Механизмы эффекта «трансплантат против лейкоза» после аллогенной трансплантации стволовых клеток (видеолекция)

Резюме

Видеолекция

Лекция начинается историческими сведениями о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также о первом клиническом опыте алло-ТГСК  с применением аллотрансплантата, лишенного Т-лимфоцитов. Предлагается концепция адоптивной иммунотерапии при наличии химеризма после ТГСК с удалением Т-клеток из трансплантата, с целью усилить эффект «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). 

Эффективность трансфузий донорских лимфоцитов (ТДЛ) проверяли в большом числе работ, и показано, что этот эффект более выражен при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Интенсивность реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в целом, коррелирует с реакцией ТПЛ, будучи ассоциированной с клиническим ответом при лечении лейкоза. Таким образом, ТДЛ, как вариант адоптивной иммунотерапии, является эффективным способом достижения долгосрочной молекулярной ремиссии при ХМЛ, что подтверждено клиническими исследованиями Европейской группы по трансплантации костного мозга. Большая выраженность подобного эффекта при ХМЛ, возможно, связана с дифференцировкой злокачественных миелоидных предшественников в антиген-презентирующие дендритные клетки (ДК). В рамках механизмов РТПХ, «цитокиновая буря» может способствовать развитию иммунного ответа такого типа. ДК осуществляют презентацию антигенов МНС клеткам-эффекторам CD8+, тем самым предоставляя им «лицензию на убийство». На этом основан клинический протокол с применением комбинированной терапии, включающий ГМ-КСФ и ТДЛ, которые используются в определенные временные периоды.

Обсуждается также теория развития иммунологической толерантности, касающаяся специфических взаимодействий между ДК организма-реципиента и регуляторными Т-клетками (CD25+). Разработана концепция центральной (тимус-зависимой) толерантности, прежде всего – для больных детского возраста. В связи с этим, гаплоидентичные трансплантации рассматриваются в плане повышения продукции натуральных киллеров (НК-клеток), особенно при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Обсуждается возможное клиническое значение несовместимости по HLA-антигенам и взаимосвязи между хронической РТПХ (хРТПХ) и долгосрочными эффектами ТПЛ. Предполагается позитивная роль хРТПХ в прогнозе при ХМЛ, в отличие от ситуации с ОЛЛ. Фракционирование мобилизованных стволовых клеток периферической крови с удалением CD6+ клеток также оказалось эффективным средством иммуномодуляции при ТГСК. Значимость расхождений по HLA-антигенам обсуждается в связи с модуляцией активности НК-клеток, предположительно, зависящей от специфических взаимодействий между гомо- и гетерозиготными иммунными клетками, происходящими от донора или реципиента. Обсуждаются также вопросы антивирусных иммунных реакций, в особенности – генерация клеток, специфичных против вируса Эпштейна-Барр и их размножение in vitro и in vivo в целях профилактики развития лимфом и их контроля в клинических условиях.

Рассматриваются варианты развития эффекта ТПЛ через «необученные» Т-клеточные популяции или Т-клетки памяти, что иллюстрируется клиническими данными по двойной трансплантации клеток пуповинной крови. Обсуждаются также взаимодействия между трансплантатами.  Таким образом, адоптивная иммунотерапия у больных, находящихся в состоянии химеризма, должна рассматриваться в качестве эффективного дополнительного средства устранения лейкозных клеток, по крайней мере, при некоторых типах лейкозов.

Ключевые слова
хронический миелоидный лейкоз, адоптивная иммунотерапия, дендритные клетки, Т-лимфоциты,  MHC-антигены, HLA-несовместимость, иммунная толерантность, антивирусный иммунитет