ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Изменить отображение страницы на: только анонсы
Том 5, Номер 1
01.03.2016
Том 5, Номер 1
Главный редактор
Афанасьев Б. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Со-редакторы
Вагемакер Г (Роттердам, Нидерланды)
Цандер А. Р. (Гамбург, Германия)
Заместитель главного редактора
Фезе Б. (Гамбург, Германия)
Ответственный редактор
Чухловин А. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Редакционная коллегия
Алейникова О. В. (Минск, Беларусь)
Баум К. (Ганновер, Германия)
Билько Н. М. (Киев, Украина)
Борсет М. (Трондхейм, Норвегия)
Бюхнер Т. (Мюнстер, Германия)
Галибин О. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Грицаев С. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Зубаровская Л. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Климко Н. Н. (Санкт-Петербург, Россия)
Кольб Х. (Мюнхен, Германия)
Крегер Н. (Гамбург, Германия)
Кулагин А. Д. (Санкт-Петербург, Россия)
Ланге К. (Гамбург, Германия)
Мамаев Н. Н. (Санкт-Петербург, Россия)
Михайлова Н. Б. (Санкт-Петербург, Россия)
Моисеев И. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Наглер А. (Тель-Авив, Израиль)
Немков А. С. (Санкт-Петербург, Россия)
Парамонов И. В. (Киров, Россия)
Румянцев А. Г. (Москва, Россия)
Савченко В. Г. (Москва, Россия)
Смирнов А. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Усс А. Л. (Минск, Беларусь)
Фиббе В. (Лейден, Нидерланды)
Хельтцер Д. (Франкфурт-на Майне, Германия)
Чечеткин А. В. (Санкт-Петербург, Россия)
Обзор выпуска

Несмотря на обширные задачи редакционной политики журнала СТТ, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и смежные темы являются основными для нашего читателя, в связи с опережающими исследованиями в этой области. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является примером такого быстрого развития диагностики терапии на протяжении последних десятилетий. Обзорная статья Рюдигера Хелльмана и Сусанны Саусселе иллюстрирует различные подходы к лечению посредством ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) и ТГСК в рамках первой и второй линии лечения, в плане индивидуальных факторов риска, тем самым обеспечивая оптимальные исходы по критериям общей выживаемости и достижения молекулярной ремиссии. 

Клиническая эффективность лечения лейкозов в настоящее время оценивается по снижению уровней специфических онкогенных маркеров после проведенной терапии. Профессор Роберт П.Гэйл выступает со своей оригинальной позицией в статье, посвященной точности молекулярных тестов, с целью оценки их эффективности и улучшения качества прогнозирования рецидивов лейкозов. Эта статья будет полезной как для клиницистов, так и лабораторных специалистов-гематологов.

Использование аутологичной трансплантации стволовых клеток костного мозга для лечения болезней миокарда все еще подлежит дискуссии. Несмотря на позитивные клинические эффекты у некоторых больных на протяжении нескольких лет, мы располагаем лишь разрозненными данными о долгосрочных локальных эффектах трансплантированных стволовых клеток. В этом плане статья группы из Германии под руководством профессора Штайнхоффа представляет особый интерес. Детальное описание различных кардиологических эффектов после ауто-ТГСК клеток CD133+ в данном исследовании на основании наблюдений 223 пациентов из регионального регистра. Сформулирована необходимость дальнейших испытаний этого метода. 

Краткая статья «Временная и дозная зависимость частоты выявления полиомавирусов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток» посвящена реактивации полиомавирусов у иммунокомпромиссных пациентов, которая является частым последствием посттрансплантационного иммунодефицита. Так, вирус ВК в клетках мочи, в целом, ассоциирована с геморрагическим циститом после цитостатической терапии. 

В этом выпуске СТТ есть также подборка постерных сообщений, представленных группами из России, Беларуси, Армении и Таджикистана на VIII международном Симпозиуме памяти Р.М. Горбачевой (18-22 сентября 2015 г., Сочи, Россия). По этим абстрактам читатель сможет судить о тех темах, интересующих специалистов по ТГСК из стран бывшего СССР. 

Журнал СТТ приносит свои соболезнования в связи с кончиной профессора Дирка Ван Беккума (Нидерланды) – лидера в области открытия и изучения гемопоэтических стволовых клеток. Некролог, написанный проф. Г. Вагемакером, также помещен в журнале.

Регулярные статьи

Зависимость частоты выявления полиомавирусов от типа биоматериала и сроков после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Алексей Б. Чухловин1, Юрий А. Эйсмонт2, Владимир Н. Вавилов1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

Короткие сообщения

Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантаций стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с резистентным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина

Елена В. Кондакова, Наталья Б. Михайлова, Евгения С. Борзенкова, Ольга Б. Калашникова, Надежда В. Медведева, В. В Рябчикова, Борис В. Афанасьев

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденными нейродегенеративными заболеваниями: опыт одного центра

Кирилл И. Киргизов1, 2, Екатерина A. Пристанскова1, Наталья Л. Печатникова1, Юлия В. Скворцова2, Марина И. Персианцева2, Наталья В. Сидорова1, Дмитрий Н. Балашов2, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Светлана В. Михайлова1, Михаил А. Масчан2, Елена В. Скоробогатова1, Алексей А. Масчан2

Аберрантное метилирование промоторных областей генов sox7, p15ink4b и антагонистов сигнального пути WNT у больных миелодиспластическим синдромом

И. И. Кострома, С. В. Грицаев, Ж. Ю. Сидорова, С. А. Тиранова, С. П. Свитина, Ю. С. Дрижун, И. С. Мартынкевич, К. М. Абдулкадыров, С. И. Капустин, А. В. Чечеткин

Малые дозы цитарабина с кладрибином для лече- ния рецидивов и резистентных острых миелоидных лейкозов: опыт клинического применения

С. В. Грицаев, И. И. Кострома, А. А. Кузяева, И. М. Запреева, Е. В. Литвинская, Л. В. Стельмашенко, С. А. Тиранова, И. С. Мартынкевич, Н. А. Потихонова, К. М. Абдулкадыров

Мезенхимные стволовые клетки: захват, токсичность и влияние на функциональные свойства многослойных полиэлектролитных микрокапсул

К. В. Лепик1, В. С. Сергеев1, А. Р. Муслимов1, Д. С. Романюк1, Р. Т. Михелашвили1, И. С. Моисеев1, Е. В. Попова2,И. Л. Радченко2, А. Д. Вилесов1, Г. Б. Сухоруков2, 3, Б. В. Афанасьев1

Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей и молодых взрослых

Асмик Г. Геворгян1, Елена В. Морозова1, Илья В. Казанцев1, Татьяна В. Юхта1, Светлана А. Сафонова1, Юрий А. Пунанов1, Людмила С. Зубаровская1, Ольга Г. Желудкова2, Борис В. Афанасьев1.

Опыт применения аллогенной трансплантации костного мозга у больных первичным миелофиброзом с промежуточным-2 и высоким риском по прогностической шкале DIPSSplus

Мария В. Барабанщикова, Елена В. Морозова, Ильдар М. Бархатов, Вадим В. Байков, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев.

Эпидемиология и факторы риска развития бактериальных инфекций (БИ) у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

Мария Ю. Аверьянова1, Владимир Н. Вавилов1, Наталья В Станчева1, Светлана В. Разумова1, Анастасия С. Боровкова1, Олеся В. Паина1, Полина В. Кожокарь1, Кирилл А. Екушов1, Андрей В. Козлов1, Юлия Г. Федюкова1, Яна В. Гудожникова1, Анна А. Спиридонова1, Надежда А. Шаляпина2, Светлана А. Ряховских2, Анна В. Любимова2, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1.

Распространенность гемобластозов в Армении

Смбат С. Дагбашян, Ната А. Мелкикян, Лусине С. Саакян, М.В. Саарян

Влияние цитогенетики на исходы ОМЛ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Татьяна Л. Гиндина, Николай Н. Мамаев, Сергей Н. Бондаренко, Александр Л. Алянский, Ольга А. Слесарчук, Иван С. Моисеев, Ольга В. Пирогова, Светлана В. Разумова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

17q21→17qter «ПРЫГАЮЩИЕ ТРАНСЛОКАЦИИ» У 13-ЛЕТНЕЙ ДЕВОЧКИ С RUNX1–RUNX1T1-ПОЗИТИВНЫМ ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Татьяна Л. Гиндина, Николай Н. Мамаев, Елена С. Николаева, Ольга С. Успенская, Ирина А. Петрова, Мария Ю. Аверьянова, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев

Результаты длительного наблюдения у пациентов с анемией Фанкони после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт двух центров

Елена В. Скоробогатова1, Кирилл И. Киргизов1, Дмитрий Н. Балашов2, Екатерина А. Пристанскова1, Наталья В. Сидорова1, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Павел Е. Трахтман2, Юлия В. Скворцова2, Михаил А. Масчан2, Алексей А. Масчан2.

Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от полностью совместимых (10/10) могут быть более эффективны в сравнении с неполностью совместимыми (9/10) неродственными донорами: анализ опыта одного центра

Наталья В. Сидорова1, Кирилл И. Киргизов 1, 2, Дмитрий Н. Балашов2,Павел Е. Трахтман2, Юлия В. Скворцова2, Екатерина А. Пристанскова1, Марина И. Персианцева2, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Михаил А. Масчан2, Елена В. Скоробогатова1, Aлексей А. Масчан2

Ранняя диагностика острого повреждения почек (ОПП) ассоциированного с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Кирилл А.Смирнов, Владимир А. Добронравов, Борис В. Афанасьев, Ольга В. Галкина, Ирина М. Зубина, Евдокия О. Богданова

Геномная точка разрыва в MLL и генах-партнерах: взаимосвязь с клиническими характеристиками и исходами терапии у детей первого года жизни с острыми лейкозами

Григорий А. Цаур1, Клаус Майер2, Анатолий М. Кустанович3, Александр М. Попов1, Татьяна О. Ригер1, Елена В. Флейшман4, Ольга И. Сокова4, Юлия В. Ольшанская5, Елена А. Матвеева6, Ольга В. Стренева1, Егор В. Шориков1, Леонид И. Савельев1, 6, Рольф Маршалек2, Лариса Г. Фечина1

Эффективное лечение смешанной вирусной инфекции у пациента после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток

Лариса В. Вахонина1, 2, Игорь Н. Вяткин1, 2, Наталья Г. Майшева1, 2, Григорий А. Цаур1, 2, 3, Олег Медведев1, 2, Леонид И. Савельев1, 2, 3, Лариса Г. Фечина1, 2

Оценка свойств стромальных клеток костного мозга в аспекте их роли в восстановлении гемопоэза

Николай Ю. Цветков, Ильдар М. Бархатов, Алена И. Шакирова, Дмитрий С. Романюк, Олеся Г. Смыкова, Вера В. Тепляшина, Алексей Б. Чухловин, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Оценка вероятности развития рецидива острого миелоидного лейкоза в пострансплантационном периоде у пациентов с использованием панели экспрессионных маркеров

Алена И. Шакирова1, Ильдар М. Бархатов1, Ольга И. Шакирова2, Дмитрий С. Романюк1, Алексей В. Евдокимов1, Сергей Н. Бондаренко1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

Эффективность гипоксической гипоксии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре

Абдухалим Р. Раимжанов1, Ирина А. Цопова2, Мэри О. Эралиева1, Бахтыгуль К. Айсариева3

Лечение интерлейкином-2 рефрактерной хронической реакции трансплантат-против-хозяина

Иван С. Моисеев, Бурмина Е. А., Ольга В. Пирогова, Ольга А. Слесарчук, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев

Фармакокинетическое сравнение циклоспорина А и такролимуса в профилактике реакции трансплантат-против-хозяина

Моисеев Иван С., Муслимов А. Р., Пирогова О. В., Дарская Елена И., Слесарчук Ольга А., Бондаренко Сергей Н., Афанасьев Борис В.

Эффективность и безопасность применения 5-азацитидина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме

Варвара Н. Овечкина, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Морозова, Ольга А. Слесарчук, Анна Г. Смирнова, Кирилл А. Екушев, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев.

Характеристики ранней посттрансплантационной фазы у пациентов с миеломной болезнью и различным ответом на стандартную химиотерапию: одноцентровой анализ 130 случаев

Галина Д. Петрова, Капитолина Н. Мелкова, Татьяна З. Чернявская, Надежда В. Горбунова, Валентина Н. Кострыкина, Вадим А. Доронин

Лечение ВИЧ-ассоциированных лимфом: результаты многоцентрового ретроспективного исследования

Попова М.1, Шнейдер Т.2, Карягин И.2, Зюзгин И.2, 10, Рябыкина О.2, Ружинская О.2, Успенская О.2, Медведева Н.3, Климович А.3, Потапенко В.3, Котова Н.3, 10, Зинина Е.4, Попова Н.4, Журба Ю.4, Мясников А.5, Мошнина С.5,
Евсеев А.5, Капланов К.6, Ксензова Т.7, Карягина Е.8, Столыпина Ж.8, Дзола С.9, Леванов А.9, Мельситова К.1, Борзенкова Е.1, Михайлова Н.1, Зубаровская Л.1 и Афанасьев Б.1

Профилактика острой реакции трансплантат против хозяина с использованием посттрансплантационного циклофосфамида

Ольга В. Пирогова, Иван С. Моисеев, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Борис В. Афанасьев

Некролог

Регулярные статьи

Долгосрочные результаты внутримиокардиальной терапии CD133+ клетками костного мозга при ишемии миокарда: опыт с Регистром стволовых клеток

Юлия Нестерук, Густав Штайнхофф

Референтный и трансляционный центр терапии сердца стволовыми клетками, Департамент кардиохирургии, медицинский факультет,Университет Ростока, Росток, Германия

Резюме

Стандартизация терапии стволовыми клетками требует методологии при оценке безопасности и эффективности лечения, a также длительное наблюдение за пациентами. Для выполнения перечисленного, в центре Регенеративной и Трансляционной медицины города Ростока, Германия, 14 лет назад была организована программа по долгосрочному наблюдению за больными после терапии стволовыми клетками и соответствующий регистр. Этот регистр содержит данные параметров для оценки эффективности и безопасности метода, в том числе основные церебральные и кардиальные события (MACCEs). Регистр включает 223 пациента (1152 пациент/года), которые наблюдаются каждый год пожизненно после имплантации стволовых клеток или в контрольной группе. Настоящее исследование выполнено на 96 больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью: 73 больных после введения стволовых клеток во время операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ) и 23 больных контрольной группы (только АКШ без стволовых клеток). Проведенный анализ выявил, что, по средствам регистрации основных церебральных и кардиальных событий (MACCE), достигается оценка возможных поздних и неожидаемых осложнений после терапии, что является необходимым при соблюдении принципов хорошей клинической практики (Good clinical practice). Тем не менее, регистр не может заменить собой рандомизированные клинические исследования, так как популяция больных в нем является гетерогенной. Однако данные регистра могут быть использованы для долгосрочной оценки безопасности и эффективности в стандартизованных группах больных. Кроме того, регистр помогает улучшить отбор больных для лечения стволовыми клетками и выявить пациентов, которые не отвечают на терапию. Введение единого обязательного регистра для всех центров, занимающихся терапией стволовыми клетками, является оправданным.

Регулярные статьи

Мониторинг ответа на терапию при остром миелобластном лейкозе

Роберт П. Гэйл

Центр гематологических исследований, отделение экспериментальной медицины, департамент медицины, Лондонский Имперский колледж, Лондон, Великобритания

Резюме

Количественная оценка определяемой остаточной болезни (МОБ) все чаще используется для решения о том, должна ли проводиться пересадка кроветворных клеток больному с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в первой полной ремиссии. Однако насколько точны результаты тестирования МОБ в этой ситуации для прогнозирования вероятности рецидива лейкоза? Имеются две основные детерминанты точности результатов: (1) адекватность (или ошибка) сбора биоматериала, и (2) точность тестирования МОБ, в плане чувствительности и специфичности диагностического метода.

Так, например, большинство оценок точности тестирования МОБ проводится на уровне когорт пациентов. Обычно исходы оценивают в виде кумулятивной частоты рецидивов лейкоза и безрецидивной выживаемости для МОБ-позитивных и негативных пациентов. Проблема, в частности, состоит в том, что некоторые больные из благоприятной группы риска могут иметь худший прогноз, нежели некоторые лица из неблагоприятной группы риска. Следует иметь в виду возможность утраты прогностического потенциала со временем после лечения, т.е. переменные, определяющие риск, имеют меньшую силу у человека в ремиссии в течение 3-4 мес., в тот срок, когда решается вопрос о трансплантации. Дополнительные проблемы возникают из-за невыясненных прогностических факторов. В этих случаях результаты ROC-анализа показывают значительное снижение точности прогнозирования рецидива, что связано с различными стохастическими событиями, определяющими возможные исходы применяемой терапии. Кроме того, даже вполне совершенный тест на наличие МОБ со 100%-ной чувствительностью и 100%-ной специфичностью будет иметь ограничения по точности прогнозирования рецидивов лейкоза у лиц с ОМЛ в 1-й полной ремиссии. Это связано с неизбежной ошибкой сбора материала, которая затем еще более искажает результат ввиду высокой вероятности лейкозных клеток и, в особенности, клеток – источников рецидива в крови и костном мозге. Их влияние может быть связано с учащением ложно-негативных результатов теста на МОБ. Кроме того, ОМЛ является заболеванием со сложным генетическим составом и, в еще большей мере – в рецидиве заболевания. Недавно было показано, что некоторые маркерные мутации, ранее считавшиеся типичными для ОМЛ (например, мутации DMNT3A, TET2 и IDH), обнаруживают также у здоровых лиц старших возрастов. Их недостаточная специфичность при ОМЛ приводила бы к значительному снижению частоты ложно-позитивных результатов тестирования МОД.

В заключение, хотя результаты тестирования МОБ коррелируют с вероятностью рецидива в группах больных АМЛ в первой полной ремиссии, имеются существенные объективные препятствия к использованию результатов оценки МОБ для рекомендаций по индивидуальной терапии.

Регулярные статьи

Зависимость частоты выявления полиомавирусов от типа биоматериала и сроков после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Алексей Б. Чухловин1, Юрий А. Эйсмонт2, Владимир Н. Вавилов1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой и 2отделение клинической микробиологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Латентные полиомавирусы часто активируются после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Например, ВК-вирусная инфекция часто ассоциирована с геморрагическим циститом, тогда как вирус JC может поражать головной мозг и другие ткани. Динамика активации полиомавирусов после ТГСК недостаточно ясна. Таким образом, целью нашего исследования было сравнение возрастной и временной зависимости обнаружения вирусов ВК и JC в различных клинических образцах, взятых от пациентов после ТГСК. Пациенты и методы. Мы наблюдали 87 больных онкогематологического профиля от 1 до 60 лет, которым проводили аллогенную ТГСК. Миелоаблативное кондиционирование было использовано в 42% случаев. Больные получали предварительное лечении ацикловиром и иммуносупрессивную терапию циклоспорином А. Цитомегаловирус (ЦМВ), ВК и JC определяли каждые 2 недели в лейкоцитах крови и клетках мочи и, по показаниям, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или клетках бронхоальвеолярных смывов (БАЛ), с помощью геноспецифической ПЦР. Результаты. Общая частота выявления вируса BK в лейкоцитах, моче, ЦСЖ и БАЛ была, соответственно, 31%, 72%, 16% и 21%. Соответствующие цифры встречаемости вируса JC были 16%, 36%, 2% и 19%. Сильные корреляции выявлены отмечались между присутствием BK, JC, и ЦМВ в образцах. Встречаемость вируса BK в моче повышалась с возрастом пациентов. Повышенная частота BK в моче отмечалась на 2-м и 3-м месяцах после ТГСК. Частота вируса JC в моче была максимальной на 1– 3 мес., а также в образцах БАЛ на 3-м и 4-м мес. после ТГСК. Заключение. ПЦР-позитивность по ВК и JC-вирусам зависит от возраста пациента и сроков после пересадки, при максимальной частоте положительных находок в клетках мочевых осадков.

Регулярные статьи

Стратегии первой и второй линии в лечении хронического миелоидного лейкоза (хроническая фаза), включая трансплантацию гемопоэтических клеток

Рюдигер Хельманн, Сусанна Саусселе

Гейдельбергский университет, Германия

Резюме

Обзорная статья посвящена принципам современной терапии при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). В настоящее время возможности терапии в хронической фазе ХМЛ предусматривают применение иматиниба в стандартных или высоких дозах (400-800 мг/сут.) и ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) второго поколения (дазатиниб и нилотиниб). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) рассматривается в качестве 2-й и 3-й линий лечения. ТГСК в ранние сроки может быть эффективна для больных невысокой степени риска и с низким риском исходов самой трансплантации. По данным германской группы исследований ХМЛ, 10-летняя выживаемость пациентов значительно улучшилась (до 85%) с введением иматиниба. Ранее выживаемость достигалась в основном за счет применения ТГСК. Программы исследования CML III и CML IIIA сравнивали алло-ТГСК с наилучшим доступным лекарственным лечением. Большинство авторов, применявших ИТК при ХМЛ, использовали иматиниб и, в ряде ситуаций - ТГСК. Согласно результатам CML- Study IV, молекулярные ответы (МО) с примененем иматиниба для ситуаций с МР2 (цитогенетическая ремиссия) могут достигать 92% после 10 лет наблюдений. Внедрение ИТК второго поколения (дазатиниб и нилотиниб) связано с большей частотой молекулярных ремиссий (DASISION, 5-летние результаты, а также ENESTnd- 5 лет). Повышение дозы иматиниба до 800 мг также дает более скорые и глубокие молекулярные ответы, при сравнении лечения иматинибом в дозах 400 и 800 мг. Мета-анализы соответствующих рандомизированных исследований показали повышение на 45% частоты молекулярной ремиссии через 12 мес. с 800 мг иматиниба по сравнению с 400 мг иматиниба в сутки (p=0,0088). Предполагается также, что из анализа прогноза больных в различных исследованиях можно заключить, что частота молекулярных ремиссий сравнима при использовании иматиниба (800 мг/сут.) ИТК второго поколения.

Стратегии второй линии терапии применяются в случаях непереносимости или резистентности к препаратам. Тогда рекомендуется переход на ИТК второго ряда и/или аллогенная ТГСК. В исследовании ENESTcmr Study (Hughes et al., 2014) показано, что этот переход приводил к большему числу молекулярных ремиссий BCR-ABL, чем при постоянной терапии иматинибом (p=0,009). Наилучшие подходы с лекарственной терапией и применением ТГСК в различных фазах ХМЛ описаны в работах последних лет (Jiang et al., 2011; Jabbour et al., 2011, Khoury et al., 2012; Saußele et al., 2014). Так, хороший эффект от алло-ТГСК показан в работе Saußele et al., 2014, при среднем сроке наблюдения 78,5 мес. Пациентов классифицировали по степени риска. ТГСК проводили в 1-й хронической фазе элективно или при резистентности к ИТК, и показали 80%-ную выживаемость через 5 лет. Интересно, что вероятность выживания пациентов, трансплантированных в ранней хронической фазе ХМЛ была сходной с таковой после лечения только иматинибом.

Выводы

1. Современное лечение первой линии при ХМЛ включает иматиниб, нилотиниб и дазатиниб.

2. Доля пацентов, достигающих молекулярной ремиссии к 12 мес., сходна для больных, получавших оптимизированные дозы иматиниба и ИТК 2-го поколения.

3. ТГСК является методом выбора для второй линии терапии.

4. Долгосрочные исходы после ранней ТГСК в хронической фазе сходны с результатами, полученными с иматинибом.

5. ТГСК на ранних сроках можно рассматривать при лечении пациентов с ХМЛ (хроническая фаза) невысокой степени риска.

Короткие сообщения

Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантаций стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с резистентным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина

Загрузить версию в PDF

Елена В. Кондакова, Наталья Б. Михайлова, Евгения С. Борзенкова, Ольга Б. Калашникова, Надежда В. Медведева, В. В Рябчикова, Борис В. Афанасьев

НИИ детской гематологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова

Введение

Ведущее место в терапии пациентов в течение последних десятилетий с рецидивами и резистентным течением ЛХ занимает высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутоТГСК.

Материалы и методы

Нами ретроспективно проанализированы пациенты с ЛХ, получившие ВДХТ с аутоТГСК, за период с сентября 1990 г. по август 2015 г. Лечение проводилось на базе двух клиник (ПСПбГМУ – 173 пациента, 31ГБ – 39 пациентов).

Результаты

В исследование включено 212 пациентов с рецидивами и резистентным течением лимфомы Ходжкина (ЛХ). Срок наблюдения от 6 месяцев до 22 лет, медиана – 4,5 года. Средний возраст 26,3 год (от 5 до 56 лет). Среди пациентов, включенных в исследование, мужчин было 111 (52,3%), женщин 101 (47,6%). Диагноз лимфомы Ходжкина у всех пациентов подтвержден морфологическим и иммунологическим исследованием. Доминирующим гистологическим вариантом был нодулярный склероз 79%, смешанно-клеточный вариант составил 16%, лимфоидное истощение и лимфоидное преобладание 4%, и 1%, соответственно, классификация WHO 2001-08., у большинства пациентов была IV – 108 и III стадии – 45 (153 – 72,1%) на момент заболевания согласно классификации Анн Арбор 1971 г. В-симптомы имели 168 пациент – 79,2%. Экстранодальные вовлечения (поражения легких, костного мозга, костей, печени) были выявлены у 144 пациентов – 67,9%. Ранний рецидив заболевания был у 72 (33,9%) пациентов, первично-резистентное течение 38 (17,9%), 102 (48,1%) пациента с непрерывно рецидивирующим течением.

Количество курсов инициальной химиотерапии варьировало от 6 до 22 среднее 14. Количество линий ХТ варьировала от 1 до 8, среднее 3. Лучевая терапия проведена 115 (54,2%) пациентам, доза ЛТ варьировала от 20-40 Гр. Среднее время до проведения ауто ТГСК от установления диагноза составило 29 месяцев (от 6 мес. до 49 мес). Во время проведения химиотерапии полной ремиссии удалось добиться у 54 пациентов – 25,4%, частичная ремиссия была достигнута у 55-25,9%, 38-17,9% пациентов имели стабилизацию заболевания, в прогрессии заболевания находились 65-30,6% пациентов. Режим кондиционирования ВЕАМ был проведен 101 пациенту 47,6%, CBV – 45-21,2%. С 2005 года использовали такие режимы кондиционирования как R-BEAM (ритуксимаб) получили 3 пациентов 1,4%, с 2011 г. ВеЕАМ (с бендамустином) 48 пациентов 22,6% другие режимы получили 15 пациентов 7%. Оценка эффективности терапии до аутоТГСК определялась по следующим критериям полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (ЧР), стабилизация (СЗ) и прогрессия (П) (B. Cheson 1999 г.) С 2007 г. с целью определения статуса ремиссии 89 пациентам – 41,% проведено ПЭТ-КТ с 18ФДГ. Наибольшее количество пациентов 128 (60,3%) получили ГПСК, 68 пациентов – 32% костный мозг и 16 пациентов (7,5%) получили комбинацию ГПСК и КМ. Количество СД34+ клеток было от 1,6×106 до 17,5×106 (среднее 3,8×106). Среднее время приживления трансплантата количество гранулоцитов более 500×106 от 8 до 69 дней среднее время составило +18,3 дня, тромбоциты выше 20×109 среднее время +17,8 дня. Недостаточность трансплантата у 3 пациентов, погибли от сопутствующих инфекций до восстановления гемопоэза. Живы 123 (58%) пациента. Всего умерли 89 пациентов (41,9%). Основная причина смерти прогрессия ЛХ. В раннем посттрансплантационном периоде (+100 дней) умерли 24 пациента, что составило – 11,3%, 21 пациент погиб от прогрессии основного заболевания, 3 от инфекционных осложнений. В ремиссии умерли 2 пациента (1-ИМ, 1 туберкулез). Среди других причин смерти: прогрессия, сепсис, вторая опухоль. Общая выживаемость в зависимости от статуса ремиссии на момент трансплантации составила у пациентов в ПР-79,6%, ЧР-67,7%, стабилизация 57,8%, прогрессия 32,3%. Разница статистически достоверна р=0,0000. Бессобытийная выживаемость пациентов с рецидивами и резистентным течением лимфомы Ходжкина составила 40%. ОВ пациентов в зависимости от режима кондиционирования при ВЕАМ (104 пациента) составила 53,8%, при использовании ВеЕАМ (48 пациентов) 89,1%. Разница статистически достоверна р=0,0045. 26 пациентов с рецидивом после аутоТГСК получили алло ТГСК. Живы 16 (61,5%) Умерли 10 пациентов. Причины смерти – прогрессия ЛХ 7 пациентов, 1 РТПХ, 1 зигомикоз, 1 аспергиллез.

Выводы

ОВ пациентов с рецидивом ЛХ, получивших ВДХТ и ауто ТГСК составила 58%. Для улучшения результатов лечения возможно сочетанное использование новых препаратов моноклональных антител или ингибиторов PD-1 (Keytruda, Pembrolizumab).

Короткие сообщения

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденными нейродегенеративными заболеваниями: опыт одного центра

Загрузить версию в PDF

Кирилл И. Киргизов1, 2, Екатерина A. Пристанскова1, Наталья Л. Печатникова1, Юлия В. Скворцова2, Марина И. Персианцева2, Наталья В. Сидорова1, Дмитрий Н. Балашов2, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Светлана В. Михайлова1, Михаил А. Масчан2, Елена В. Скоробогатова1, Алексей А. Масчан2

1Российская детская клиническая больница, Москва, 2Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва

Цель

Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с врожденными нейродегенеративными заболеваниями является распространенным методом терапии в настоящее время. Для детей с подобными заболеваниями своевременное проведение ТГСК является ключевым.

