Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых с предшествующими трансплантации инвазивными микозами
Марина О. Попова 1, Алиса Г. Волкова 1, Инна В. Маркова 1, Оксана В. Айзсилниекс 1, Юлия А. Рогачева 1, Анастасия С. Фролова 1, Александр Н. Швецов 1, Илья Ю. Николаев 1, Светлана М. Игнатьева 2, Татьяна С. Богомолова 2, Асмик Г. Геворгян 1, Олеся В. Паина 1, Татьяна А. Быкова 1, Елена И. Дарская 1, Мария В. Владовская 1, Иван С. Моисеев 1, Людмила С. Зубаровская 1, Николай Н. Климко 1,2, Борис В. Афанасьев 1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургсий государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 НИИ Медицинской микологии им. П. Н. Кашкина, Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Одобрено 09 Августа 2019
Резюме
Внедрение новых противогрибковых средств и диагностических процедур улучшило прогноз гематологических пациентов с инвазивными микозами (ИМ). Увеличилось число пациентов с ИМ, кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Роль ИМ, развившихся до алло-ТГСК, по-прежнему не определена. Нет опубликованных данных о результатах алло-ТГСК у педиатрических пациентов с предшествующим ИМ. Цель исследования – оценить влияние предшествующего ИМ на результаты алло-ТГСК.
Пациенты и методы
В проспективное исследование были включены 504 реципиента алло-ТГСК в период с января 2013 года по июль 2016 года. Средний возраст составил 24 года (2 месяца – 76 лет), дети (<18 лет) – 164, взрослые – 340, мужчины – 52%. Преимущественно пациенты с диагнозом острый лейкоз группы высокого риска (74,6%). Алло-ТГСК от неродственного совместимого донора были выполнены у 58,5%, совместимого родственного донора – 22,5%, гаплоидентичного – 19%, преимущественно с использованием режима кондиционирования со сниженной интенсивностью (67%). Непосредственно перед алло-ТГСК всем пациентам с обнаруженными изменениями ткани легких, в результате компьютерной томографии органов грудной клетки, выполнялась бронхоскопия с исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа: микроскопии, культуры и теста на галактоманнан. Для диагностики доказанного и вероятного ИМ и оценки ответа на терапию были использованы критерии EORTC/MSG 2008. «Активный ИМ» – ИМ, диагностированный непосредственно перед трансплантацией. Медиана наблюдения составила 20 месяцев. Основными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), частота рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК; вторичные точки – частота острой и хронической РТПХ, рецидива основного заболевания.
Результаты
Частота ИМ до алло-ТГСК составила 15% (n=76). Согласно критериям EORTS/MSG 2008, 90,8% пациентов имели вероятный и 9,2% доказанный ИМ. Этиология ИМ до трансплантации: инвазивный аспергиллез (ИА) – 75%, инвазивный кандидоз (ИК) – 13%, мукормикоз (М) – 4%, пневмоцистная пневмония (ПП) – 1,3% и комбинация ИА с М диагностирована у 2 пациентов, с ИК – 1, с ПП – 1. Основным органом поражения были легкие – 95%, другие локализации, преимущественно в сочетании с вовлечением легких: синусы – 9%, селезенка – 6%, печень – 6%, и мягкие ткани – 3%. Противогрибковая терапия перед алло-ТГСК применялась у 75% пациентов с медианой продолжительности – 2 месяца. Полный ответ на противогрибковую терапию был достигнут у 38,2% пациентов, частичный ответ или стабилизация – 35,5%, а у 26,3% пациентов был «активный ИМ». После алло-ТГСК все пациенты получали противогрибковую терапию или вторичную профилактику в соответствии с этиологией ИМ. Кумулятивная частота рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК составила 14,5%. Отсутствие ремиссии основного заболевания в момент трансплантации был единственным фактором риска рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК (11,5% против 21,1%, p=0,03). Существенных различий в кумулятивной частоте острой (p=0,28), хронической РТПХ (p=0,25) и рецидива (p=0,31) не было обнаружено в сравнении с группой пациентов без ИМ в анамнезе. 3-летняя ОВ после алло-ТГСК составила 67,5%. Общая выживаемость у реципиентов аллоТГСК без ИМ и имевших ИМ в анамнезе статистически не различалась во всех группах (60,5% против 68,7%, р=0,1), как отдельно у детей (50,0% против 57,4% , P=0,32) так и у взрослых (63,3% против 74,6%, p=0,09). Наихудший результат наблюдался у пациентов с «активным ИМ» и отсутствием ремиссии основного заболевания на момент трансплантации (3-летняя ОВ – 20%, р <0,001). Однако у пациентов с «активным ИМ» и ремиссией основного заболевания ОВ была аналогична выживаемости пациентов без ИМ в ананмнезе (80% против 68,7%, р=0,57).
Выводы
Пятнадцать процентов реципиентов алло-ТГСК имели инвазивный микоз в анамнезе. Кумулятивная частота рецидива или прогрессирования инвазивных микозов после алло-ТГСК составила 14,5%. Предшествующий инвазивный микоз не оказывал существенного влияния на результаты трансплантации и общую выживаемость детей и взрослых после алло-ТГСК. Отсутствие ремиссии основного заболевания на момент трансплантации было единственным фактором риска рецидива или прогрессирования инвазивного микоза, и ухудшения результатов алло-ТГСК.
Ключевые слова
Предшествующие инвазивные микозы, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, дети и взрослые, клинические исходы.
Одобрено 09 Августа 2019