Болезнь «трансплантат против хозяина»: от экспериментов к клиническому пониманию

Резюме

Проблемы патофизиологии, профилактики и лечения острой РТПХ (оРТПХ), возникающей чаще всего после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), необходимо изучить, чтобы использовать ее потенциальную выгоду без увеличения рисков. Многие исследований показали, что первичными мишенями являются гемопоэтические клетки, а также кожа, кишечник и печень, содержащие клетки макрофагального происхождения. Последние продуцируют провоспалительные цитокины, которые стимулируют донорские Т-клетки и индуцируют HLA-антигены II класса в тканях реципиента. Дендритные клетки (ДК) стимулируют CD 8 лимфоциты к реакции на пептиды HLA класса I. Таким образом, РТПХ направлена против антигенов гистосовместимости реципиента, которые чужеродны по отношению к донору. Полиморфные белки (не-HLA) могут также вызвать тяжелые реакции РТПХ. Реакции против минорных антигенов гистосовместимости требуют более длительных сроков для активации, нежели реакции против MHC-антигенов.  

Предпосылки к РТПХ возникают до трансплантации (так наз. «цитокиновая буря», которая вызывается интенсивной кондиционирующей терапией и возможными инфекциями). Однако, в клинике показано, что переливание донорских лимфоцитов может вызвать РТПХ и без кондиционирующего лечения. В целом, иммунная система реципиента постоянно подавляется трансплантатом: трансплантат при этом становится толерантным по отношению к реципиенту. Механизм этой толерантности связан  с появлением неспецифических и специфических клеток-супрессоров и последующей клональной делецией, а также при посредстве мезенхимных стволовых клеток, NK-Т-клеток и регуляторных Т-клеток. Выбор HLA-идентичного донора является залогом успешной ТГСК (на практике требуется определить до 10 локусов HLA). Несколько аллелей генов TNF-a и его рецептора II ассоциированы с повышенным риском РТПХ. Описываются также хорошо известные клинические особенности оРТПХ, включая поражения кожи, печени и кишечника. Рассматриваются также вопросы диагностики хронической РТПХ. Ее клинические и гистологические признаки во многом напоминают симптоматику аутоиммунных заболеваний. 

Профилактика РТПХ хорошо разработана и ее следует применять в любой клинической ситуации. Особое внимание уделяется удалению Т-клеток из трансплантата современным методам иммуносупрессии после трансплантации. Рассматриваются некоторые вопросы, касающиеся удаления Т-клеток при трансплантации периферических ТГСК. Обсуждаются текущие схемы лечения ОТПХ, в том числе ингибиторов кальцинейрина, ряда новых супрессивных препаратов. Роль различных режимов терапии рассматривается в аспекте развития популяции Т-регуляторных клеток, а также мезенхимальных клеток и УФА-облучения для контроля РТПХ.

Особое внимание уделено индукции толерантности к РТПХ у больных после ТГСК. В большинстве случаев преобладает периферическая (тимус-независимая) форма толерантности. Обсуждаются специфические селективные эффекты рапамицина на Т-клетки. 

Ключевые слова

болезнь «трансплантат против хозяина», профилактика, лечение, кондиционирующая терапия, дендритные клетки, Т-лимфоциты, иммуносупрессия, иммунотерапия