Пациенты и методы

Мы проанализировали 27 ТГСК, которые были выполнены в период 2002-2014 гг. Диагнозы: синдром Гурлера (n=19), Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД, n=4), метахроматическая лейкодистрофия (n=3), болезнь Краббе (n=1). Неродственные доноры (10/10 и 9/10) были использованы в 20 Алло-ТГСК, родственные – у 7 пациентов. 9/10 ТГСК – 20% (n=4), 10/10 – 80% (n=16). Источник стволовых клеток: КМ – 74,1% (n=20), ПСКК – 18,5% (n=5), Пуповинная кровь – 7,4% (n=2). Средний возраст пациентов – 4,14 лет. Режим кондиционирования: Бусульфан/Треосульфан + флюдарабин + Тиотепа/Мельфалан и АТГ+ритуксимаб (в случае ТГСК от неродственного донора).

Результаты

После проведенной ТГСК выжили 20 пациентов, из них полный донорский химеризм имеют 19 детей, у всех отмечен хороший ответ по основному заболеванию (лучший ответ коррелирует с минимальным интервалом между постановкой диагноза и проведением ТГСК). В 1 случае зафиксировано отторжение трансплантата. Причины смерти: инфекционные осложнения – 57,1% (n=4), острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) – 28,6% (n=2), прогрессия основного заболевания – 14,3% (n=1). Отмечено улучшение результатов ТГСК за последние 5 лет, что связано с успехами контроля и терапии инфекции и профилактики оРТПХ. У 3 пациентов с X-АЛД наблюдалась оРТПХ III-IV ст., в результате только один пациент выжил, но умер спустя 7 лет после трансплантации из-за прогрессии основного заболевания. Медиана наблюдения составила 40,53 (7-128 месяцев), ОВ 51,4%, бессобытийная выживаемость – 49,3%.

Выводы

Наши результаты показывают, что ТГСК у пациентов с врожденными нейродегенеративными заболеваниями является эффективным методом терапии, целью которого является остановить прогрессию нейродегенеративных процессов. Результаты ТГСК, за последние годы, становятся лучше за счет усиления инфекционного контроля и методов профилактики оРТПХ. Пациенты с диагнозом X-АЛД требуют улучшения профилактики оРТПХ.

Короткие сообщения

Аберрантное метилирование промоторных областей генов sox7, p15ink4b и антагонистов сигнального пути WNT у больных миелодиспластическим синдромом

Загрузить версию в PDF

И. И. Кострома, С. В. Грицаев, Ж. Ю. Сидорова, С. А. Тиранова, С. П. Свитина, Ю. С. Дрижун, И. С. Мартынкевич, К. М. Абдулкадыров, С. И. Капустин, А. В. Чечеткин

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Введение

Эпигенетические нарушения, включая метилирование генов-супрессоров опухоли, рассматриваются как один из ключевых механизмов развития миелодиспластического синдрома (МДС). Целью работы было выявление ассоциации статуса метилирования генов SOX7, p15INK4b, SFRP1, SFRP4 и SFRP5 с отдельными клинико-гематологическими показателями и общей выживаемостью (ОВ).

Пациенты и методы

Проанализированы данные 46 больных МДС с медианой возраста 67,5 года. Диагноз устанавливали по классификации ВОЗ. Статус метилирования генов изучали методом метилспецифичной ПЦР.

Результаты

Аберрантное метилирование одного и более генов обнаружено у 43 больных (93,5%). С наибольшей частотой выявлялось метилирование SOX7 у 84,8% больных, SFRP1 у 71,7% больных и p15INK4b у 54,3% больных. Метилирование одного, двух, трех, четырех и пяти генов одновременно имело место у 10,9%, 28,3%, 26,1%, 19,6% и 8,7% больных, соответственно. Доли больных с аберрантным метилированием SFRP1, SFRP4, SOX7 и p15INK4b в группах, выделенных по уровню
бластов в костном мозге, не различались. Метилирование гена SFRP5 было более частой находкой у больных рефрактерной анемией с избытком бластов (РАИБ): 43,5% против 13,0% у больных без избытка бластов; OR
=5,1, 95%CI: 1,2-22,3, p=0,047. У больных без избытка бластов чаще выявлялись случаи с 0-1 метилированным геном: 26,1% против 8,7% у больных РАИБ. В то же время, в группе больных РАИБ повышение количества бластов с 5-9% до 10-19% сопровождалось увеличением числа случаев с 3-5 метилированными генами. В общей группе не обнаружено корреляции числа метилированных генов с возрастом, количеством бластных клеток в костном мозге и вариантами кариотипа. Увеличение числа метилированных генов не влияло на ОВ.

Выводы

Полученные данные свидетельствуют об увеличении объема эпигенетических нарушений по мере прогрессии МДС в виде повышения числа генов с аберрантным метилированием, в частности, гена SFRP5.

Короткие сообщения

Химеризм после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток как прогноз развития рецидива у детей со онкогематологическими заболеваниями

Загрузить версию в PDF

Виктория А. Лавриненко, Юлия Е. Марейко, Татьяна В. Савицкая, Михаил В. Белевцев, Ольга В. Алейникова

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии», Минск,

Введение

Аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (аллоТГСК) является важным методом лечения многих онкогематологических заболеваний. Однако актуальной проблемой остается развитие рецидивов после аллоТГСК. Во многих исследованиях показано, что пациенты со смешанным химеризмом (СХ) имели более высокий риск развития рецидива после аллоТГСК. Эти результаты свидетельствуют, что СХ – прогностический фактор рецидива у пациентов и может служить критерием для назначения превентивной иммунотерапии, что будет способствовать улучшению результатов лечения пациентов высокой группы риска после аллоТГСК. При этом анализ химеризма в большинстве исследований имеет чувствительность 1-5% и зависит от метода его определения. Кроме того, нет четкого определения порогового значения уровня химеризма для прогноза рецидива.

Цель

Оценить гемопоэтический химеризм у пациентов после аллоТГСК, определить пороговое значение уровня химеризма, которое может предсказать развитие рецидива.

Пациенты и методики

Мы исследовали уровень химеризма после 54 аллоТГСК у 51 пациента (3 пациента получили вторую аллоТГСК) в возрасте 0,6-29 (медиана 10) лет со злокачественными заболеваниями (острым лимфобластным лейкозом, острым миелоидным лейкозом, миелодиспластическим синдромом и неходжскинскими лимфомами) с мая 2009 по май 2015. Анализ химеризма проводился при помощи полимеразной цепной реакции STR (short tandem repeats) маркеров (STR-ПЦР) и капиллярного электрофореза (с чувствительностью 1-5%) коммерческим набором AmpFlSTR® SGM Plus® PCR Amplification Kit (Applied Biosystems)на +30, +45, +60, +80, +100, +140,+180, +245, +365 дни и затем каждые 6 месяцев. Если уровень химеризма был 97-100%, результат подтверждался более чувствительным (0,01%) ПЦР в реальном времени InDel (insertion/deletion) полиморфизмов (InDel-ПЦР). Образцы на момент рецидива и после не учитывались. Результаты: В результате анализа данных пациентов с приживлением трансплантата, стабильно высоким уровнем химеризма или уменьшающимся СХ и не развивших рецидив после аллоТГСК (n=40) был определен уровень «нормального» колебания химеризма. Он составил 99,0-100% на +30 день и 99,7-100% в последующие дни (90-й процентиль). Значение уровня химеризма 99,7% после +30 дня было принято за пороговый уровень для определения риска развития рецидива. После аллоТГСК определяли различные уровни химеризма, а именно: 1) смешанный химеризм (СХ) на +30 день >99% и очень низкий уровень СХ в последующие дни 99,7-100%, n=36, 3 рецидива (группа A); СХ на +30 день >99% и уровень СХ в последующие дни 99,7-100% с эпизодами падения ДХ<99,7%, n=9, 6 рецидивов (группа B); СХ на +30 день<99% и уменьшающийся СХ в последующие дни, достигший >99,7% на +45-+100 дни, n=3, без рецидивов (группа A); СХ на +30 день<99% и уменьшающийся СХ в последующие дни, но не достигший 99,7% и затем нарастающий % клеток реципиента, n=1, рецидив (группа B); СХ на +30 день<99%, дальнейший увеличивающийся СХ и отторжение трансплантата, n=1, без рецидива (высокий уровень минимальной остаточной болезни); нет приживления, n=2, 1 рецидив. Два (3,7%) пациента не были включены в анализ, так как не было информативных маркеров InDel, у них был 100% ДХ методом STR-ПЦР. В зависимости от динамики ДХ после +30 дня мы выделили 2 группы пациентов: группа А – пациенты с ДХ >99,7%, в том числе с уменьшающимся СХ, достигшие донорского химеризма (ДХ) >99,7% и группа В – пациенты с ДХ<99,7%, в том числе с уменьшающимся СХ, не достигшие ДХ >99,7%. В группу А вошло 39 аллоТГСК, только 3 (7,7%) пациента развили рецидив на +195, +255 и +1184 дни. В двух случаях (рецидивы после 200 дня) мы не смогли предсказать возврат заболевания из-за длительного периода между последней точкой исследования химеризма и диагностикой рецидива (более 68 дней). Пациентка, развившая рецидив на +195 день получала высокоинтенсивную иммуносупрессивную терапию по поводу осложнений лечения. В группу В вошло 10 аллоТГСК, в 7 (70%) случаях развился рецидив. Время между развитием рецидива и увеличением СХ (ДХ<99,7%) составило 1-41 день (медиана 28 дней). У двоих детей, не развивших рецидив, при повторном исследовании наблюдалось восстановление ДХ >99,7% в отличие от пациентов с рецидивом, у которых в дальнейшем выявлялось нарастание аутологичных клеток. Третья пациентка (без рецидива) умерла от осложнений терапии при ДХ 92,9%. В группе В (пациентов с уровнем ДХ<99,7%) вероятность развития рецидива значительно выше, чем в группе А (с ДХ>99,7%) (p=0,0001), 2-х летняя безрецидивная выживаемость составила 16,9% и 93,6%, соответственно (p=0,00001).

