Микробиом кишечника при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: факторы, зависящие от пациента и терапии

Резюме

Интенсивная цитостатическая терапия применяется в качестве стандартной терапии злокачественных новообразований гемопоэтической системы. Кондиционирующая терапия перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) приводит как к острому клеточному иммунодефициту, так и к тяжелым нарушениям кишечного эпителия, а массивная антибактериальная терапия ведет к глубоким нарушениям состава кишечной микрофлоры. Целью настоящего обзора было уточнение генетических факторов, внешних воздействий и терапевтических факторов, вызывающих изменения кишечной микробиоты в процессе интенсивной цитостатической терапии, обозначение возможных подходов к нормализации кишечного микробиома при ТГСК. Обсуждаются ранние эксперименты с безмикробными животными, описываются общепринятые взгляды на «нормальную» микробиоту кишечника человека, ее вариабельность и изменения, зависящие от возраста, диеты и генетической предрасположенности по основным классам кишечной микробиоты, т. е., анаэробных Clostridia, и более аэробных Bacteroides, Proteobacteria. Измененный состав и снижение биоразнообразия кишечной микробиоты рассматривается в качестве регулярного следствия цитостатической и антибактериальной терапии в период ТГСК. Роль порозности кишечной стенки и соответствующие эффекты на иммунную систему организма-хозяина рассматриваются в аспекте риска реакции «трансплантат против хозяина», а также возможных антирецидивных эффектов при лейкозах, связанных с изменениями состава кишечной микробиоты. Обсуждаются некоторые гены, влияющие на кишечную микробиоту, например – влияние ATG16L1, PD-1, FUT2 и других генных вариантов, которые могут влиять на эффективность ТГСК.
Потенциальная роль многочисленных кишечных вирусов («вирома») известна в значительно меньшей степени, в связи с относительной нехваткой данных, полученных путем секвенирования следующего поколения (NGS) бактериофагов и вирусов эукариотических клеток.
В заключение отмечено, что многие факты о кишечной микробиоте требуют особой оценки у человека при его лечении. Проведен ряд работ, направленных на коррекцию измененной кишечной микробиоты при различных кишечных синдромах, в том числе – с использованием отдельных пробиотических штаммов Lactobacteria, Bifi dobacteria, Faecalibacterium prausnitzii, и в последнее время – трансплантации фекальной микробиоты, в том числе и при дисбиозе после ТГСК. Основная проблема состоит в том, что при анализе сложных взаимодействий бактериальной микробиоты в клинических условиях мы еще не знаем, какие именно микробные виды (или классы) продуцируют эффекторные молекулы, которые модифицируют иммунный ответ, ведущий к тяжелой РТПХ или изменяющий противоопухолевый ответ иммунотерапии. Для соответствующих сравнений со здоровыми людьми следует устанавливать нормальные области значений для конкретных классов кишечной микробиоты в различных возрастных группах.

Ключевые слова

Микробиом, кишечный, кишечные бактерии, виром, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, цитостатическая терапия, антибактериальное лечение, подавление микрофлоры, трансплантация кишечной микробиоты.