ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Изменить отображение страницы на: только анонсы
Том 2, Номер 2(6)
01.03.2011
Том 2, Номер 2(6)
Главный редактор
Афанасьев Б. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Со-редакторы
Вагемакер Г. (Роттердам, Нидерланды)
Цандер А. Р. (Гамбург, Германия)
Заместитель главного редактора
Чухловин А. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Фезе Б. (Гамбург, Германия)
Новик А. А. (Москва, Россия)
Ответственный редактор
Клаудиа Кольтценбург (Гамбург, Германия)
Редакционная коллегия
Алейникова О. В. (Минск, Беларусь)
Алянский А. Л. (Санкт-Петербург, Россия)
Анагносту А. (Бостон, США)
Андреефф М. (Хьюстон, США)
Бaйков В. (Санкт-Петербург, Россия)
Баранов В. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Бархатов И. М. (Санкт-Петербург, Россия)
Баум К. (Ганновер, Германия)
Бахер У. (Гамбург, Германия)
Билько Н. М. (Киев, Украина)
Борсет М. (Трондхейм, Норвегия)
Быков В. Л. (Санкт-Петербург, Россия)
Бюхнер Т. (Мюнстер, Германия)
Вестенфельдер К. (Солт-Лейк-Сити, США)
Вилесов А. Д. (Санкт-Петербург, Россия)
Вислофф Ф. (Осло, Норвегия)
Дини Дж. (Генуя, Италия)
Дризе Н. (Москва, Россия)
Галибин О. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Ганзер А. (Ганновер, Германия)
Гранов Д. А. (Санкт-Петербург, Россия)
Звартау Э. Э. (Санкт-Петербург, Россия)
Зверев О. Г. (Санкт-Петербург, Россия)
Зубаровская Л. С.(Санкт-Петербург, Россия)
Иванов Р. А. (Москва, Россия)
Климко Н. Н. (Санкт-Петербург, Россия)
Коза В. (Пльзень, Чехия)
Кольб Х. (Мюнхен, Германия)
Коноплева М. (Хьюстон, США)
Крегер Н. (Гамбург, Германия)
Маликов А. Я. (Санкт-Петербург, Россия)
Менткевич Г. Л. (Москва, Россия)
Михайлова Н. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Наглер А. (Тель Хашомер, Израиль)
Неворотин А. И. (Санкт-Петербург, Россия)
Немков А. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Нет Р. (Гамбург, Германия)
Остертаг В. (Гамбург, Германия)
Палутке М. (Детройт, США)
Румянцев А. Г. (Москва, Россия)
Савченко В. Г. (Москва, Россия)
Смирнов А. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Тец В. В. (Санкт-Петербург, Россия)
То Б. (Аделаида, Австралия)
Тотолян А. А. (Санкт-Петербург, Россия)
Усс А. Л. (Минск, Беларусь)
Феррара Дж. (Энн Арбор, США)
Фиббе В. (Лейден, Нидерланды)
Штамм К. (Берлин, Германия)
Эвераус Х. (Тарту, Эстония)
Эгеланд Т. (Осло, Норвегия)
Эльстнер Е. (Берлин, Германия)
Эмануэль В. Л. (Санкт-Петербург, Россия)
Обзор выпуска

Промежуточный отчёт

Клетки-предшественницы кроветворного стромального микроокружения

Иосиф Л. Чертков, Ольга А. Гуревич, Геннадий А. Удалов, Ирина Н. Шипунова, Нина И. Дризе

Форум

Обзорные статьи

Статьи

Три стратегии аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе

Aндрей A. Новик1, Алексей Н. Кузнецов1,2, Владимир Я. Мельниченко1, Денис А. Федоренко1, Tатьяна И. Ионова3, Кира А. Курбатова3

Возможности АТСК при РС

Евгений П. Евдошенко, Людмила Ст. Зубаровская, Леонид Г. Заславский, Александр А. Скоромец, Сергей М. Алексеев, Юлия А. Станкевич, Наталья А. Тотолян, Борис В. Афанасьев

Оценки, данные пациентами с рассеянным склерозом после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток

Татьяна И. Ионова, Денис А. Федоренко, Никита Е. Мочкин, Кира А. Курбатова, Андрей А. Новик

М2-подобные макрофаги у человека: потенциальные кандидаты для стимуляции репаративных процессов в ЦНС?

