Опыт применения гипометилирующих препаратов при аллогенной трансплантации костного мозга

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод лечения пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) высокого риска. Тем не менее, рецидив заболевания развивается у 40-70% пациентов в течение первого года после трансплантации, а достижение повторных ремиссий возможно лишь у 15-30% больных. Гипометилирующая (эпигенетическая) терапия представляется перспективным подходом у этой категории больных. Механизм действия гипометилирующих препаратов заключается в их способности увеличивать уровень регуляторных Т-клеток (Тregs, CD4+CD25+FOXP3+), которые играют ключевую роль в развитии иммунологической толерантности в посттрансплантационном периоде, снижая степень развития и выраженности реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Кроме того, отмечено стимулирующее действие этих препаратов на пул цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, обеспечивающих реализацию опухолеспецифического ответа в реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ).

Цель

Цель исследования состояла в оценке результатов применения азацитидина после алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ.

Пациенты и методы

В 2015-2018 гг. в клинике Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (КНИИГиПК) выполнено 20 алло-ТГСК пациентам с ОМЛ. Из них 18 – взрослым пациентам (14 женщин и 4 мужчин) и 2 – детям. Миелоаблативный режим кондиционирования использовался в 5 (25%) случаях, в 15 (75%) – режим со сниженной интенсивностью. Родственная алло-ТГСК выполнена 15 (75%) пациентам, из них гаплоидентичная – 4, неродственная от полностью совместимого донора – 5. Из 20 больных, на момент оценки живы 9 (45%). 11 (55%) пациентов погибли в разные сроки после алло-ТГСК: причинами смерти являлись тяжелые инфекционные осложнения, тяжелая острая реакция трансплантат против хозяина, тромботическая микроангиопатия, ранний рецидив заболевания. Курсы азацитидина с профилактической целью получили 7 пациентов с ОМЛ высокого риска. Из них 6 женщин и 1 мужчина, с медианой возраста 36,7 лет (диапазон: 20-50 лет). Терапию азацитидином начинали после восстановления кроветворения в среднем на Д+85 (диапазон: 40–121 день), при отсутствии тяжелых инфекционных и других осложнений. Препарат назначали по схеме 35 мг/м2 подкожно в течение 5-7 суток, каждые 28 дней, медиана 8 курсов. В 3 случаях азацитидин комбинировали с инфузией донорских лимфоцитов (DLI – donor lymphocyte infusion).

Результаты

Все больные, получавшие азацитидин, на момент исследования живы. У 6 из них сохраняется ремиссия заболевания. Перед назначением азацитидина полное донорское кроветворение имели 2 пациента, у 1 полный донорский химеризм достигнут через 2 месяца терапии, у 4 отмечался смешанный донорский химеризм. У 1 из них возник поздний рецидив заболевания после 3 курсов азацитидина, в настоящее время он получает противорецидивную химиотерапию (ХТ).

Клинический случай

Пациентка Т., 22 лет, ОМЛ, t(8;21), ПР 3 неродственная аллоТГСК выполнена в марте 2016 г. Интервал от начала лечения до аллоТГСК составил 27 мес. Профилактическое введение азацитидина начато на +56 день после аллоТГСК в дозе 35 мг\м2 каждые 5 дней 28 дневного цикла №6, терапия закончена в октябре 2016 г. Мониторинг общего и линейного химеризма проводился в дни +30, +56, +84, +119, +147, +174 и +360 и показал наличие стойкого полного донорского кроветворения. Ремиссия заболевания подтверждена результатами миелограммы. Однако, на Д+414 выявлен поздний рецидив-3 заболевания (в миелограмме 30% бластов), снижение общего донорского химеризма (41,3% собственных клеток). С целью достижения ремиссии – 4 проведен курс FLAG с DLI. Восстановление лейкоцитов отмечалось на +25 сутки после ХТ. Достижение ремиссии-4 подтверждено результатами миелограммы, молекулярным исследованием. С июня по июль 2017 г. проведено два 5-дневных курса азацитидина 75 мг/м2 с DLI в возрастающей дозе, после чего достигнут полный донорский химеризм. В течение последующего года пациентка получила суммарно 12 курсов азацитидина 75 мг/м2 с эскалацией дозы донорских лимфоцитов. У больной сохраняется полная клинико-гематологическая и молекулярная ремиссия заболевания. Планируется продолжить профилактическое введение донорских лимфоцитов в монорежиме. Учитывая небольшую группу пациентов (7 человек), оценка эффективности терапии азацитидином преждевременна. Медиана наблюдения составила 408 дней. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении азацитидина были периферические цитопении 1 степени, не требующие отмены препарата или коррекции дозы. Среди негематологических побочных эффектов отмечались реакции в месте инъекции, тошнота, диарея и слабость, в большинстве случаев не выходившие за пределы I-II степени токсичности.

Заключение

Принимая во внимание положительный опыт применения препарата у пациентов с ОМЛ высокого риска после алло-ТГСК, терапия азацитидином представляется перспективной опцией как для профилактики рецидивов, так и в целях достижения повторных ремиссий заболевания. Для оценки влияния азацитидина, в том числе в сочетании с DLI, на безрецидивную и общую выживаемость требуется дальнейшее накопление клинического опыта.

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, азацитидин, химеризм, инфузия донорских лимфоцитов.