, 20 мужчин и 3 женщины, с диагнозом ХЛЛ, получившие алло-ТГСК в ПСПбГМУ им. ак. И. П. Павлова в период с 2006 по 2019. Медиана возраста на момент трансплантации составила 48 лет (33-66). У 7 пациентов (30%) наблюдалась потеря функции TP53, 5 пациентов (22%) имели del11q, 6 пациентов (26%) – del13q, у 11 пациентов (48%) обнаружен неблагоприятный кариотип. Цитогенетическое обследование не было выполнено у 1 пациента. Определение мутационного статуса было проведено 4 пациентам (у всех выявлены немутированные IGHV). Среди 9 пациентов, у которых оценивалась экспрессия CD38, 6 больных были позитивными по CD38. У одного пациента наблюдался синдром Рихтера. У одного пациента до ТГСК была диагностирована флударабин-индуцированная аплазия костного мозга. Медиана линий терапии до ТГСК составила 3 (1-8). Перед трансплантацией полный ответ констатирован у 4 пациентов, частичный – у 10 пациентов, стабилизация заболевания наблюдалась у 2 пациентов, прогрессирование – у 7 пациентов. У 7 пациентов в качестве бридж-терапии использовались новые агенты (6 пациентов получали ибрутиниб, 1 пациент – венетоклакс). До ТГСК у 11 пациентов наблюдалась устойчивость к химиоиммуннотерапии и у 2 пациентов – к ибрутинибу. Медиана значений по шкале EBMT составила 5 (1-7). Медиана времени от постановки диагноза до трансплантации составила 46 мес (2-132).

Результаты

ТГСК от полностью совместимых родственных доноров была выполнена 8 пациентам (35%), в то время как 15 пациентам (65%) была выполнена трансплантация от неродственного донора (11 полностью совместимых, 4 частично совместимых). Большинство пациентов получили режим кондиционирования, основанный на флударабине и бендамустине (65%, n=15): 7 пациентов получили FBR (флударабин, бендамустин, ритуксимаб), 8 пациентов получили только флударабин и бендамустин. Посттрансплантационный циклофосфамид использовался в качестве профилактики острой реакции трансплантат-против-хозяина (оРТПХ) у 13 пациентов. У 17 пациентов (74%) развилась оРТПХ. Из них, у 12 (52%) пациентов – 1-2 стадии и у 5 (22%) пациентов – 3-4 стадии. Медиана наблюдения составила 21 мес. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 112 мес. Двухлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 62%. Двухлетняя беспрогрессивная выживаемость равнялась 53%. Смертность, не связанная с рецидивом, составила 22% (5 пациентов). Факторами значимо влияющими на ОВ при однофакторном анализе являлись лучший ответ на ТГСК (p<0,001), оРТПХ 3-4 стадии (p=0,0002), статус заболевания на момент ТГСК (p=0,0008), режим кондиционирования, содержащий флударабин и бендамустин, вместе с посттрансплатационным циклофосфаном (p=0,0059), посттрансплантационный циклофосфамид (р=0,05), резистентность к химиоиммуннотерапии до ТГСК (р=0,05) и del13q (p=0,0144).

Выводы

Алло-ТГСК является возможным методом лечения для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом. Статус заболевания перед трансплантацией – важный потенциально модифицируемый прогностический фактор. Флударабин и бендамустин вместе с режимами профилактики РТПХ, основанными на циклофосфамиде, улучшают выживаемость. Смертность, не ассоциированная с рецидивом, является важнейшей проблемой в данной группе пациентов.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, хронический лимфолейкоз.

Краткие сообщения

Сравнение эффективности протоколов мобилизации и сбора у доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток методом афереза

Загрузить версию в PDF

Денис В. Камельских, Михаил Ю. Дроков, Валерия К. Апарцева, Максим А. Теляшов, Вера А. Васильева, Лариса А. Кузьмина, Татьяна В. Гапонова

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии МЗ РФ, Москва, Россия

Мировой тенденцией является увеличение числа трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В НМИЦ гематологии в настоящее время применяется два протокола мобилизации и сбора ГСК: с проведением первого афереза на 4-й день от начала стимуляции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут*1р/сутки подкожно) и на 5-й день от начала стимуляции (Г-КСФ 5 мкг/кг*2р/сутки подкожно). Целью исследования было определение оптимального протокола мобилизации ГСК у доноров для проведения аллогенной трансплантации.

