Влияние предшествующего инвазивного микоза на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Оксана В. Айзсилниекс1, Марина О. Попова1, Алиса Г. Волкова1, Кирилл А. Екушев1, Ольга В. Пирогова1, Ольга Н. Пинегина1, Светлана М. Игнатьева2, Татьяна С. Богомолова2, Олеся В. Паина1, Татьяна А. Быкова1, Елена И. Дарская1, Иван С. Моисеев1, Мария Д. Владовская1, Сергей Н. Бондаренко1, Людмила С. Зубаровская1, Николай Н. Климко1,2, Борис В. Афанасьев1
1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургсий
государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина, Северо-западный государственный медицинский университет
им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина, Северо-западный государственный медицинский университет
им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Введение
Внедрение новых противогрибковых средств и диагностических процедур улучшило прогноз гематологических пациентов с инвазивными микозами (ИМ). Увеличилось число пациентов с ИМ, кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Роль ИМ, развившихся до алло-ТГСК, по-прежнему не определена. Нет опубликованных данных о результатах алло-ТГСК у педиатрических пациентов с предшествующим ИМ. Цель исследования – оценить влияние предшествующего ИМ на результаты алло-ТГСК.Материалы и методы
В проспективное исследование были включены 504 реципиента лло-ТГСК в период с января 2013 года по июль 2016 года. Средний возраст составил 24 года (2 месяца – 76 лет), дети (<18 лет) – 164, взрослые – 340, мужчины – 52%. Они были, преимущественно, пациентами с острымий лейкозами группы высокого риска (74,6%). Алло-ТГСК от неродственного совместимого донора были выполнены у 58,5%, совместимого родственного донора – 22,5%, гаплоидентичного – 19%, преимущественно с использованием режима кондиционирования со сниженной интенсивностью (67%). Непосредственно перед алло-ТГСК всем пациентам с обнаруженными изменениями ткани легких, в результате компьютерной томографии органов грудной клетки, выполнялась бронхоскопия с исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа: микроскопии, культуры и теста на галактоманнан. Для диагностики доказанного и вероятного ИМ и оценки ответа на терапию были использованы критерии EORTC / MSG 2008. «Активный ИМ» – ИМ, диагностированный непосредственно перед трансплантацией. Медиана наблюдения составила 20 месяцев. Основными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), частота рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК; Вторичные точки – частота острой и хронической РТПХ, рецидива основного заболевания.Результаты
Частота ИМ до алло-ТГСК составила 15% (n=76). Согласно критериям EORTS / MSG 2008, 90,8% пациентов имели вероятный и 9,2% – доказанный ИМ. Этиология ИМ до трансплантации была следующей: инвазивный аспергиллез (ИА) – 75%, инвазивный кандидоз (ИК) – 13%, мукормикоз (ММ) – 4%, пневмоцистная пневмония (ПП) – 1,3% и комбинация ИА с ММ диагностирована у 2 пациентов, с ИК – 1, с ПП – 1. Основным органом поражения были легкие – 95%, другие локализации, преимущественно в сочетании с вовлечением легких: синусы – 9%, селезенка – 6%, печень – 6%, и мягкие ткани – 3%. Противогрибковая терапия перед алло-ТГСК применялась у 75% пациентов с медианой продолжительности лечения 2 месяца. Полный ответ на противогрибковую терапию был достигнут у 38,2% пациентов, частичный ответ или пациентов отмечен «активный ИМ». После алло-ТГСК все пациенты получали противогрибковую терапию или вторичную профилактику в соответствии с этиологией ИМ. Кумулятивная частота рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК составила 14,5%. Отсутствие ремиссии основного заболевания в момент трансплантации был единственным фактором риска рецидива или прогрессирования ИМ после алло-ТГСК (11,5% против 21,1%, p=0,03). Существенных различий в кумулятивной частоте острой (p=0,28), хронической РТПХ (p=0,25) и рецидива (p=0,31) не было обнаружено в сравнении с группой пациентов без ИМ в анамнезе. 3-летняя ОВ после алло-ТГСК составила 67,5%. Общая выживаемость у реципиентов аллоТГСК без ИМ и имевших ИМ в анамнезе статистически не различалась во всех группах (60,5% против 68,7%, р=0,1), как отдельно у детей (50,0% против 57,4% , р=0,32) так и у взрослых (63,3% против 74,6%, p=0,09). Наихудший результат наблюдался у пациентов с «активным ИМ» и отсутствием ремиссии основного заболевания на момент трансплантации (3-летняя ОВ – 20%, р <0,001). Однако у пациентов с «активным ИМ» и ремиссией основного заболевания ОВ была аналогична выживаемости пациентов без ИМ в анамнезе (80% против 68,7%, р=0,57).Заключение
Пятнадцать процентов реципиентов алло-ТГСК имели инвазивный микоз в анамнезе. Кумулятивная частота рецидива или прогрессирования инвазивных микозов после алло-ТГСК составила 14,5%. Предшествующий инвазивный микоз не оказывал существенного влияния на результаты трансплантации и общую выживаемость детей и взрослых после алло-ТГСК. Отсутствие ремиссии основного заболевания на момент трансплантации было единственным фактором риска рецидива или прогрессирования инвазивного микоза, и ухудшения результатов алло-ТГСК.Ключевые слова
Грибковые инвазии в анамнезе, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, активные грибковые инвазии, противогрибковая терапия, клинические исходы, дети и взрослые.