PO-03. Применение таргетной терапии для лечения реактивации гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей без поражения «органов риска»

Резюме

Целью работы была оценка эффективности и спектра токсичности BRAF- и MEK-ингибиторов для лечения реактивации гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) у детей без поражения «органов риска» (ОР) – печени, селезенки и гемопоэза.

Пациенты и методы

В исследование вошли 13 больных с установленной по результатам контрольного обследования реактивацией ГКЛ после завершения программной терапии. С целью верификации молекулярно-генетического статуса всем больным, включенным в исследование, перед назначением таргетной терапии было проведено секвенирование по Сэнгеру на определение мутации V600E в гене BRAF. На основании результатов молекулярно-генетического исследования больные были разделены на 2 группы: с наличием мутации в гене BRAF (BRAF+), получившие терапию BRAF-ингибитором вемурафенибом, и без BRAF мутации (BRAF-), получившие терапию MEK-ингибитором кобиметинибом. В группу BRAF+ вошли 6 пациентов. У 2 из них инициально отмечалась моносистемная форма ГКЛ (МоноС-ГКЛ), у 4 – мультисистемная форма ГКЛ (МультиС-ГКЛ). Длительность лечения составила 6 месяцев у пациентов с МоноС-ГКЛ и 12 месяцев – с МультиС-ГКЛ. Вемурафениб во всех случаях назначался в дозе 20 мг/кг/сут внутрь в режиме монотерапии. В группу BRAF- вошли 7 пациентов. У 3 детей в данной группе инициально отмечалось течение МультиС-ГКЛ, у 4 – МоноС-ГКЛ. Длительность терапии составила 6 месяцев. Кобиметиниб во всех случаях назначался в дозе 1 мг/кг/сут внутрь в режиме монотерапии. Пациентам данной дополнительно было проведено секвенирование нового поколения (NGS), позволившее выявить различные патогенные варианты в гене MAP2K1 в 5 случаях из 7 (p.Q58_E62del – 3 пациента, p.K57_G61del – 1 пациент, p.Q56_G61delinsR – 1 пациент). Оценка ответа на терапию в обеих группах проводилась в соответствии с международной шкалой RECIST v1.1 (Response evaluation criteria in solid tumors). Оценка токсичности и нежелательных побочных реакций проводилась в соответствии с международной шкалой CTCAE v5.0 (Сommon terminology criteria for adverse events).

Результаты

В группе BRAF+ частичный ответ (ЧО) на проводимое лечение был получен в 5 случаях из 6. Случаев прогрессии заболевания (ПЗ) на фоне проводимого лечения не отмечалось. Случаев токсичности 3-4 степени по шкале CTCAE зафиксировано не было. Среди побочных явлений наиболее часто встречался фотодерматит (3 пациента), который купировали после модификации дозировки препарата и назначения местной терапии. У 2 пациентов через 3 месяца после окончания лечения была диагностирована ПЗ, потребовавшая повторного назначения вемурафениба в комбинации с химиотерапией. В группе BRAF- ЧО на проводимое лечение был зафиксирован в 4 случаях из 7. Случаев ПЗ на фоне проводимой терапии диагностировано не было. Использование кобиметиниба было ассоциировано с высокой частотой возникновения токсичности 1-2 степени по шкале CTCAE: 6 пациентов из 7 столкнулись как минимум с одной формой токсичности. Наиболее часто встречалась диарея (6 пациентов) и сыпь (4 пациента). Был зафиксирован один случай токсичности 4 степени, вероятнее всего ассоциированный с индивидуальной непереносимостью препарата. Замена одного MEK-ингибитора на другой (траметиниб) позволила продолжить терапию без дальнейших признаков токсичности. ПЗ после окончания курса лечения была диагностирована у 4 пациентов. Во всех случаях таргетная терапия была возобновлена в комбинации с химиопрепаратами.

Заключение

Применение таргетной терапии позволило достичь ответа на лечение у 5 пациентов из 6 в группе BRAF+ и у 4 пациентов из 7 в группе BRAF-. У 2 пациентов в группе BRAF+ отмечалась реактивация заболевания после окончания курса таргетной терапии (медиана наблюдения 34 месяца). В группе BRAF- реактивация заболевания была диагностирована у 4 пациентов (медиана наблюдения 37 месяцев). Во всех случаях реактивации был возобновлен прием соответствующей таргетной терапии в комбинации с химиопрепаратами.

Ключевые слова

Гистиоцитоз, таргетная терапия, вемурафениб, кобиметиниб.