Материалы и методы

Ретроспективный анализ эффективности схем мобилизации был проведен у 63 доноров аллогенных ГСК. Детальные характеристики доноров представлены в таблице 1. Статистический анализ данных проводился с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для проверки нормальности распределения исследуемых выборок был использован критерий Шапиро-Уилка. Учитывая распределение, отличное от нормального, в дальнейшем для оценки различий между двумя независимыми выборками был использован U-критерий Манна-Уитни. Для анализа таблиц сопряженности, учитывая малые выборки, был использован точный тест Фишера. Данные представлены посредством медианы, минимального и максимального значения.

Результаты

В обеих группах не было выявлено значимых различий таких параметров как возраст, пол, рост, вес, объем циркулирующей крови доноров, количество лейкоцитов в первый день афереза в периферической крови, хотя было предположение, что данные параметры могут влиять на эффективность мобилизации и сбора клеток. Однако, статистически достоверной оказалась большая эффективность режима мобилизации согласно второму протоколу (Г-КСФ 5мкг/кг*2р/сутки подкожно). Данный режим позволил получить значимо больше CD34-позитивных клеток в расчете на 1 кг веса донора после проведения процедуры афереза на 5-й день от момента начала мобилизации. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Выводы

Проведенное исследование показало, что мобилизация ГСК по схеме Г-КСФ 5 мкг\кг*2р\сут. с проведением процедуры афереза на 5 день эффективнее схемы Г-КСФ 10 мкг\кг*1р\сут. Данная схема позволила достичь большего процента CD34-позитивных клеток в периферической крови в день первого афереза, большего процента CD34-позитивных клеток в лейкоконцентрате, а также в итоге получить значимо больше CD34-позитивных клеток в расчете на 1 кг веса донора.

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация, гемопоэтические стволовые клетки, мобилизация, сбор клеток, аферез, донор.

Краткие сообщения

Высокодозная полихимиотерапия (ВДПХТ) с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с нейробластомой и саркомой Юинга группы неблагоприятного прогноза: опыт НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой

Загрузить версию в PDF

Илья В. Казанцев, Татьяна В. Юхта, Асмик Г. Геворгян, Полина С. Толкунова, Андрей В. Козлов, Дарья А. Звягинцева, Антон В. Малородов, Елена В. Морозова, Андрей П. Литвинов, Александр Н. Швецов, Полина С. Куга, Светлана С. Сафонова, Юрий А. Пунанов, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Несмотря на относительно благоприятный прогноз у детей с благоприятными вариантами нейробластомы (НБ) и локализованными опухолями семейства саркомы Юинга (ОССЮ) существует группа высокого риска, определяемая на основании ряда клинических и биологических факторов. Дополнительно можно выделить группу «сверхвысокого риска», к которой также относятся пациенты с первично-резистентным течением и рецидивом заболевания. По данным отдельных исследований в этой группе могут быть эффективны методы иммунотерапии, в том числе аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Материалы и методы

Проанализированы результаты алло-ТГСК в когорте пациентов с НБ (n=23) и ОССЮ (n=6) группы сверхвысокого риска. Медиана наблюдения составила 18 месяцев. Показаниями к алло-ТГСК были крайне высокий риск рецидива (n=2), первично-резистентное течение (n=4) или системный рецидив заболевания (n=23). На момент алло-ТГСК у большинства пациентов был зафиксирован полный (n=14) или хороший частичный ответ (n=11), у 4 пациентов алло-ТГСК выполнялась в стабилизации заболевания. В большинстве случаев выполнялась алло-ТГСК от KIR-несовместимого гаплоидентичного родственного донора (n=26). У всех пациентов использованы немиелоаблативные режимы кондиционирования на основе флударабина. У 15 пациентов выполнялась модификация трансплантата (CD34+ селекция, n=3; CD3+19+ деплеция, n=10; TCRαβ деплеция, n=2), у 14 пациентов применялся режим профилактики, включающий в себя посттрансплантационный циклофосфан (ПТЦФ). В большинстве случаев проводилась дополнительная посттрансплантационная терапия: меры локального контроля (n=4), комбинированная химио- и таргетная терапия (n=6), инфузии лимфоцитов донора (n=4), инфузии донорских NK-клеток (n=4), другие формы иммунотерапии (n=6).