Заключение

Пациенты с онкогематологической патологией для исследования химеризма после аллоТГСК требуют использования более чувствительных методов (InDel-ПЦР), чем «классический» STR-ПЦР для своевременной выделения группы риска рецидива. Пациенты после аллоТГСК не достигшие уровня химеризма более 99,7% или снизившие уровень ДХ<99,7% находятся в группе риска развития рецидива. У данной группы реципиентов рекомендуется более частый контроль химеризма.

Короткие сообщения

Малые дозы цитарабина с кладрибином для лече- ния рецидивов и резистентных острых миелоидных лейкозов: опыт клинического применения

Загрузить версию в PDF

С. В. Грицаев, И. И. Кострома, А. А. Кузяева, И. М. Запреева, Е. В. Литвинская, Л. В. Стельмашенко, С. А. Тиранова, И. С. Мартынкевич, Н. А. Потихонова, К. М. Абдулкадыров

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Цель

Оценка эффективности схемы, включающей малые дозы цитарабина (Ара-Ц) в комбинации с кладрибином, у больных с рецидивом или резистентным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), а также выделение клинико-лабораторных показателей, ассоциированных с вероятностью достижения ответа. Материалы и методы. Проведен анализ результатов лечения 10 больных в возрасте от 26 до 58 лет, медиана 48 лет. У 7 больных диагностирован ОМЛ de novo, у 2 лейкозная трансформация предшествующего миелоидного заболевания и у 1 больного рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-2). Первично-резистентный вариант диагностирован у 4 больных. Рецидив ОМЛ имел место у 3 больных. Больной РАИБ-2 не ответил на индукционный курс «7+3». Больные ОМЛ из предшествующего миелоидного заболевания до включения в исследование получали многочисленные курсы химиотерапии без эффекта. Утвержденный курс предполагал введение Ара-Ц по 10-15 мг/м2 подкожно 2 раза в день в 1-14 дни и кладрибина по 5 мг/м2 внутривенно однократно в 1-5 дни. Повторный курс планировался в случае снижения содержания бластных клеток в пунктате костного мозга не менее чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Обследование и сопроводительная терапия проводились согласно протоколам, утвержденных в клинике.

Результаты

Проведено от 1 до 2 курса согласно условиям протокола. Доза и длительность кладрибина была соблюдена у всех больных. Длительность введения Ара-Ц варьировала от 7 до 21 дня и зависела от соматического статуса больного, характера и тяжести осложнений. Ответ достигнут у 5 больных: полная ремиссия (ПР) у 2 и частичная ремиссия (ЧР) у 3 больных. Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность. Трансфузии компонентов крови получали все больные. Летальных исходов в течение 8 недель не было. Длительность ответа варьировала от 2 до 3 месяцев. За это время 2 больным с ПР выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, но у одного из них инициация режима кондиционирования совпала с прогрессирующим нарастанием бластоза. Двум больным с ЧР инициирован поиск неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток. Отличительными признаками больных с ответом (ПР+ЧР) были первичный ОМЛ, отсутствие мутаций генов FLT3 и c-KIT, длительность курса не менее 10 дней. Заключение. Курс малых доз Ара-Ц в комбинации с кладрибином может рассматриваться как терапевтическая опция для лечения отдельных больных с рецидивом и резистентным ОМЛ de novo.

Короткие сообщения

Мезенхимные стволовые клетки: захват, токсичность и влияние на функциональные свойства многослойных полиэлектролитных микрокапсул

Загрузить версию в PDF

К. В. Лепик1, В. С. Сергеев1, А. Р. Муслимов1, Д. С. Романюк1, Р. Т. Михелашвили1, И. С. Моисеев1, Е. В. Попова2,И. Л. Радченко2, А. Д. Вилесов1, Г. Б. Сухоруков2, 3, Б. В. Афанасьев1

1 Институт детской гематологии, онкологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова, Россия

2 Санкт-Петербургский Политехнический Университет имени Петра Великого, Россия

3 Лондонский университет королевы Марии, Великобритания

Введение

Многослойные полиэлектролитные микрокапсулы привлекают все больший интерес как перспективное средство доставки лекарственных веществ, диагностический и исследовательский инструмент. Основными преимуществами подобных микрокапсул является контролируемый размер и форма, толщина и структура оболочек, позволяющих осуществлять контролируемую доставку содержимого посредством магнитного поля, светового излучения или ультразвуковых волн, а также легкость функционализации поверхности капсулы. В настоящий момент, мезенхимные стволовые клетки (МСК), являются одной из наиболее популярных клеточных популяций в широком диапазоне клинических и научных исследований. Однако, данные об эффективности захвата капсул, а также их влиянии на функциональные свойства клеток данного типа в настоящий момент отсутствуют.

Материалы и методы

Получение МСК из костного мозга здоровых доноров и их экспансия осуществлялась согласно стандартному протоколу. Для экспериментов использовались клетки второго и третьего пассажа. В исследование включено две основных ветви в зависимости от состояния клеток, к которым добавлялась суспензия 5 мкм PAH /PSS магнитных полиэлектролитных микрокапсул, меченых FITC. В первой суспензия микрокапсул добавлялась к адгезированным на поверхности культурального пластика клеткам в соотношении 1:1, 1:5, 1:10, 1:20 . Во второй смешивались суспензии микрокапсул и МСК в тех же соотношениях. После 24 часов инкубирования, эффективность захвата оценивалась при помощи конфокальной микроскопии и проточной цитофлуориметрии. Морфология клеток и жизнеспособность оценивалась с использованием гемоцитометра и витальных красителей трипанового синего/пропидия йодида. Способность к дифференцировке была исследована с использованием стандартных протоколов цитодифференцировки МСК в остеогенном и адипогенном направлении. Магнитная сепарация клеток, ассоциированных с магнитными микрокапсулами производилась с использованием системы midiMACS. Адгезионные свойства МСК оценивались следующим образом: МСК ассоциированные с капсулами в соотношениях 1:5 1:10 1:20 рассевались на культуральные флаконы в концентрации 20×104/cм2 при стандартных условиях. После 24 часов инкубирования кондиционная среда удалялась, адгезированные клетки удалялись путем трипсинизации. Суспензионная и адгезионная фракции подсчитывались с использованием гемоцитометра.

Результаты

Эффективность ассоциации клеток и микрокапсул коррелируют с числом добавленных капсул и используемым методом. Средний процент клеток ассоциированных с микрокапсулами при их добавлении в адгезионную культуру 8% (при соотношении клетки/капсулы 1:1) 18% (1:3) 32% (1:10); при добавлении к МСК в суспензионной форме 90% (1:1) 98% (1:3) 99% (1:10). Одиночные клетки показывают способность к захвату до 30 микрокапсул. Меньшая часть капсул ассоциирована с клеточной мембраной, но не интернируется клеткой. После интернализации микрокапсулы диспергируются в цитоплазме, главным образом в перинуклеарном компартменте клетки. Средний процент жизнеспособных клеток после инкубации с микрокапсулами в течении 24 часов, нормализованный относительно клеток контрольной группы составили 90% (при соотношении клетки/капсулы 1:5), 85% (1:10), 83% (1:20), 5% (1:100).Клетки ассоциированные с магнитными микрокапсулами могут быть с высокой эффективностью изолированы при помощи рутинных методов магнитной сепарации. Способность МСК остеогенной и адпиогенной дифференцировке значимо не изменилась с захватом микрокапсул. Анализ адгезионной активности продемонстрировал что адгезионная фракция значимо уменьшалась с увеличением соотношения клеток и микрокапсул. Средний процент адгезионных клеток составил 85% в группе (1:5), 64% (1:10), 38% (1:20) по сравнению с 85% в контрольной группе.

Выводы

Полиэлектролитные микрокапсулы могут быть захвачены МСК с высокой эффективностью. Оптимальные условия для захвата микрокапсул – клеточная суспензия. Полиэлектролитные капсулы демонтрируют незначительную цитотоксичность и влияние на клеточные функции при умеренном соотношении клетки:микрокапсулы (<1:10). Критическое снижение жизнеспособности клеток наблюдалось только к группе крайне высокого (1:100+) соотношения. Способность МСК остеогенной и адипогенной дифференцировке значимо не изменилась с захватом микрокапсул. Адгезионная способность МСК снижалась в зависимости от дозы добавленных микрокапсул. Захват большого числа микрокапсул снижает адгезионные способности МСК. Полиэлектролитные микрокапсулы – перспективный инструмент доставки клеток и лекарственных средств, с возможностью внешнего контроля посредством магнитного поля.

Короткие сообщения

Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей и молодых взрослых

Загрузить версию в PDF

Асмик Г. Геворгян1, Елена В. Морозова1, Илья В. Казанцев1, Татьяна В. Юхта1, Светлана А. Сафонова1, Юрий А. Пунанов1, Людмила С. Зубаровская1, Ольга Г. Желудкова2, Борис В. Афанасьев1.

Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова1 Санкт-Петербург, Россия

Введение

Опухоли центральной нервной системы занимают второе место по частоте среди онкологических заболеваний у детей и подростков. В группе неблагоприятного прогноза 5-летняя общая выживаемость не превышает 30%.

Цель

Исследование эффективности использования высокодозной полихимотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных высокой группы риска.

