HA-02. Генетические мутации при приобретенной апластической анемии детей

Резюме

Стандартом лечения пациентов детского возраста с тяжелой приобретенной апластической анемией (тПАА), не имеющих HLA-совместимого родственного донора для выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), является комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Неудовлетворительный результат ИСТ мотивирует к поиску факторов, определяющим необходимость проведения алло-ТГСК от неродственного HLA идентичного донора в первой линии терапии. Данное ретроспективное исследование выполнено с целью поиска критериев раннего принятия решения об аллогенной ТГСК от неродственного донора у детей с тПАА.

Материалы и методы

Полноэкзомное секвенирование проведено на архивных инициальных образцах КМ 58 пациентов в возрасте до 18 лет с тПАА, находившихся на лечении в научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии в 1997-2018 г.

Результаты

У 32 из 58 пациентов детского возраста с тПАА (55,2%) в общей совокупности выявлены соматические мутации в 43 генах. Данная группа была обозначена как группа с известным молекулярно-генетическим статусом (ИМГС). Пациенты, у которых не были выявлены мутации в ДНК, были отнесены в группу с неизвестным молекулярно-генетическим статусом (НМГС). В анализ клинического значения генетических мутаций при тПАА были включены только пациенты, которые получали ИСТ (46 человек). Общая выживаемость пациентов, получивших ИСТ группы ИМГС была ниже, чем пациентов группы НМГС (75%±9% и 81%±8% соответственно). С целью определения клинического значения различных идентифицированных генетических мутаций у детей с тПАА все пациенты группы ИМГС были разделены на 2 подгруппы. Общая выживаемость пациентов имеющих мутации в генах, предполагающих иммунологическую дисрегуляцию (IL21R, CASP10, LYST, FAS, ADA2, XIAP), была ниже (60%±22%), чем у остальных пациентов с ИМГС (80%±9%) и у пациентов с НМГС (81%±8%). Общая выживаемость пациентов имеющих мутации участвующих в репарации ДНК (FANCB, FANCC, SOS1, NBN, RUNX1, ACD, TERT, POLD1, MSH3, BRCA2, POLE, ATR, BRCA1, MSH2, RAD54L, MSH6, MLH1, MLH3, ATM, NABP2, NEIL1) была ниже (71%±11%), чем у других пациентов с ИМГС (86%±13%) и у пациентов с НМГС (81%±8%). Общая выживаемость пациентов группы, имеющих мономутацию, была значительно ниже (56%±17%) по сравнению с пациентами, которые имели сочетание мутаций (86%±12%). Общая выживаемость пациентов, имевших мутацию в гене MSH3, составила 0%. Общая выживаемость пациентов с мутациями в генах POLE+POLD1 – 33%±27% и была достоверно ниже (p=0,0093), чем у пациентов, не имеющих данные нарушения (81%±9%). Все пациенты, имеющие мутации в генах MSH3 и POLE+POLD1, были объединены в группу высокого риска неблагоприятного ответа на ИСТ. Общая выживаемость пациентов данной группы составила 33±19%, и была достоверно ниже (0,0029), чем у пациентов, не имеющих мутаций в данных генах (89±7%). Выявлено, что при количестве КОЕ-ГМ ниже 2,5×10⁵ и количестве БОЕ-Э ниже 0,1×10⁵ в среде с ростовыми факторами необходимо исключить наличие мутаций в генах MSH3, POLE и POLD (чувствительность 100%).

Выводы

Наличие мутаций в генах MSH3, POLE+POLD1 является неблагоприятным фактором прогноза общей долгосрочной выживаемости пациентов с тПАА, определяющим необходимость проведения алло ТГСК от неродственного HLA идентичного донора в первой линии терапии.

Ключевые слова

Тяжелая апластическая анемия, стратификация, молекулярная генетика, аллогенная трансплантация.