MP-06. Оценка функционирования генов теломерного комплекса у пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

Резюме

Снижение средней длины теломер, изменение функций шелтеринового комплекса и теломеразы (теломерного комплекса) наблюдается при множестве опухолевых заболеваний, том числе при миелодиспластическом синдроме (МДС) и остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Это связано с возрастными клональными изменениями в миелоидных клетках предшественниках гемопоэза. Изменения в работе теломерного комплекса способны вносить вклад в опухолевую трансформацию, помогая опухолевой клетке избежать кризиса коротких теломер. При этом остается неясным, за счет каких механизмов в теломерном комплексе, опухолевая клетка способна не только уклоняться от кризиса коротких теломер при миелопролиферативных заболеваниях, но и способна на поддержание своего пролиферативного потенциала. Цель исследования состояла в изучении значений основных компонентов теломерного комплекса (длина теломер, экспрессия теломеразы и генов, кодирующих белки шелтеринового комплекса) у пациентов с констатированной опухолевой трансформацией, приведшей к МДС высокого риска или вторичному ОМЛ, с целью оценки вклада теломерного комплекса в данный процесс.

Материалы и методы

В исследование были включены 74 пациента с МДС и ОМЛ; медиана возраста составила 53 (38-58) года (Табл. 1). Контрольная группа состояла из 37 здоровых доноров с медианой возраста в 34 (27-43) года. Средняя длина теломер и уровни относительной экспрессии (ОЭ) генов теломеразы и белков шелтеринового комплекса оценивались с использованием метода ПЦР в режиме реального времени.

Результаты

При сравнении длины теломер и уровней ОЭ генов теломерного комплекса между пациентами и здоровыми донорами были выявлены статистически значимые различия. Медианы полученных значений для здоровых доноров составили: длина теломер 5,8 кб. (1,5-7,9), ОЭ TRF1-210% (173-293), ОЭ RAP1-297% (258-437) и ОЭ TIN2-141% (93-158); для пациентов: длина теломер 1,3 кб. (0,8-3,2), ОЭ TRF1-162% (125-207), ОЭ RAP1-179% (117-398) и ОЭ TIN2-80% (66-114) (p<0,05). На фоне более высокого количества недифференцированных бластов в костном мозге наблюдалось снижение уровней ОЭ генов RAP1 (p=0,044), TIN2 (p=0,041) и TPP (p=0,015). Подобная тенденция наблюдалась и при оценке длин теломер, значения которых были сравнительно короче у больных с комплексным кариотипом (p=0,022), а у пациентов с делецией длинного плеча 5 хромосомы уровень ОЭ гена TRF2 был значимо снижен (p=0,045) по сравнению с группой пациентов без выявленных цитогенетических аберраций. У пациентов с констатированной трансформацией в МДС высокого риска/вторичный ОМЛ обращает на себя внимание умеренная обратная корреляция между количеством недифференцированных бластов в костном мозге и компонентами теломерного комплекса: ОЭ генов TRF2 r=-0,444 (p=0,019), RAP1 r=-0,407 (p=0,029), TERT r=-0,556 (p=0,003) и TRF2 r=-0,673(p=0,0001), а также длиной теломер r=-0,419 (p=0,019), чего не наблюдается у пациентов без эволюции опухолевого клона.

Выводы

Полученные результаты продемонстрировали значимые изменения в функционировании генов-теломерного комплекса, что, в свою очередь позволяет рассматривать в качестве дополнительного маркера опухолевой прогрессии.

Ключевые слова

Теломеры, длина, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз.