PO-10. Частота и клинические характеристики рецидива с потерей гетерозиготности HLA у детей с острым лимфобластным лейкозом после гапло-ТГСК
Любовь А. Цветкова, Алексей В. Евдокимов, Ильдар М. Бархатов, Олеся В. Паина, Ольга С. Епифановская, Елена В. Бабенко, Жемал З. Рахманова, Полина В. Кожокарь, Анна А. Осипова, Анастасия С. Фролова, Елена В. Семенова, Александр Д. Кулагин, Людмила С. Зубаровская
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Генетически обусловленная потеря пациент-специфичного HLA-гаплотипа клетками бластной популяции является одним из способов «ускользания» опухоли из-под иммунного надзора донорских клеток. Данный феномен наблюдается примерно в 30% случаев рецидивов острых лейкозов у взрослых пациентов после частично совместимой аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). У детей данный механизм широко не изучен. Определение участия данного события при рецидиве острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей может помочь в выборе оптимальной терапевтической стратегии после алло-ТГСК. Цель рабты: изучить частоту встречаемости, сроки развития и факторы риска потери гетерозиготности HLA при рецидиве ОЛЛ у детей после гапло-ТГСК.
Пациенты и методы
В ретроспективный анализ включены 49 детей с морфологическим рецидивом ОЛЛ (38 – B-ОЛЛ, 11 – Т-ОЛЛ) после гапло-ТГСК. Медиана возраста на момент алло-ТГСК составила 7,5 лет (1-16). Гапло-ТГСК была выполнена в 1-2 ремиссии заболевания 33 (67%) пациентам, вне ремиссии-16 пациентам (33%). Миелоаблативный режим кондиционирования проведен 32 пациентам (65%). Профилактику РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида получили 45 пациентов (92%). Для определения потери HLA-локусов использовали сравнение 6 высокополиморфных микросателлитных маркеров (STR): D6S473, D6S291, D6S273, D6S265, D6S105, D6S277, локализованных на 6-й хромосоме, в пробах пациента до трансплантации и в рецидиве. Оценивалась связь между возникновением рецидива с потерей HLA и следующими факторами: пол пациента, пол донора, количество предшествующих линий терапии, статус заболевания перед алло-ТГСК, несовместимость по системе ABO, режим кондиционирования, CD34+/кг и CD3+/кг в трансплантате, степень несовместимости по числу локусов HLA-генов, возникновение РТПХ до или в момент развития рецидива, персистенция МОБ после алло-ТГСК, иммуноадоптивная профилактика рецидива после алло-ТГСК.
Результаты
Все включенные пациенты были разделены на 2 группы: рецидив с потерей гетерозиготности по генам HLA и без нее («классический» тип рецидива). Потеря гетерозиготности по генам HLA была обнаружена у 14/49 (28,5%) пациентов: 10/38 (26%) – с В-ОЛЛ, 4/11 (36%) – с Т-ОЛЛ, p=0,5. Рецидивы с потерей HLA-гаплотипа возникали позже по времени по сравнению «классическим» типом рецидива. Медиана времени развития рецидива с потерей HLA-гаплотипа составила 8,8 (2-63) мес. после гапло-ТГСК, без потери HLA-гаплотипа – 6,2 (1-30) мес., р=0,07. Фактором, ассоциированым с потерей HLA-гаплотипа в рецидиве ОЛЛ, стало течение хронической РТПХ после гапло-ТГСК, p=0,03. При медиане наблюдения 5,5 (0,5-68) мес. безрецидивная выживаемость (БРВ) с момента рецидива до прогрессии/следующего рецидива заболевания значимо не различалась между группами и составила 14% в группе с потерей HLA- гаплотипа и 23% в группе без потери HLA-гаплотипа. Медиана БРВ составила 2,4 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) 0,9-3,8) в группе с потерей HLA-гаплотипа и 3,8 мес. в группе без потери HLA-гаплотипа (95% ДИ 0,7-6,8), р=0,63. Общая выживаемость (ОВ) при медиане наблюдения 5,5 мес. составила 29% в группе с потерей HLA-гаплотипа и 34% в группе без потери HLA-гаплотипа. Медиана ОВ – 4,5 мес. (95% ДИ 0-9) и 8,3 мес. (95% ДИ 2,4-14) соответственно, р=0,5. На момент последнего контакта среди 14 пациентов с потерей HLA живы 4, двое из которых (50%) прошли повторную гапло-ТГСК со сменой донора. Среди пациентов без потери HLA живы 12 пациентов, 4 (33%) из которых прошли повторную гапло-ТГСК со сменой донора.
Выводы
Частота развития рецидивов с потерей HLA-гаплотипа составила 28,5% среди всех рецидивов после гапло- ТГСК у детей с ОЛЛ. Хроническая РТПХ является фактором риска потери HLA-гетерозиготности, по сравнению с классическим типом рецидива, p=0,03. ОВ и БРВ после первого рецидива были сопоставимы между группами. Повторная алло-ТГСК со сменой донора необходима для восстановления HLA гетерозиготности и реакции «трансплантат против лейкоза».
Ключевые слова
Дети, острый лимфобластный лейкоз, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гаплоидентичная, потеря гетерозиготности, гены HLA.
