Клинический случай эффективной трансплантации фекальной микробиоты в терапии острой реакции трансплантат против хозяина с поражением кишечника

Резюме

Введение

При проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), вследствие применения цитостатических и антибактериальных препаратов, изменений в диете нарушается состав микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Накапливаются данные о том, что микробиота влияет на работу иммунной системы человека, подавляет развитие патогенных микроорганизмов, способствует регенерации эпителия, что препятствует появлению иммунных и инфекционных осложнений после алло-ТГСК. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) направлена на восстановление микрофлоры ЖКТ реципиента.

Цель работы

Цель работы состояла в демонстрации клинического случая стероид-резистентного течения острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) 3 степени тяжести, 4 стадия кишечных проявлений, в котором ТФМ в сочетании с иммуносупрессиной терапии, привела к разрешению оРТПХ кишечника.

Описание случая

Пациент, мужчина, 45 лет. Диагноз: острый миелобластный лейкоз с изменениями, связанными с миелодисплазией. Первые симптомы миелодиспластического синдрома с избытком бластов в марте 2016 года. Проведено 6 курсов 5-азацитидина. 20.02.17 – трансформация в ОМЛ. Терапия малыми дозами цитозара. 23.09.17 алло-ТГСК от неродственного донора с режимом кондиционирования флюдарабин + бусульфан (12 мг/кг). Профилактика РТПХ: тимоглобулин, такролимус, MMF. В связи с высоким риском развития рецидива, на Д+67 снижение дозы такролимуса, с полной отменой на Д+82. С Д+102 диарея до 3 л/сутки. Д+110 – госпитализация в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой. Cтул в объеме 5 л/сутки, сепсис (лихорадка 38°C, СРБ – 331 мг/л), начата эмпирическая антибактериальная терапия (дорипенем, ванкомицин). Биопсия слизистой толстой кишки (Д+114) – признаки умеренно выраженной РТПХ, вирусного поражения кишечника (ПЦР – HHV-6+, CMV+, EBV+). На Д+114 возобновлен такролимус, начат метилпреднизолон 2 мг/кг, ганцикловир 10 мг/кг. Д+118 – объем стула 13 л/сутки. С Д+117 из-за неэффективности терапии 1 линии начата терапия 2 линии – руксолитиниб 20 мг/сутки. Такролимус, в связи с развитием острого повреждения почек, заменен на сиролимус (Д+121). Д+133 – снижение объема стула до 3 л/сутки. При бактериологическом исследовании стула (Д+138) – обильный рост полирезистентной K. Pneumoniae. При 16S-секвенировании, 99% микробиоты ЖКТ составляло семейство Staphylococcaceae. Ответ по РТПХ кишки не достигнут, с Д +139 до Д+221 – продолжающееся кишечное кровотечение, геморрагический шок от Д+144 (Hb=39 г/л). Суммарно за весь период введено: эритроцитарная масса 29,8 л, тромбоцитарная масса 5,52 л, свежезамороженная плазма – 5,92 л. Получал терапию в отделении реанимации с Д+118 по Д+284. В этот период развились следующие осложнения: тяжелый сепсис, вызванный полирезистентными штаммами K. pneumoniae (Д+149) и Acinetobacter spp. (с Д+159 по Д+198) (уровень СРБ до 449 мг/л, пресепсина до 12839 пг/мл), двухсторонняя пневмония (K. Pneumonia, Pseudomonas spp.), полиорганная недостаточность (сердечно-сосудистая, печеночная, дыхательная, церебральная). Искусственная вентиляция легких в течение 83 дней. На Д+192 и +194 в связи с недостаточным эффектом от иммуносупрессивной терапии проведена ТФМ объемом 80 и 300 мл, через назоинтестинальный зонд, установленный под контролем эндоскопа. За 14 дней объем стула снизился до 1 л/сутки (Д+208), а на Д+280 до 500 мл/сутки, с Д+221 впервые отсутствие крови в стуле. В результате ТФМ, K. pneumoniae, ранее продуцирующая фермент металло-бета-лактамазу (NDM+), сменилась штаммом чувствительным к антибиотикам (NDM-). Это позволило назначить цефтазидим+авибактам с положительным эффектом (снижение прокальцитонина с 26,8 до 0,8 нг/мл). По данным ПЦР образцов стула после ТФМ значительно повысилась общая бактериальная масса (с пиком на Д+8 – Д+16 после ТФМ), за счет увеличения Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiataomicron, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. Полная отмена руксолитиниба на Д+284 и сиролимуса на Д+294. По результатам контрольной биопсии (Д+337) убедительных признаков РТПХ и вирусного поражения кишечника не выявлено (ПЦР – HHV-6 -, CMV -, EBV -). В настоящее время – стул с тенденцией к оформлению (около 300 г/сутки). Питание самостоятельное и дополнительное через гастростому.

Заключение

В представленном случае продемонстрировано эффективное применение ТФМ в сочетании с JAK2 ингибитором у пациента со стероид-резистентным течением оРТПХ и тяжелыми инфекционными осложнениями.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, стероид-резистентная реакция трансплантат против хозяина, трансплантация фекальной микробиоты, микробиота кишечника.