Мета-анализ исследований с помощью геномного секвенирования пациентов с миелодиспластическим синдромом, получающих терапию гипометилирующими агентами
Резюме
Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой гетерогенную группу клональных заболеваний с поражением гемопоэтической стволовой клетки крови, в основе которых лежат соматические мутации различных генов и/или эпигенетической регуляции, индуцированной нарушением микроокружения, а также нарушения в иммунной системе противоопухолевого надзора. У многих пациентов развитию МДС предшествует период неклональных или клональных цитопений неясного значения, что обусловлено появлением соматических мутаций, ассоциированных с возрастом и повышенной вероятностью развития лейкоза. Результатом этого является увеличение пролиферации, нарастанием неэффективности клонального и угнетением нормального гемопоэза и, на конечных этапах, нарушением дифференцировки, что приводит к накоплению бластов и риску трансформации в острый лейкоз. Значительные данные о распространенности и воздействии мутаций на прогноз при миелодиспластическом синдроме были получены различными группами, однако результаты во многих случаях противоречивы. В связи с этим мы провели метаанализ с объединением доступных данных. Было проанализировано 12 исследований с общим количеством пациентов – 1238. Наблюдалась значительная вариабельность в распространенности мутаций между исследованиями (95% ДИ: ASXL1 13,6-29,8%, DNMT3A 7,3-12,9%, EZH2 2,4-7,0%, U2AF1 3,7-13,8%, TET2 14,2-32,5%, RUNX1 3,9-13,7%, TP53 4,7-15,2%, SRSF2 7,1-28,1%, RAS 2,2-15,1%, SF3B1 4,4-12,2%, CBL 0,1-8,9%, нет 8,0-23,3%, р<0,0001). Анализ эффективности гипометилирующих препаратов показал более высокий ответ у пациентов с мутациями TP53 (95% CI 49-55%, p=0.0003), TET2 (95% CI 49-52%, p=0.0001) и SRSF2 (95% CI 48-54%, p=0.0005), однако выживаемость была хуже у пациентов cмутированным TP53 (95% CI 44-49%, p=0.002) и лучше в случае мутации SF3B1 (95% CI 47-54%, p=0.01). Величина различий была меньше, чем сообщалось ранее. Исследование подтвердило предыдущие сообщения о влиянии мутации p53, tet2 и sf3b1 на прогноз. Дальнейшие исследования потенциальных прогностических маркеров необходимы при вариантах МДС без общепризнанных мутаций.
Ключевые слова
Миелодиспластический синдром, секвенирование, мутации, ответ на терапию, мета-анализ, гипометилирующие препараты.