Результаты

Двухлетняя общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость в группе пациентов с нейробластомой составляют 39% и 21%, соответственно. В большинстве (27 из 29) случаев наблюдалось приживление трансплантата, в двух случаях пациенты умерли до момента приживления от осложнений алло-ТГСК, В настоящий момент живы 10 пациентов, у 6 сохраняется ремиссия при медиане срока наблюдения в 17 (3-103) месяцев. Все пациенты с ОССЮ умерли в результате прогрессирования заболевания (n=4) либо развития осложнений алло-ТГСК (n=2). Все пациенты в стабилизации заболевания на момент алло-ТГСК умерли в результате прогрессирования заболевания. Кумулятивный риск смерти от осложнений процедуры алло-ТГСК составил 14%, а смерти от рецидива 67%. Все пациенты с длительным ответом получали один или несколько видов посттрансплантационной терапии. Несмотря на более длительные сроки приживления в группе ПТЦФ по сравнению с группой модификации трансплантата (медиана на Д+23 и Д+17, соответственно), между группами не наблюдалось достоверных различий в ОВ, БСВ и частоте развития осложнений.

Заключение

Алло-ТГСК в сочетании с посттрансплантационной терапией позволяет добиться длительного ответа у части пациентов с нейробластомой. Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее эффективной схемы посттрансплантационной терапии. Данных об эффективности метода в рамках исследований когорты пациентов с ОССЮ группы сверхвысокого риска не получено. Возможно, существует отдельная подгруппа пациентов, в рамках которой данный метод эффективен.

Ключевые слова

Нейробластома, опухоли семейства саркомы Юинга, группа сверхвысокого риска, первичная резистентность и рецидив, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Краткие сообщения

Прогностическая значимость минимальной остаточной болезни, определенной с помощью многоцветной проточной цитометрии перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острым миелоидным лейкозом в первой полной ремиссии

Загрузить версию в PDF

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Ирина В. Гальцева, Юлия О. Давыдова, Николай М. Капранов, Вера А. Васильева, Мария В. Довыденко, Ольга М. Королева, Ульяна В. Масликова, Наталья Н. Попова, Михаил Ю. Дроков, Екатерина Д. Михальцова, Анна А. Дмитрова, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Одной из основных причин неудач трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) является рецидив заболевания. Выявление пациентов с высоким риском рецидива после алло-ТГСК и последующее назначение им превентивной посттрансплантационной терапии может способствовать улучшению клинического исхода. В последние годы минимальная остаточная болезнь (МОБ), определяемая с помощью многоцветной проточной цитометрии (МПЦ), широко используется для выявления пациентов с плохим прогнозом, что обусловлено простотой и доступностью метода. Целью работы была оценка прогностической значимости МОБ статуса, определенного у пациентов с ОМЛ перед алло- ТГСК.

Пациенты и методы

В наш статистический анализ включено 60 пациентов с ОМЛ, которым была выполнена алло-ТГСК в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии в период с июля 2016 года по июль 2019 года. Характеристики пациентов приведены в таблице 1. Все пациенты были в первой полной морфологической ремиссии перед алло-ТГСК. Иммунофенотипическое исследование было выполнено с помощью 6-цветной МПЦ (BD FACS Canto II, США) в образцах костного мозга, полученных перед алло-ТГСК. Для всех пациентов позитивный МОБ (МОБ+) статус определялся при выявлении популяции клеток, отличающейся от нормальных паттернов экспрессии антигенов на определенных клеточных линиях гемопоэза. Для пациентов с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом (ЛАИФ), выявленным в дебюте заболевания, МОБ определялась как популяция клеток, несущих маркеры ЛАИФ. Вероятность общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) оценивалась по методу Каплана- Мейера.

Результаты

13 пациентов (21,7%) перед алло-ТГСК имели МОБ+ статус. Впоследствии у 6 из них (46,2%) был констатирован рецидив заболевания. Рецидив был также зарегистрирован у 2 из 47 МОБ негативных (МОБ-) пациентов (4,3%). При статистическом анализе выявилены различия между МОБ+ и МОБ-пациентами: МОБ позитивные больные имели худшую ОВ (42% против 89%, р=0,0120, рис. 1А) и БРВ (32% против 94%, р <0,0001, рис. 1B). Вероятность развития рецидива была значимо выше среди пациентов с МОБ+ статусом до ТГСК (68% против 6%, p <0,0001, рис. 1C).