Елена Р. Черных, Екатерина Я. Шевела, Людмила В. Сахно, Марина А. Тихонова, Ярослав Л. Петровский, Александр А. Останин

Другие темы

Лечение острой болезни «трансплантат против хозяина»

Мальте фон Бонин, Мартин Вермке, Уве Платцбекер, Йорген Радке, Нона Шайеги, Сузанна Гретцингер, Конрад Хойхель, Кристина Хелиг, Марк Шмитц, Герхард Энингер, Йоханнес Шетелиг, Марти Борнхойзер

Промежуточный отчёт

Клетки-предшественницы кроветворного стромального микроокружения

Загрузить версию в PDF

Иосиф Л. Чертков, Ольга А. Гуревич, Геннадий А. Удалов, Ирина Н. Шипунова, Нина И. Дризе

Данная работа суммирует достижения профессора Иосифа Львовича Черткова в изучении клеток-предшественниц кроветворного стромального микроокружения. В своих работах Чертков использовал уникальный функциональный метод анализа стромальных клеток-предшественниц – метод образования очагов эктопического кроветворения под капсулой почки сингенных с донорами костного мозга реципиентов. Было продемонстрировано наличие в костном мозге мезенхимальных стволовых клеток, способных к переносу кроветворного микрооружения, т.е. дифференцировке во все стромальные клеточные линии, и к самоподдержанию, т.е. многократному переносу кроветворного микроокружения. Были изучены радиочувствительность и пролиферативный потенциал мезенхимальных стволовых клеток. Показана важность сохранения межклеточных контактов для построения стромального микроокружения in vitro и in vivo. Выявлена иерархичная структура отдела мезенхимальных стволовых клеток и охарактеризован отдел более дифференцированных, индуцибельных клеток-предшественниц стромального микроокружения. Показано взаимное влияние кроветворных и стромальных клеток. Охарактеризованы некоторые пути регуляции стромальных предшественников. Данная компиляция работ И. Л. Черткова демонстрирует его вклад в изучение регулирующего кроветворение стромального микроокружения костного мозга.

Форум

Управление библиографическими списками и Web 2.0

Мартин Феннер

Программное обеспечение по управлению библиографическими списками используется уже более 20 лет для поиска, хранения и систематизации библиографического материала, а также для написания научных статей. Не так давно появились коллективные сетевые ресурсы, которые открыли новые интересные возможности и способствовали созданию новых приложений по работе с библиографиями. Эти наработки специфичны для каждого отдельного приложения.

Обзорные статьи

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при тяжёлых аутоиммунных болезнях: успехи и перспективы

Загрузить версию в PDF

Альберто М. Мармонт

Для обоснования целесообразности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при тяжёлых аутоиммунных болезнях (ТАБ) приводятся результаты двух различных серий исследований. Экспериментальные доказательства основываются на положительных результатах лечения ТАБ (волчанки) у мышей посредством трансплантации аллогенных, а также, что звучит почти невероятно, аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клинические доказательства основываются на сообщениях о аллотрансплантациях, сделанных по поводу других заболеваний, в результате чего были успешно вылечены и сопуствующие ТАБ. В настоящее время продолжаются мультицентрические клинические исследования, результаты которых позволят сравнить лечебный эффект трансплантации аллогенных стволовых клеток (ТАСК) с уже наиболее положительно зарекомендовавшими себя схемами лечения ТАБ без применения ТГСК, хотя, не исключено, что в будущем, в каких-то конкретных клинических случаях могут быть использованы оба подхода, и существующая лечебная тактика будет скорректирована при появлении новых лечебных препаратов. На ТАСК возлагаются большие надежды, но никогда нельзя забывать о её последствиях - высокой смертности и осложнениях, прежде всего, в результате РТПХ, даже если для профилактики используют режимы предварительного кондиционирования.

