Ph-позитивные лейкозы в эру современной цитогенетики, молекулярной биологии, ингибиторов тирозин-киназ и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Резюме

Обзор посвящён анализу сложных проблем современной цитогенетической и молекулярной диагностики Ph–позитивных (Ph⁺) лейкозов, их лечению в эру блокаторов тирозин-киназ (БТК) и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Весомое место в обзоре уделено проблемам мутационного статуса вновь образованного гена ABL-BCR и большой вариабильности транскрибируемых с него молекулярных продуктов. Несмотря на то, что малый транскрипт (e1a2), ответственный за образование белка р190, свойственен большинству больных Ph⁺ ОЛЛ (как взрослых, так и у детей), он  встречается также у четверти больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Наоборот, ответственные за продукцию  более крупного, характерного для большинства больных ХМЛ р210 протеина, e13a2 и e14a2 транскрипты имеют место также у четверти больных с Ph⁺ ОЛЛ. Наконец,  у 3% – 19% наблюдений оба транскрипта могут быть представлены одновременно. С другой стороны, появились данные о большом количестве точечных мутаций различных участков гена ABL-BCR, в том числе у нелеченых ранее больных. Большинство этих мутаций, за исключением  T315I и F317L, на результатах терапии Ph⁺ лейкозов БТК отражается мало, в то время при наличии в клетках отмеченных выше двух мутаций резистентность к терапии БТК становится доминирующей. 

Одним из важных моментов большого успеха аллоТГСК при Ph⁺ лейкозах является высокая чувствительность Ph⁺ клеток к антилейкемическому действию транс-плантата и к вливаемым донорским лимфоцитам. Несмотря на это, в эру активного использования в клинике БТК аллоТГСК при  ХМЛ отошла на второй план, не утратив своего излечивающего значения у плохо переносящих БТК или резистентных к ним больных. В отличие от ХМЛ, аллоТГСК у больных с Ph⁺ ОЛЛ должна проводиться без проволочек, причём крайне желательно в состоянии полноценной ремиссии (т. е. без признаков минимальной остаточной болезни). Для достижения этой цели всех больных с Ph⁺ ОЛЛ желательно направлять в хорошо оборудованные специализированные центры сразу же после постановки диагноза, поскольку только с использованием современных цитогенетических и молекулярно-биологических методик имеются реальные возможности: а) для лучшего контроля эффекта лечения желательной комбинации высокодозной химиотерапии и БТК, б) для выбора наилучших режимов кондиционирования и профилактики РТПХ; и, наконец, в) для оценки реального прогноза этих заболеваний.

Ключевые слова

трансплантация гемопоэтических клеток, цитогенетика, ph-позитивные лейкозы, молекулярная биология, блокаторы тирозин-киназ