Эффективность и безопасность терапии ниволумабом у детей с рецидивами онкогематологических заболеваний после аллогенной ТГСК

Резюме

Введение

Рецидивы острых лейкозов и лимфом у реципиентов алло-ТГСК трудно поддаются лечению и прогноз пациентов крайне неутешителен. Основными проблемами остаются краткосрочные ремиссии после стандартной химиотерапии, «взрывное» развитие рецидива, сочетанная токсичность химиотерапии и первой ТГСК, отсутствие донора для повторной трансплантации. Возможная альтернатива стандартной химиотерапии – применение блокаторов PD-1, потенциирующих иммуный ответ, что позволяет рассчитывать на усиление эффекта «трансплантат против лейкемии» у пациентов с рецидивами онкогематологических заболеваний после аллогенной ТГСК. Целью наблюдения было оценить эффективность и безопасность применения ниволумаба у данной когорты пациентов.

Методы

Мы ретроспективно проанализировали истории болезни 8 пациентов в возрасте от 3 до 14 лет, получивших терапию ингибиторами PD1 после ТГСК. 6 из них имели диагноз ОМЛ, 1 пациент – диагноз ОЛЛ, 1 пациент – диагноз гепатоспленическая γδ-Т-клеточная лимфома. На момент ТГСК 5 пациентов имели продвинутую стадию заболевания, 2 были в полной ремиссии, и 1 находился в MRD-позитивной ремиссии. Все пациенты получали аллогенную ТГСК (5 пациентов от гаплоидентичного донора, 3 пациента от HLA-идентичного сиблинга). На +30 сутки от ТГСК все пациенты находились в клинико-гематологической и молекулярной ремиссии. У 50% пациентов развилась острая РТПХ 1-2 степени с поражением кожи и ЖКТ. Среднее время до развития рецидива составило 180 (97-420) дней. Развернутый костно-мозговой рецидив был зафиксирован у 6 пациентов, у 2 пациентов был отмечен молекулярный рецидив. Все пациенты получили 1 инъекцию ниволумаба в дозе 3 мг/кг. Один пациент с ОМЛ получил инъекцию ниволумаба, уже находясь в ремиссии после повторной ТГСК, в связи с высоким риском повторного рецидива.

Результаты

Нежелательные явления были зарегистрированы у 6 (75%) пациентов. У двух пациентов развился иммунный менингоэнцефалит, у 1 пациента – иммунный гепатит 4 степени, у 2 пациентов была отмечена РТПХ кожи 3й степени, у 4 пациентов развилась иммунная лихорадка. Четырем пациентам потребовалось назначение системной иммуносупрессивной терапии для борьбы с иммуноопосредованными реакциями. Связанной с токсичностью летальности отмечено не было. Для оценки эффективности терапии после первой инъекции ниволумаба всем пациентам были выполнены костномозговые пункции. Шесть из семи пациентов не ответили на терапию. Среднее время до прогрессирования заболевания составляло 21 день. У пациента 7 лет с ОМЛ, находящегося в ремиссии на момент введения ниволумаба, спустя 2 недели после введения развилась иммунная лихорадка и иммунный менингоэнцефалит с явлениями когнитивных расстройств, дизартрии, мышечной слабости, полностью разрешившийся на фоне пульс-терапии солу-медролом. В настоящее время спустя 1 год 10 месяцев после введения ниволумаба у пациента сохраняется морфологическая MRD негативная ремиссия, выраженной патологии со стороны органов и систем нет. Пациентка 7 лет, находившаяся в развернутом рецидиве ОЛЛ на момент введения ниволумаба, достигла стойкой ремиссии. Однако спустя 14 дней от введения препарата у ребенка развился аутоиммунный гепатит 4 степени, рефрактерный ко всем видам терапии, включая ТАО в СОД 6 Гр. В связи с прогрессирующим фатальным повреждением печени произведена успешная трансплантация печени от родственного донора, на сроке 1 год 3 месяца после введения ниволумаба сохраняется полная ремиссия.

Выводы

Наш небольшой опыт показывает, что применение ингибиторов PD-1 после аллогенной ТГСК связано со значительной токсичностью. Для обеспечения безопасности и эффективности этого подхода требуются дальнейшие проспективные исследования.

Ключевые слова

Аллогенная ТГСК, ингибиторы PD1, рецидив, ОЛЛ, ОМЛ.