Ключевые слова

аутоиммунные болезни, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная трансплантация, аутологичная трансплантация

Обзорные статьи

К оценке высокодозной иммуносупрессивной терапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток при рассеянном склерозе

Загрузить версию в PDF

Атанасиос Фассас

Высокодозная иммуносупрессивная терапия и трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) была введена в практику лечения больных рассеянным склерозом (РС) в 1995 г. Было показано, что HSCT является здесь наиболее эффективной иммуносупрессивной и противовоспалительной терапией.

Во всех сообщениях, начиная с 2000 г., отмечается существенное (почти на 100%) снижение, или полное исчезновение признаков заболевания (воспаления), выявляемое с помощью метода ядерно-магнитного резонанса, и этот эффект сохраняется в течение длительного времени, в отличие от всех других методов лечения РС.  Несмотря на весьма впечатляющие результаты применения HSCT для лечения РС, её преимущества были продемонстрированы только в сравнительных исследованиях. Поэтому представляется абсолютно необходимым завершить текущие рандомизированные исследования по сравнению HSCT с митоксантроном (ASTIMS) или с другими стандартными методами терапии. Пока не будут получены окончательные результаты этих исследований, HSCT не может быть принят как общепризнанный метод лечения больных с РС, которые могут быть лишены возможности получить действительно эффективную иммуносупрессивную и иммуномодулирующую терапию с длительным положительным воздействием на течение болезни. 

Обзорные статьи

Теоретические и практические проблемы аутологичной трансплантации в сравнении с аллогенной трансплантацией стволовых клеток при рассеянном склерозе

Загрузить версию в PDF

Алоис Грэтвол

Проведение аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) имеет ряд общих целей, а также некоторые четкие различия по задачам их применения. Вся имеющаяся в настоящее время информация предполагает, что аутологичные ТГСК должны оставаться стандартным подходом в клинической трансплантации для лечения больных с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями, в том числе – при рассеянном склерозе. Выбор в пользу аллогенных ТГСК должен рассматриваться у немногих больных с особыми характеристиками, при которых, возможно, выгоднее использовать аллогенную ТГСК, например, для молодых пациентов без сопутствующих заболеваний и гематологических аутоиммунных цитопений.

Статьи

Три стратегии аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе

Загрузить версию в PDF

Aндрей A. Новик1, Алексей Н. Кузнецов1,2, Владимир Я. Мельниченко1, Денис А. Федоренко1, Tатьяна И. Ионова3, Кира А. Курбатова3

1Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 2Институт усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова, Москва, Россия; 3Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург, Россия

Контакт
А. А. Новик, Национальный медико-хирургический центр им.Н.И. Пирогова, ул. Нижняя Первомайская 70,  Москва, 105203, Россия
E-mail: ncrtc04@spam is badmail.runqolc@spam is badyandex.ru 

Одним из новых перспективных подходов к лечению РС является высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК). ВИСТ+ТКСК является эффективным методом лечения больных с различными формами РС. Целесообразно выделение следующих стратегий ВИСТ+ТКСК: ранняя трансплантация, этапная трансплантация и трансплантация спасения. Концепция ВИСТ+ТКСК открывает большие возможности для интеграции специалистов, занимающихся разработкой новых методов лечения РС, определяя основные направления дальнейших клинических исследований в данной области.

Ключевые слова

рассеянный склероз, аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток, отдаленные результаты лечения, ранняя трансплантация, этапная трансплантация, трансплантация спасения 

Статьи

Возможности АТСК при РС

Загрузить версию в PDF

Евгений П. Евдошенко, Людмила Ст. Зубаровская, Леонид Г. Заславский, Александр А. Скоромец, Сергей М. Алексеев, Юлия А. Станкевич, Наталья А. Тотолян, Борис В. Афанасьев

В данной статье приводятся результаты наблюдения за 23 пациентами с рассеянным склерозом после проведенной аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Обсуждаются риски высокодозной химиотерапии и ее преимущества перед другими методами терапии, а также оптимальный выбор режима кондиционирования и предикторов терапии. Результаты показывают прогрессирование заболевания у большинства пациентов после проведенной терапии через 12-18 месяцев.