Материалы и методы

С 2008 по 2015 гг. в Институте детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой 54 пациентам с опухолями ЦНС была проведена однократная или тандемная ВДХТ с ауто-ТГСК, получивших инициально операцию и индукционную химиолучевую терапию, со следующими диагнозами: медуллобластомой (N=32), супратенториальной PNET (N=8), герминомой (N=6), пинеобластомой (N=3), атипичной тератоид-рабдоидной опухолью (N=3), хориокарциномой (N=1), эмбриональной опухолью с обилием нейропиля и эпендимобластическими розетками, ETANTR (N=1). На момент проведения ВДХТ 25 пациентов находились в ПР, 24 – в ЧР, у 5 отмечалась стабилизация заболевания. При однократной ауто-ТГСК (N=47) использовался режим кондиционирования: цисплатин, ифосфамид, этопозид; тиотепа, карбоплатин и этопозид или тиотепа, темозоломид. При тандемной трансплантции (N=7): карбоплатин, этопозид с интравентрикулярным/интратекальным введением метотрексата; и тиотепа, циклофосфамид с интравентрикулярным/интратекальным введением метотрексата.

Результаты

Средний срок наблюдения составил 48 (5-173) месяцев. Средний день приживления трансплантата – Д+17 (8-86). У 4-х из 5-ти пациентов, находившихся в стабилизации заболевания на момент ВДХТ, было отмечено прогрессирование в течение 8 месяцев после ауто-ТГСК. У 22 из 49 больных, находившихся на момент ауто-ТГСК в ПР или ЧР развился рецидив заболевания в срок от 1 до 24 месяцев после ВДХТ. Остальные 27 пациентов сохраняют ПР и ЧР на фоне поддерживающего лечения. Кумулятивная частота рецидива за 4 года составила 45% (95% CI 21%-60%). Использованные режимы ВДХТ характеризовались приемлемой токсичностью. Осложнения 4 степени (классификация COMMON TOXICITY CRITERIA 2014) по различным органам и системам наблюдались в 14% случаев. Кумулятивна частота трансплантационной летальности – 18% (95% CI 8%-32%). Четырехлетняя общая выживаемость (ОВ) в обеих группах пациентов составила 67%, безрецидивная (БРВ) – 55%. Пациенты старшей возрастной группы имели ОВ 78%, младшей возрастной группы – 24% (р=0,00). ОВ у больных с медуллобластомой (74%) и герминомой (66%) была выше, чем у пациентов с другими эмбриональными опухолями (54%), р=0,18.

Выводы

ВДПХТ с ауто-ТГСК для пациентов группы высокого риска с опухолями ЦНС обладает приемлемой токсичностью и потенциально способна улучшить результаты лечения детей, находящихся в полной или частичной ремиссии. Применение ВДПХТ в качестве «терапии спасения» при химиорезистентных формах заболевания неэффективно.

Короткие сообщения

Опыт применения аллогенной трансплантации костного мозга у больных первичным миелофиброзом с промежуточным-2 и высоким риском по прогностической шкале DIPSSplus

Загрузить версию в PDF

Мария В. Барабанщикова, Елена В. Морозова, Ильдар М. Бархатов, Вадим В. Байков, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев.

ПСПбГМУ им. И. П. Павлова, НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия

Вступление

Первичный миелофиброз (ПМФ) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся непрерывно прогрессирующим течением, прогноз ПМФ определяют факторы риска. Для терапии пациентов с промежуточным-2 и высоким риском по шкале DIPSSplus используются гидрокисмочевина, ингибиторы JAK-2. Однако единственным радикальным методом лечения является аллогенная трансплантация костного мозга (аллоТКМ). Цель работы: оценить эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных с ПМФ у пациентов с промежуточным-2 и высоким риском по прогностической шкале DIPSSplus. Материалы и методы. В НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с 2005 по 2015 год выполнена аллоТКМ у 10 пациентов с ПМФ. Медиана возраста составила 46 год (30-57). Из них 5 пациентов относились к высокому риску, 3 пациента к промежуточному-2 по шкале DIPSSplus. 2 пациентам аллоТКМ проведена в фазе трансформации в острый лейкоз. У 5 пациентов отмечалась мутация JAK2V617F, 5 пациентов были JAK2V617F-негативными, у одного пациента отмечалась мутация в гене кальретикулина. Медиана времени от постановки диагноза до аллоТКМ составила 4,1 лет (0,7-16,8). Двое пациентов получали терапию руксолитинибом перед трансплантацией в течение четырех и шести месяцев. Эффект расценивался как стабилизация и прогрессия заболевания. У 6 пациентов аллоТКМ выполнена от совместимого неродственного донора, у 1 пациента – от частично несовместимого донора, у 3 – от родственного. В качестве источника трансплантата костный мозг (КМ) использовался у 5 пациентов, периферические стволовые клетки – у 4 пациентов (ПСКК), КМ и ПСКК у 1 пациента. Медиана количества CD34 + клеток/кг веса реципиента составила 4,7×106 (1,95 – 8,0). Во всех случаях проводился режим кондиционирования со сниженной токсичностью (бусульфан 8-10 мг/кг, флударабин 180 мг/м2 – 3, FLAMSABu 8 мг/кг – 4), профилактика острой РТПХ – такролимус, метотрексат/селл-септ с использованием АТГАМ 60 мг/кг при неродственной аллоТКМ. Результаты. Медиана наблюдения составила 5 месяцев (0,23-32,4). Восстановление кроветворения наблюдали у 8 пациентов в среднем на Д+30. Из них 4 пациента достигли полного донорского химеризма на Д+30 и Д+51 с последующим регрессом фиброза костного мозга до стадии МФ-0, МФ-1 на Д+365 после аллоТКМ (рис. 1). Однолетняя общая выживаемость составила 46,7% (рис. 2). Осложнения – оРТПХ -1, хрРТПХ -1, инфекция -1, прогрессия -1.

Выводы

АллоТКМ является единственными методом, приводящим к излечению больных ПМФ. Необходимо активное наблюдение в зависимости от группы риска и раннее решение вопроса о сроках выполнения аллоТКМ у пациентов промежуточного-2 и высокого риска по прогностической шкале DIPSSplus. Предтрансплантационная терапия ингибиторами JAK2 позволяет уменьшить спленомегалию, конституциональные симптомы и дает возможность улучшить результаты трансплантации.

Короткие сообщения

Эпидемиология и факторы риска развития бактериальных инфекций (БИ) у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

Загрузить версию в PDF

Мария Ю. Аверьянова1, Владимир Н. Вавилов1, Наталья В Станчева1, Светлана В. Разумова1, Анастасия С. Боровкова1, Олеся В. Паина1, Полина В. Кожокарь1, Кирилл А. Екушов1, Андрей В. Козлов1, Юлия Г. Федюкова1, Яна В. Гудожникова1, Анна А. Спиридонова1, Надежда А. Шаляпина2, Светлана А. Ряховских2, Анна В. Любимова2, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1.

1 Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация.

2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Российская Федерация.

Введение

Развитие инфекции – наиболее часто встречающееся осложнение после алло-ТГСК. За последние годы характер инфекционных осложнений претерпел изменения, связанные с расширением показаний, увеличением числа альтернативных источников ГСК, внедрением в практику новых препаратов – моноклональных антител (МАТ) и цитостатических препаратов, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием.

Цель

Изучить эпидемиологию, частоту и особенности БИ у детей и подростков, возникающих в течение первого года после различных видов алло-ТГСК.

Материалы и методы

В исследование включено 155 пациентов детского и подросткового возраста после алло-ТГСК. Профилактику инфекционных осложнений у реципиентов алло-ТГСК проводили в соответствии с рекомендациями Европейской конференции по инфекционным осложнениям при лейкозах (ECIL 1-4th). Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли с использованием автоматического анализатора «VITEK-2» (bioMerieux, Франция).

Результаты

Развитие БИ после алло-ТГСК наблюдалось у 80% больных. Пяти-летняя общая выживаемость составила 36,3% среди пациентов перенесших БИ, без БИ – 87,1% (p<0,001). При анализе спектра выделенных микроорганизмов отмечено возрастание общей доли Гр (+) бактерий (42% в 2008-2009 гг. против 47% в 2010-2013 гг., p<0,001), в том числе Enterococcus spp. (14% в 2008-2009 гг. против 19,5% в 2010-2013 гг., р=0,015), резистентных к ванкомицину энтерококков (VRE) (4% в 2008-2009 гг. против 9,5% в 2010-2013 гг., р=0,049). Рост доли Enterococcus spp. в период 2010-2013 гг. обусловлен увеличением количества штаммов E. faecalis с 10% до 13%, E.faecium (VRE), с 17,1% до 24,7% в 2011 и 2013 гг., соответственно (р=0,05). Спектр возбудителей БИ имеет различия в зависимости от периода после алло-ТГСК – до приживления трансплантата преобладают инфекции, вызванные Гр(+) возбудителями (p=0,037). В позднем периоде обнаружена более низкая частота встречаемости для всех возбудителей, в большей степени для E.coli, Enterobacter sp., Acinetobacter sp., Citrobacter (p=0,001). Структура БИ не зависила от периода после алло-ТГСК, наиболее часто представлена бактериемией (38,7%), респираторными инфекциями (22,5%), инфекциями ЛОР-органов и мягких тканей – 14%, среди БИ только частота ИМВП в раннем периоде была выше, по сравнению с поздним периодом (p=0,004). Наиболее значимыми факторами риска развития БИ являлись: острый лейкоз (p=0,044), тяжелые инфекционные осложнения в анамнезе до алло-ТГСК (p=0,001), колонизация ротовой полости патогенной и условно-патогенной микрофлорой (Enterococcus spp., Гр(-) флора) (p=0,015), острая РТПХ 3-4 ст. (p=0,002), длительное использование ГКС в терапии острой РТПХ (p=0,008), применение МАТ в терапии хронической РТПХ (p=0,036), тяжелая гипогаммаглобулинемия, требующая заместительной терапии ВВИГ (p<0,001), ЦМВ и ВПГ- инфекции после алло-ТГСК (p=0,001 и p=0,043). Резистентность микроорганизмов к ципрофлоксацину в периоде 2008-2009 гг.составила 38%, возросла в 2010-2013 гг. – 65% (p<0,001), особенно для Kl.pneumoniae (p<0,001) и Enterobacter sp. (p=0,005), E.coli (p<0,001), а так же Гр(+) кокков – S.epidermidis (p<0,001).

