AL-03. Гилтеритиниб при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе FLT3+ у взрослых пациентов
Сергей Н. Бондаренко1, Елена В. Морозова1, Анна Г. Смирнова1, Юлия Ю. Власова1, Белла И. Аюбова1, Елена В. Карягина2, Ридван К. Ильясов3, Наталья А. Зорина4, Светлана С. Беляева5, Юлия С. Нередько6, Ирина А. Самородова7, Юлия Б. Черных8, Михаил Ю. Лазарев9, Анна П. Кочергина10, Николай Ю. Цветков1, Михаил М. Канунников1, Юлия Д. Олейникова1, Дмитрий К. Жоголев1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Городская больница №15, Санкт-Петербург, Россия
3 Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В. М. Ефетова, Симферополь, Россия
4 Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА, Киров, Россия
5 Белгородская областная клиническая больница святителя Иоасафа, Белгород, Россия
6 Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер, Ставрополь, Россия
7 Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия
8 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского, Москва, Россия
9 Городская клиническая больница №40, Москва, Россия
10 Краевая Клиническая больница, Барнаул, Россия
Резюме
Около 20-30% взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) имеют мутации гена FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Эти мутации чаще всего наблюдаются и имеют прогностическое значение у пациентов с нормальным кариотипом. В случае рецидива (Рец) ремиссии редко достигаются с помощью химиотерапии и обычно бывают очень короткими. FDA одобрило гилтеритиниб второго поколения, ингибитор FLT3 (Гилт), для лечения рецидивирующего и рефрактерного (р/р) AML FLT3+ в 2018 году.
Цель работы
Оценить эффективность и безопасность ингибитора FLT3 киназы у взрослых р/р ОМЛ до аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
Пациенты и методы
В исследование были включены 47 пациентов (медиана возраста 50 (18-79) лет) с р/р ОМЛ, получавших терапию Гилт в дозе 120 мг/сут. Медиана наблюдения составила 6 (0,5-26) мес. Мутация FLT3-ITD обнаружена у 42 (89%), мутация FLT3-TKD – у 4 (89%), (Leu601del) (Lys602Arg) – у 1 (2%) пациента. Кроме того, NPM1 и KMT2A были обнаружены у 9 и 1, гиперэкспрессия WT1 и BAALC у 18 и 2 пациентов, соответственно. В промежуточную прогностическую группу ELN2017 (ПГ-ELN2017) вошли 34 (72%) пациента, из них 23 с нормальным кариотипом. В неблагополучную группу вошли 13 (28%) пациентов, из них 4 – со сложным кариотипом, 5 – с t (6; 9)(p23;q34). Пятнадцать (32%), 25 (53%) и 7 (15%) пациентов имели первичную рефрактерность (ПервРефр), Рец1 и Рец≥2, соответственно. Алло-ТГСК после терапии Гилт проводился у 11 (46%) пациентов в полной ремиссии (ПР)/полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (нПР). Средняя продолжительность терапии составила 5 (1-18) циклов.
Результаты
Общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 27% (95% ДИ, 9-45) и 22% (95% ДИ, 1-43). ПР достигнуто у 13 (28%), нПР – у 11 (23%) пациентов. Общий положительный ответ (ОПО) составил 51% (24/47). Все, кроме двух пациентов, достигших ПР, ответили на первый цикл. Четыре пациента достигли нПР после первого и 5 пациентов после второго цикла. ОПО не зависел от ПГ-ELN2017 и уровня бластов. ОПО составлял 53% (8/15) для ПервРефр, 52% (13/25) для Рец1 и только 43% (3/7) для Рец≥2. Средняя длительность ПР составила 9,5 (1,3-22) мес., а нПР – 2,3 (0,3-7,6) месяца. ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов с ОПО составляли 39% (95% ДИ, 13-65) и 28% (95% ДИ, 1-56), частота Рец 29% (7/24), среднее время возникновения Рец 6,9 (1,5-19,3) мес. Причинами смерти были прогрессирование ОМЛ (n14), инфекции (n11), тромбоэмболия легочной артерии и кровоизлияние в мозг по (n1). На данный момент живы 47% (15/32) пациентов. Побочные эффекты: одышка 4% (2/47), повышение артериального давления 2% (1/47), повышение АЛТ/АСТ 2-3 ст. и тошнота по 8% (4/47), боли в костях/суставах и отеки по 11% (5/47), кожный зуд 13% (6/47), фебрильная нейтропения 38% (18/47), нейтропения 3-4 ст. 77% (36/47), тромбоцитопения 3-4 ст. 43% (20/47), инфекционные осложнения 30% (14/47), из них 5 пневмоний, 3 COVID-19, 6 сепсисов. Случаев синдрома дифференцировки не наблюдалось. Отмена препарата не потребовалась.
Заключение
Это исследование продемонстрировало эффективность и приемлемый профиль токсичности Гилт в терапии пациентов р/р ОМЛ до алло-ТГСК.
*Гилт предоставлялся в рамках программы раннего доступа.
Ключевые слова
Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гилтеритиниб.