Ключевые слова

аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АТСК), рассеянный склероз

Статьи

Оценки, данные пациентами с рассеянным склерозом после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток

Загрузить версию в PDF

Татьяна И. Ионова, Денис А. Федоренко, Никита Е. Мочкин, Кира А. Курбатова, Андрей А. Новик

Физическая, психологическая и социальная функции у больных рассеянным склерозом (РС) существеннно нарушены. Это находит отражение в значительном ухудшении качества жизни больных, и степень этого ухудшения вариирует от средней тяжести до критической. Среди большого количества патологических симптомов, сопровождающих течение РС, наиболее частыми, присутствующими у 70 % больных, являются слабость, трудности в ходьбе ("ковыляющая" походка), повышенная чувствительность к теплу, психологические проблемы (чувство тревоги и уныния), ощущение онемения или покалывания на  различных участках поверхности тела. Около половины больных с такими симптомами определяют их тяжесть от среднего уровня и выше. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) больным РС улучшает их физические, психологические и социальные функции. Наиболее отчётливо улучшение качества жизни проявляется в течение первого года после трансплантации. В частности, повышалось количество больных без нарушений показателей качества жизни, а также уменьшение количества больных, имевших до АТСК критическое снижение показателей качества жизни. Качество жизни в целом было улучшено в результате АТСК у подавляющего количества больных РС как за счёт сужения спектра патологических симптомов, так и уменьшения их тяжести.

Статьи

М2-подобные макрофаги у человека: потенциальные кандидаты для стимуляции репаративных процессов в ЦНС?

Загрузить версию в PDF

Елена Р. Черных, Екатерина Я. Шевела, Людмила В. Сахно, Марина А. Тихонова, Ярослав Л. Петровский, Александр А. Останин

Регуляция иммунного ответа представляется перспективной стратегией в области восстановления повреждений центральной нервной системы (ЦНС). При этом важная роль в качестве кандидатов для клеточной терапии отводится макрофагам. Используя культуральные условия с низким содержанием сыворотки, мы разработали протокол генерации противовоспалительных, М2-подобных, макрофагов из моноцитов периферической крови и сравнили эти клетки (обозначенные как М3) со «стандартными» провоспалительными (Mφ1) и противовоспалительными (Mφ2) макрофагами, генерированными, соответственно, в присутствии GM-CSF и M-CSF.

Основное внимание было прежде всего сосредоточено на способности макрофагов стимулировать пролиферацию Т-клеток, а также продукцию макрофагами различных цитокинов, хемокинов и ростовых факторов. Дефицит сывороточных факторов не сказывался негативным образом на количестве генерированных макрофагов. Напротив, наибольший выход клеток наблюдался в культурах M3. По своим свойствам M3 макрофаги больше походили на Mφ2, чем на Mφ1. Так, в отличие от Mφ1, макрофаги Mφ2 и, особенно, M3 отличались относительно низким уровнем экспрессии CD86 и не стимулировали пролиферативный ответ Т-клеток. В противоположность провоспалительным Mφ1 нестимулированные M3 продуцировали гораздо меньшие уровни провоспалительных (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-18, IL-12) и Th1/Th2 цитокинов (IFN-γ, IL-2, IL-4), вместе с тем  - более высокий уровень IL-10. Более того, концентрации IL-1β и провоспалительных хемокинов IL-8 и MCP-1 в супернатантах M3 были снижены не только по сравнению с Mφ1, но также и с Mφ2 культурами. Подобно Mφ1 и Mφ2, М3 обладали способностью продуцировать нейротрофические (BDNF, IGF-1), ангиогенные (VEGF) и другие ростовые факторы с нейропротективной и регенераторной активностью (EPO, G-CSF, FGF-basic, EGF). При этом уровень продукции IGF-1 макрофагами 3-его типа превышал секрецию этого фактора Mφ1 и Mφ2 более чем в 25 раз.

Суммируя полученные данные, можно заключить, что генерируемые M3 клетки  представляют M2-подобные макрофаги с высоким регенераторным потенциалом.

