Гемопоэтическая генная терапия посредством ретровирусов: европейская перспектива регулирования с особым учетом ситуации в Германии

Резюме

Генная терапия предназначена для лечения генетических дефектов путем введения корригированной копии мутантного гена. Однако, в отличие от классического лекарственного лечения, генная терапия является подходом, высокоспецифичным в отношении больного и заболевания. Трансген как таковой должен быть адаптирован к каждому специфическому подходу и медицинской цели. С 1989 по 2009 гг. были одобрены  1537 клинических испытаний в области генной терапии с применением 35 различных типов векторов. Кроме того, с одной стороны, генно-терапевтический подход позволяет достичь эффективной долгосрочной коррекции генетического дефекта, а с другой стороны – несет опасность побочных эффектов. Ряд работ по лечению тяжелого комбинированного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой, показал развитие у нескольких больных лимфопролиферативных заболеваний в связи с инсерционным мутагенезом. Такие побочные эффекты, наряду с иммуногенностью, передачей генетических последовательностей, а также токсичных и инфекционных побочных продуктов, связанных с приготовлением вектора, делает необходимой строгое регулирование их применения со стороны властей. Соответствующие правила могут быть определены лишь в общих понятиях, и нельзя создать единый документ, пригодный для конкретной цели и индивидуального использования каждого продукта.

Встраивающиеся векторы, дефектные по репликационным свойствам, основанные на гамма-ретровирусах, часто применялись в исходных протоколах генной терапии, и их опасность может обсуждаться в качестве примера, в частности, инсерционный мутагенез, который возникает во многом из-за случайного характера встраивания  вируса по отношению к целевым генным локусам. Кроме того, могут быть вызваны и генотоксические эффекты, в основном связанные с дизрегуляцией активности нормальных генов при введении регуляторных элементов в составе вектора. Другой крупной проблемой вирусного переноса генов является их «вертикальный» перенос в зародышевых клеточных линиях, в частности, через пролиферирующие сперматогониальные клетки, которые могут быть мишенью для гамма-ретровирусных векторов.

Для того, чтобы упредить эти опасности, регулирующая система должна уточнить единообразные требования для того, чтобы обеспечить соответствия между стандартами качества и, тем самым, гарантировать безопасность участников испытания. Данная статья суммирует наиболее важные регулирующие документы, которые следует учитывать до вхождения в фазу клинической разработки – не только для Германии, но и в европейской перспективе. Приводятся ссылки на применимые для этого руководящие указания в отношении генно-терапевтических медицинских продуктов (ГТМП), с соответствующими определениями для таких продуктов. 

Производство ГТМП должно согласовываться с требованиями Директивы Европейского Союза 2003/94/EC о качественной практике производства  (GMP). В Германии эта практика регулируется Предписаниями по производству медицинских продуктов и активных фармацевтических ингредиентов (AMWHV). Важно, чтобы особые аспекты безопасности в отношении ГТМП учитывались до использования этих продуктов в клинике. В любом случае, регулирующие указания имеют в своей основе: (1) имеющиеся научные знания, (2) научный опыт в данной области исследований, и они  возникают в результате постоянного взаимодействия между исследователями и экспертами в области регулирования.

Ключевые слова

клинические испытания, генная терапия, побочные эффекты, регулирующая система, ретровирус