Выводы

Крайне важным является изучение факторов, ассоциированных с риском развития БИ после алло-ТГСК, мониторинг эпидемиологии возбудителей БИ. Изменение спектра и чувствительности к антибиотикам возбудителей БИ вызывает необходимость пересмотра программ деконтаминации кишечника, (являющегося резервуаром для полирезистентных штаммов в 90%), тактики эмпирического и направленного назначения противомикробных препаратов.

Короткие сообщения

Распространенность гемобластозов в Армении

Загрузить версию в PDF

Смбат С. Дагбашян, Ната А. Мелкикян, Лусине С. Саакян, М.В. Саарян

Гематологический центр им. проф. Р. Еоляна, Ереван, Республика Армения

Введение

Одной из актуактуальных проблем современной медицины затрагивающей интересы всего человечества является рост заболеваемости злокачественными неоплазиями. Гематологические неоплазии представляют собой гетерогенную группу заболеваний с различным трендом заболеваемости, прогноза и этиологии. Показатель распространенности злокачественными новообразованиями крови значительно низок (около 10 на 100 000 населения в год) и занимает 6-8 место среди всех новообразований, составляя 6-7% из их общего числа. В развитых странах 1% смертности приходится на гемобластозы. Большинство исследователей при описании заболеваемости гематологических неоплазий выделяют следующие нозологии: ходжкинские (ХЛ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ), лейкозы (острые и хронические). Принимая во внимание, что Армения является этнически однородной страной (основное население (97,89%) армяне) любое эпидемиологическое исследование приобретает статус когортного или популяционного, и создает хорошие перспективы для проведения экспериментальных и клинических исследований.

Цель

Целью нашей работы служил анализ показателей распространенности гемобластозов в армянской популяции за период 2004-2014 годов.

Материал и методы

В исследовании использовались амбулаторно-диспансерные карты, журналы госпитализации, а также данные из регистра крови Гематологического центра им. Р. Еоляна. Материалы были дополнены данными из реестра онкологических заболеваний Национального онкологического центра им. В. Фанарджян, а также материалами регистрации причин смерти. Демографические данные были получены в Национальном статистическом центре РА. Вся информация была статистически проанализирована с помощью программы EPI INFO-2002. Были рассчитаны «грубые»» и стандартизированные показатели в соответствии с Т-критерием Стьюдента.

Результаты

Анализ проведенных исследований выявил высокие показатели заболеваемости ЛХ и НХЛ, а также острыми лейкозами (ОЛ) (соответственно 3,6; 3,4 и 3,19). По показателям распространенности превалировали НХЛ, ЛХ, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и ОЛ (соответственно 20,9; 19,8; 17,4 и 16,6). Анализ отношения распространенности к заболеваемости выявил высокие показатели в случае ХЛЛ (14.1), миелопролиферации (12,4) и ХМЛ (9,6), что показывает высокую выживаемость пациентов в этих группах. Распределение случаев по полу выявило однородность в обоих случаях (p<0,001). Важно отметить, что в Армени у женщин гематологические неоплазии находятся на третьем месте, а в случае мужчин – на четвертом, среди всех онкологических заболеваний. В нашем исследовании ОЛ преобладали в детском возрасте и в группе пациентов в возрасте 15-24 гг. В возрастной группе 25-34 наиболее часто встречались ЛХ, тогда как, в более старших возрастных группах – НХЛ. Случаи ХЛЛ, миелопролиферации и множественной миеломы не зарегистрированы в возрастных группах 0-14 и 15-24. Среди всех возрастных групп, группа более 55 лет и старше выделялась высокими показателями заболеваемости всеми указанными нозологиями. При сравнении показателей заболеваемости с исследованиями других стран выявлено определенное сходство с данными России и Германии. При сравнении с данными, полученными раннее в 1966-1971 гг. и 1998-2004 гг., отмечалось значительное увеличение заболеваемости гемобластозами за счет увеличения доли лимфом и множественной миеломы. Выявлен также высокий уровень смертности от ОЛ и НХЛ. Примечательно, что высокие показатели смертности наблюдаются у женщин только в случае миеломы, при остальных нозологиях преобладает мужская смертность (p<0,001). Таким образом, проведенные исследования выявили рост злокачественных гематологических неоплазий за счет увеличения доли лимфом и множественной миеломы. Полученные результаты могут помочь в организации онкогематологической помощи населению и планированию клинических исследований в Республике Армения.

Короткие сообщения

Значение уровня матриксной металлопротеиназы-9 в плазме аспирата костного мозга больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом

Загрузить версию в PDF

И. Ф. Лесниченко, С. В. Грицаев, И. И. Кострома

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург, Российская Федерация

С целью изучения клинической роли уровня матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в плазме аспиратов костного мозга (КМ) проведен ретроспективный анализ данных обследования 87 больных, включая 39 больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и 48 больных миелодиспластическим синдромом (МДС). В группе ОМЛ у 22 больных КМ был заготовлен во время полной ремиссии (ОМЛ-ПР) и у 17 в активной фазе (ОМЛ-АФ). У 31 больного МДС с 5-19% бластов в КМ был верифицирован высокий IPSS вариант (МДС-ВР) и у 17 больных с костномозговым бластозом менее 5% низкий IPSS вариант (МДС-НР). Определение содержания ММП-9 осуществлялось с помощью тест системы “Human MMP-9 immunoassay” (R&D Systems, USA). Средний уровень ММП-9 был значимо выше у больных ОМЛ-ПР, чем у больных ОМЛ-АФ: 426,80±74,85 против 73,20±51,43 нг/мл; p=0,0001. В группе МДС средний ММП-9 был значимо выше у больных МДС-НР по сравнению с МДС-ВР: 274,90±78, против 120,10±38,72 нг/мл; p=0,021. При сравнении показателей разных групп больных ОМЛ и МДС было обнаружено, что уровень ММП-9 у больных МДС-НР и МДС-ВР было значимо выше, чем у больных ОМЛ-АФ: p=0,001. Возможно, что обнаруженный факт ассоциирован с объемом лейкозных клеток в КМ, который был значимо выше у больных ОМЛ-АФ по сравнению с больными МДС обоих групп. В то же время не выявлено различия в уровне ММП-9 в группах больных МДС-НР и ОМЛ-ПР: p=0,086. В обоих случаях уровень миелобластов в КМ был менее 5,0%. При биохимическом мониторинге обнаружено, что содержание ММП-9 в плазме аспиратов КМ трех больных ОМЛ и 2 больных МДС повышалось в 5-15 и 6-17 раз, соответственно, при достижении ПР. Напротив, развитие рецидива сопровождалось снижением уровня ММП-9. Полученные данные демонстрируют ассоциацию уровня ММП-9 с объемом патологического клона. Уровень ММП-9 в ПАКМ может рассматриваться как перспективный маркер оценки качества ответа после проведенной химиотерапии у больных миелоидными неоплазиями.

Короткие сообщения

Влияние цитогенетики на исходы ОМЛ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Татьяна Л. Гиндина, Николай Н. Мамаев, Сергей Н. Бондаренко, Александр Л. Алянский, Ольга А. Слесарчук, Иван С. Моисеев, Ольга В. Пирогова, Светлана В. Разумова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

Введение и цели работы

Хромосомные аномалии считаются наиболее важным прогностическим фактором при остром миелоидном лейкозе. Тем не менее, до конца не ясно, являются ли цитогенетические группы риска, созданные для пациентов, леченных стандартной химиотерапией, оптимальными для классификации больных, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Недавние исследования подтвердили негативное влияние как моносомного (МК), так и сложного кариотипов (СК) на результаты алло-ТГСК [1, 2]. Между тем, некоторые исследователи считают, что иммунные эффекты трансплантации могут уменьшить негативное влияние этих хромосомных нарушений [3].

Пациенты и методы

В этом исследовании мы проанализировали исходы 97 больных ОМЛ после алло-ТГСК, выполненной в нашем институте в 2009-2014 годах. Группа пациентов включала 53 лица мужского пола и 44 – женского при среднем возрасте 25 лет (от 1,5 до 60). Были выявлены следующие цитогенетические аберрации: перестройки 3q26 (4%), делеция 5q (10%); моносомия 7. (12%); делеция 7q (4%); транслокация KMT2A, кроме t (9; 11) – в 11%; комплексные поломки (≥3 аберраций) – 58%; моносомный кариотип(19%). Медиана интервалов от диагноза до ТГСК составила 477 дней (от 47 до 3482). 34% больных находились на момент ТГСК в полной ремиссии (CR1 или >2), тогда как у 57% было активное заболевание. Костный мозг был источником ГСК в 56% случаев, периферические клетки вводились в 35%, и оба типа клеток – в 9% случаев. Миелоаблативное кондиционирование применялось в 36% случаев. Соотношение совместимых родственных, совместимых неродственных и гаплоидентичных ТГСК составило 17:55:28. Вероятность общей выживаемости (ОВ), безлейкозной выживаемости (БЛВ), кумулятивная частота рецидивов были оценены для различных цитогенетических групп.

Результаты

Согласно однофакторному анализу, вероятность 4-летней выживаемости у пациентов с 5q-, KMT2A транслокацией и моносомией 7 были 66%, 59% и 56%, соответственно. В то же время, общая выживаемость у больных со СК, 7q- и 3q26 перестройками была ниже, т.е. 33%, 25% и 25%, соответственно (р=0,01). Многофакторный анализ показал, что клиническая стадия на момент ТГСК, возраст и источник ГСК являются независимыми прогностическими факторами общей выживаемости у больных ОМЛ. 4-летняя БЛВ варьировала между группами пациентов с различными хромосомными аберрациями. Самой высокая БЛВ была отмечена у пациентов с 5q- и транслокацией KMT2A (66% и 52%, соответственно), в то время как более низкие показатели БЛВ были зарегистрированы у пациентов с 3q26 перестройкой, сложным кариотипом, моносомией 7 и 7q- (0, 18%, 23% и 37%, соответственно). Кроме того, БЛВ отличалась между группами больных со СК+ и СК- (18% против 41%, р=0,008), а также у пациентов с МК+ и МК- (17% против 30%, р=0,04). Многофакторный анализ представил доказательства важности клинического статуса на момент ТГСК, цитогенетической группы, наличия моносомного кариотипа и количества пересаженных CD34+ клеток, которые являются независимыми прогностическими факторами БЛВ у больных ОМЛ. Кумулятивная частота рецидивов у пациентов с трансплантацией, проведенной в стадии ремиссии (n=42) была выше у больных со СК+ (55% против 14%, р=0,03) и МК+ (75% против 31%, р=0,013).