Другие темы

Системное лечение хронической РТПХ

Загрузить версию в PDF

Михаэл Шлёнинг

Тяжёлые формы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) являются основной причиной заболеваемости и смертности у длительно живущих  больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Единственный общепризнанный метод лечения РТПХ подразумевает применение высоких доз кортикостероидов. Однако другие многочисленные подходы были апробированы лишь в непродолжительные сроки на 2-й фазе клинических испытаний. Они касались ингибиторов кальциневрина для блокирования активации
Т-клеток; классических цитостатиков, например, метотрексата и азатиоприна; а также иммуномодулирующих препаратов, например, ингибиторов цитокинов или талидомида. Совсем недавно были испытаны новые лечебные подходы. Среди них применение
В-клеточных антител и иматиниба (ингибитора тирозинкиназы).

Помимо этого, сейчас находятся на испытании другие лечебные методы, не исключительно иммуносупрессивного характера, но также направленные на индукцию толерантности. Для этого используют экстракорпоральный фотоферез и ингибиторы TOR (молекул-мишеней для рапамицина). В этом обзоре обсуждаются подобные лечебные подходы.

Ключевые слова

хроническая РТПХ, ингибиторы кальциневрина, mTOR (клеточные мишени рапимицина у позвоночных), экстракорпоральный фотоферез, иммуномодулирующие препараты, стероиды, метотрексат

Другие темы

Реакция «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) при лейкозах у детей

Загрузить версию в PDF

Клаудиа Россиг

Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток (алло ТГСК) вносит существенный вклад в лечение детей, больных лейкозом с высокой вероятностью рецидива. Роль и влияние  реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) на течение лейкоза у детей при аллогенной трансплантации не имеет детального объяснения. Эффективность в этих ситуациях основывается главным образом на связи клинических признаков  наличия аллореактивности со стабильным полным донорским химеризмом и выживаемостью пациентов на фоне отсутствия рецидивов. Терапевтические подходы, специально направленные на усиление аллореактивности донорских клеток посредством ослабления иммуносупрессивных воздействий или введения лимфоцитов донора, ограничены возможностью развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Поэтому важной задачей на путях более широкого внедрения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток для лечения лейкозов у детей является разработка лечебной стратегии, которая позволит усилить РТПЛ и одновременно избежать РТПХ. Одна из таких стратегий подразумевает генетическую модификацию специфических рецепторов Т-клеток или НК-клеток, которая позволила бы распознавать антигены, ассоциированные с лейкозом. Современные разработки сфокусированы на дальнейшей оптимизации in vivo функциональной активности Т-клеток, в том числе их расселения («хоминга») в лейкозном микроокружении, длительного пребывания и способности к специфической реактивации в этой среде.

Ключевые слова

лейкоз, детская онкология, Т-клетки, иммунотерапия, адоптивный перенос Т-клеток

Другие темы

Механизмы эффекта «трансплантат против лейкоза» после аллогенной трансплантации стволовых клеток (видеолекция)

Загрузить версию в PDF

Ханс-Йохем Кольб

Видеолекция

Лекция начинается историческими сведениями о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также о первом клиническом опыте алло-ТГСК  с применением аллотрансплантата, лишенного Т-лимфоцитов. Предлагается концепция адоптивной иммунотерапии при наличии химеризма после ТГСК с удалением Т-клеток из трансплантата, с целью усилить эффект «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). 

Эффективность трансфузий донорских лимфоцитов (ТДЛ) проверяли в большом числе работ, и показано, что этот эффект более выражен при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Интенсивность реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в целом, коррелирует с реакцией ТПЛ, будучи ассоциированной с клиническим ответом при лечении лейкоза. Таким образом, ТДЛ, как вариант адоптивной иммунотерапии, является эффективным способом достижения долгосрочной молекулярной ремиссии при ХМЛ, что подтверждено клиническими исследованиями Европейской группы по трансплантации костного мозга. Большая выраженность подобного эффекта при ХМЛ, возможно, связана с дифференцировкой злокачественных миелоидных предшественников в антиген-презентирующие дендритные клетки (ДК). В рамках механизмов РТПХ, «цитокиновая буря» может способствовать развитию иммунного ответа такого типа. ДК осуществляют презентацию антигенов МНС клеткам-эффекторам CD8+, тем самым предоставляя им «лицензию на убийство». На этом основан клинический протокол с применением комбинированной терапии, включающий ГМ-КСФ и ТДЛ, которые используются в определенные временные периоды.