Выводы

МОБ, определяемая с помощью МПЦ, зарекомендовала себя, как сильный прогностический фактор риска развития рецидива и оказывает влияние на ОВ и БРВ у пациентов с ОМЛ после алло-ТГСК. В нашем исследовании МОБ+ статус был ассоциирован с высоким риском развития рецидива, несмотря на наличие морфологической ремиссии перед алло-ТГСК. Таким образом, определение МОБ перед алло-ТГСК может помочь выявить группу пациентов, которым необходимо проведение поддерживающей терапии после алло-ТГСК.

Ключевые слова

Минимальная остаточная болезнь, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, острый миелоидный лейкоз.

Краткие сообщения

Оценка молекулярного приживления гемопоэтических стволовых клеток на основе анализа STR

Загрузить версию в PDF

Сания А. Абдрахманова, Жулдуз Ж. Жанзакова, Аида А. Турганбекова, Жазира К. Садуакас

Научно-производственный центр трансфузиологии Министерства здравоохранения, Нур-Султан, Республика Казахстан

Мониторинг химеризма – основной способ контроля процесса приживления трансплантата. Оценка динамики приживления у онкогематологических больных является важным для выбора тактики лечения и дальнейшего ведения пациента.

Пациенты и методы

С целью оценки приживления было проанализировано 38 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которым с 2017 по 2019 год было проведено 38 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), из них 13 женщин (34%) и 25 мужчин (66%). Медиана возраста на момент трансплантации составила 33 (диапазон 2-47) года. Среди доноров распределение по полу было 19 женщин (50%) и 19 мужчин (50%). Пациенты были поделены на две группы: пациенты после аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) 26 (68%), 12 (32%) пациентов после гаплоидентичной ТГСК (гапло-ТГСК).

Определение химеризма проводилось методом полимеразной цепной реакции коротких тандемных повторов – (STR-ПЦР) в периферической крови на 30, 60 и 100-й дни после ТГСК. При выявлении смешанного химеризма исследование проводили чаще. Для амплификации маркеров использовали коммерческий набор AmpFlSTR® Identifiler® Plus Kit (UK), разделение продуктов ПЦР производили с помощью капиллярного электрофореза на анализаторе 3500 Genetic Analyzer (HITACHI Applied Biosystems, Япония). Идентификацию аллелей осуществляли с использованием программного обеспечения Chimer Мarker v3.1.0.

Результаты

По соотношению пар донор/реципиент чаще встречались сочетания донор-женщина/ реципиент-мужчина (15 пар), донор-мужчина/ реципиент-мужчина (13 пар), реже встретились сочетания донор-мужчина/реципиент-женщина и донор-женщина/ реципиент-женщина. При оценке приживления все маркеры были информативны для исследуемых пар донор/реципиент. По степени значимости локусы у пар алло-ТГСК распределялись следующим образом: D13S317/D18S51>D5S818/D16S539/D21S11/ D7S820 > TH01/AMEL/FGA/D8s1179/D2S1338 > CSF1PO/D3S1358/TPOX > D19S433/VWA. Количество информативных локусов между парами донор/реципиент составило 4-13. У пар гапло-ТГСК распределение локусов следующее: D13S317/D7S820/ AMEL > D16S539/D2S1338/D18S51 > D5S818/FGA > D8s1179/D21S11/CSF1PO/D3S1358/VWA > D19S433 > TH01/TPOX, с количеством информативных локусов 1-8. По результатам анализа полный донорский химеризм (99-100%) у гапло-ТГСК был установлен у 2 (18%) пациентов на 30 день после ТГСК, по степени соответствия 5/10 и 6/10 по HLA системе, у оставшихся 10 наблюдался смешанный химеризм. На 100 сутки 2 из 10 вышли на полный донорский химеризм. У 11 пар с алло-ТГСК был выявлен полный химеризм, среди них степень сочетания HLA у 9 пар – 10/10 и у двух пар – 5/10. К 100 суткам у 3 наблюдался переход со смешанного химеризма к полному.

Выводы

Анализ показал зависимость соответствия HLA системы и источника перенесенной ТГСК (алло- или гапло-ТГСК). Мониторинг химеризма после трансплантации является неотъемлемой частью более эффективного прогнозирования развития рецидива и фактором улучшения выживаемости пациентов после ТГСК.

Ключевые слова

Химеризм, приживление, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, STR- локусы.