Обсуждается также теория развития иммунологической толерантности, касающаяся специфических взаимодействий между ДК организма-реципиента и регуляторными Т-клетками (CD25+). Разработана концепция центральной (тимус-зависимой) толерантности, прежде всего – для больных детского возраста. В связи с этим, гаплоидентичные трансплантации рассматриваются в плане повышения продукции натуральных киллеров (НК-клеток), особенно при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Обсуждается возможное клиническое значение несовместимости по HLA-антигенам и взаимосвязи между хронической РТПХ (хРТПХ) и долгосрочными эффектами ТПЛ. Предполагается позитивная роль хРТПХ в прогнозе при ХМЛ, в отличие от ситуации с ОЛЛ. Фракционирование мобилизованных стволовых клеток периферической крови с удалением CD6+ клеток также оказалось эффективным средством иммуномодуляции при ТГСК. Значимость расхождений по HLA-антигенам обсуждается в связи с модуляцией активности НК-клеток, предположительно, зависящей от специфических взаимодействий между гомо- и гетерозиготными иммунными клетками, происходящими от донора или реципиента. Обсуждаются также вопросы антивирусных иммунных реакций, в особенности – генерация клеток, специфичных против вируса Эпштейна-Барр и их размножение in vitro и in vivo в целях профилактики развития лимфом и их контроля в клинических условиях.

Рассматриваются варианты развития эффекта ТПЛ через «необученные» Т-клеточные популяции или Т-клетки памяти, что иллюстрируется клиническими данными по двойной трансплантации клеток пуповинной крови. Обсуждаются также взаимодействия между трансплантатами.  Таким образом, адоптивная иммунотерапия у больных, находящихся в состоянии химеризма, должна рассматриваться в качестве эффективного дополнительного средства устранения лейкозных клеток, по крайней мере, при некоторых типах лейкозов.

Ключевые слова
хронический миелоидный лейкоз, адоптивная иммунотерапия, дендритные клетки, Т-лимфоциты,  MHC-антигены, HLA-несовместимость, иммунная толерантность, антивирусный иммунитет

Другие темы

Лечение острой болезни «трансплантат против хозяина»

Загрузить версию в PDF

Мальте фон Бонин, Мартин Вермке, Уве Платцбекер, Йорген Радке, Нона Шайеги, Сузанна Гретцингер, Конрад Хойхель, Кристина Хелиг, Марк Шмитц, Герхард Энингер, Йоханнес Шетелиг, Марти Борнхойзер

Первичная терапия острой болезни «трансплантат против хозяина (оРТПХ) II-IV степени все еще основана на применении кортикостероидов (например – преднизолона) в дозах 1-2 мг/кг. Обычно исследователи сочетают этот подход с терапевтическими дозами ингибиторов кальцинейрина, которые используются в целях профилактики. Больные, не отвечающие на лечение стероидами в течение 5-7 дней, или пациенты с прогрессированием заболевания в течение 72 часов представляют собой группу высокого риска, требующую дальнейшей эскалации иммуносупрессии. Фармакологическое лечение второй линии определяется, в основном, тактикой, применяемой в данном центре, или индивидуальными решениями, поскольку отсутствует стратегия повышения выживаемости, основанная на контролируемом проспективном клиническом испытании. Выявлены препараты, показавшие эффективность по данным II фазы клинических испытаний: микофенолят мофетил, метотрексат, пентостатин, ингибиторы mTOR, антитела, направленные против ФНО-альфа или ИЛ-2, а также моноклональные или поликлональные антитела против Т-клеток. К немедикаментозным средствам лечения относятся: экстракорпоральный фотоферез и инфузия аллогенных мезенхимных стромальных клеток. При большинстве воздействий более раннее лечение (напр., в течение 2 недель) связано с лучшим исходом. Однако общая эффективность и токсичность при большинстве подходов не являются удовлетворительными. Дальнейшие разработки состоят в использованиии регуляторных Т-клеток и более нацеленные методы с применением малых молекул, действующих на специфические сигнальные пути в антиген-презентирующих и эффекторных клетках.