Выводы

Исследование показало, что 4-летняя выживаемость у больных ОМЛ с 5q-, KMT2A транслокацией и моносомией 7 значительно отличается от таковой у больных со СК, 7q- и 3q26 перестройкой, Кроме того, ОВ зависит от клинического статуса на момент ТГСК, возраста пациента и источника ГСК. С другой стороны, БЛВ отличалась между вышеупомянутыми цитогенетическими группами, и в том числе МК. Наконец, БЛВ зависела от клинического статуса перед алло-ТГСК и количества пересаженных CD34+клеток. На основании этих данных, может быть сделан вывод, что алло-ТГСК у больных ОМЛ с неблагоприятными хромосомными аномалиями должна выполняться в полной ремиссии, используя костный мозг в качестве источника ГСК при достаточном количестве CD34+ клеток в трансплантате.

Литература:

  1. Hemmatti et al. Eur J Haematol 2013; 92: 102-10.
  2. Fang et al. Blood 2011; 118: 1490-4
  3. Guo et al. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 690-5.

Короткие сообщения

17q21→17qter «ПРЫГАЮЩИЕ ТРАНСЛОКАЦИИ» У 13-ЛЕТНЕЙ ДЕВОЧКИ С RUNX1–RUNX1T1-ПОЗИТИВНЫМ ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Загрузить версию в PDF

Татьяна Л. Гиндина, Николай Н. Мамаев, Елена С. Николаева, Ольга С. Успенская, Ирина А. Петрова, Мария Ю. Аверьянова, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев

Введение

«Прыгающие» хромосомные транслокации (ПТ) являются редким цитогенетическим явлением и означают перемещения определенного сегмента донорской хромосомы на различные хромосомы-реципиенты, создающие множественные родственные клоны у человека. ПТ описаны как хромосомные аномалии в солидных опухолях и реже в различных гематологических опухолях, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, первичный миелофиброз, хронический миелолейкоз, лимфомы и множественную миелому [1, 2]. У этих больных ПТ встречаются как вторичные генетические события, связанные с прогрессией заболевания. Они также встречаются при вторичном остром миелоидном лейкозе, возникшем из предшествующего миелопролиферативного заболевания или миелодиспластического синдрома или при рецидиве острого лейкоза. ПТ чаще наблюдаются в пожилом возрасте.

Пациент и методы

Мы сообщаем о редком случае ПТ, выявленных у 13-летней девочки с RUNX1–RUNX1T1-позитивным ОМЛ и WT1+ гиперэкспрессией. ПТ были обнаружены в бластных клетках костного мозга, исследованных во время первого рецидива ОМЛ, который был полностью резистентным к проводимой химиотерапии. Данные стандартной цитогенетики были подтверждены с помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). Чтобы определить хромосомные сегменты, вовлеченные в ПТ, был выбрана методика многоцветного FISH анализа (MetaSystems, Germany). Цитогенетическое исследование выявило прыгающие транслокации сегментов 17q21-17qter на перицентромерные районы 13, 14, 15 хромосомы, на 1p36 и 2q37 (Рис. 1, 2, 3). Пациентке была проведена гаплоидентичная транспланатация, но она умерла на Д+40 от прогрессии острого лейкоза. Заключение. ПТ образуют гетерогенную группу редких генетических событий, вовлекающих, вероятно, случайные хромосомные сегменты и отражают общую хромосомную нестабильность злокачественных клеток. Тем не менее, точный анализ хромосомных точек разрыва, вовлеченных в ПТ на большой группе больных может помочь понять их механизм и связь с патогенезом вместе с определением клинического значения этих аберраций.

Литература

  1. P. McGrattan et al, Med Oncol 2010; 27(3): 667-72.
  2. K. Manola et al, Cancer Genet Cytogenet 2008; 187(2): 85‐94.

Короткие сообщения

Влияние котрансплантации мезенхимальных стволовых клеток на показатели иммунологического восстановления после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей

Загрузить версию в PDF

Юлия Е. Марейко, Татьяна В. Шман, Янина И. Исайкина, Нина В. Минаковская, Наталья П. Кирсанова, Ольга В. Алейникова

Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь

Целью исследования явилось изучение влияния котрансплантации мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на восстановление иммунологических показателей в посттрансплантационном периоде при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у детей.

Пациенты и методы

В простое рандомизированное исследование были включены 22 пациента в возрасте 3–18 лет, из них 10 пациентов (острый лимфобластный лейкоз 5 детей, острый миелоидный лейкоз – 2, приобретенная апластическая анемия – 3) получили аллогенную ТГСК и котрансплантацию МСК в средней дозе 1,56±0,4×106/кг («МСК+» группа), а 12 пациентов (острый лимфобластный лейкоз 5 детей, острый миелоидный лейкоз – 2, приобретенная апластическая анемия – 4, врожденная нейтропения – 1) – аллогенную ТГСК без использования МСК («МСК-» группа). Пациенты обеих групп были сопоставимы по нозологическим формам, возрасту, полу, типу донора, режимам кондиционирования, профилактике РТПХ и составу трансплантата. МСК получали из костного мозга доноров. Иммунологическое восстановление оценивали: В-клеток по экспрессии СD19+; естественных килллерных (ЕК) клеток – по CD3-/CD16CD56+, Т-клеток – по CD3+, Т хелперных клеток – по CD3+CD4+, Т цитотоксических клеток – по CD3+CD8+; активированных Т-клеток – по CD3+HLA-DR+ методом проточной цитофлуориметрии. Исследования иммунологических показателей у пациентов обеих групп проводились на +30, +60, +100 +180 и +365 сутки после ТГСК.

Результаты

Ранее нами было показано, что пациенты, получившие котрансплантатацию МСК, достоверно быстрее восстанавливают лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты (Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013; 12 (4): 13-18.). Частота проявлений острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) 2-4 стадий в группе «МСК+» составила 20% (у 2 пациентов из 10), в группе «МСК-» – 58,3% (у 7 детей из 12). Частота проявлений хронической РТПХ в группе «МСК+» составила – 30% (у 3 реципиентов из 10), причем диагностирована только ограниченная форма, в группе «МСК-» – 25% (у 3 из 12 пациентов), у всех наблюдалась распространенная форма. При сравнении иммунологических показателей в группе пациентов, получивших котрансплантацию МСК, отмечается сниженный процент Т-клеток по сравнению с группой без МСК с +30 по +100 дни. При этом количество активированных Т-клеток в группе «МСК+» также ниже на всех исследуемых точках. Аналогично, при сравнении групп «МСК+» и «МСК-» выявлено снижение процента цитотоксических Т-клеток в группе пациентов с МСК до +180 дня. В группе пациентов «МСК+» также увеличено содержание ЕК-клеток с +30 по +180 дни по сравнению с группой пациентов «МСК-». Так, абсолютное содержание ЕК-клеток на +30 сутки в группе «МСК+» составило 0,06 (0,06-0,17)×109/л, тогда как в «МСК-» группе – 0,037 (0,02-0,04)×109/л (р=0,03). При этом группа пациентов «МСК+» отличается более ранним восстановлением В-лимфоцитов, что становится особенно заметным к дню +100. Абсолютное содержание В-клеток в группе с котрансплантацией МСК на +100 день составляло 0,1 (0,06-0,2)×109 л, тогда как в группе без нее – 0,02 (0,002-0,1)×109 л (р=0,05), что может быть связано с меньшим объемом иммуносупрессивной терапии в группе пациентов «МСК+».

Заключение

Таким образом, исследование показало, что в ранние сроки после ТГСК котрансплантация МСК предотвращает избыточную активацию иммунной системы, что приводит к меньшей частоте развития острой РТПХ, а в позднем посттрансплантационном периоде ведет к более раннему восстановлению гуморального иммунитета, что предупреждает развитие тяжелых распространенных форм хронической РТПХ.

Короткие сообщения

Результаты длительного наблюдения у пациентов с анемией Фанкони после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт двух центров

Загрузить версию в PDF

Елена В. Скоробогатова1, Кирилл И. Киргизов1, Дмитрий Н. Балашов2, Екатерина А. Пристанскова1, Наталья В. Сидорова1, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Павел Е. Трахтман2, Юлия В. Скворцова2, Михаил А. Масчан2, Алексей А. Масчан2.

1 Российская детская клиническая больница, Москва

2 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва

Введение

Анемия Фанкони (АФ) – редкий синдром, характеризующийся врожденными аномалиями, развитием аплазии кроветворения и повышенной частотой опухолей. Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственным методом коррекции гемопоэтической недостаточности, однако высокодозная химиотерапия у пациентов с АФ крайне токсична.

Пациенты и методы

За период с ноября 1994 по апрель 2014 года трансплантации были выполнены 29 пациентам с АФ (18 Ж/11М, медиана возраста 9,5 лет, разброс 3,7-15,4 лет). Показаниями для рансплантации была апластическая анемия у 27 и МДС/ОМЛ у 2 пациентов. У 17 (58,6%) пациентов были использованы HLA-совместимые семейные доноры, у 12 (41,4%) – неродственные совместимые доноры. Источником трансплантата служил костный мозг (КМ) у 18, стволовые клетки периферической крови (СКПК) у 7, КМ + пуповинная кровь (ПК) у 3 и ПК у 1 пациента. Одна из родственных ТГСК была выполнена от донора, совместимого на 9/10, при неродственных совместимость 9/10 была у 2 доноров. Режим кондиционирования включал препараты – Бусульфан 4-8 мг/кг, Циклофосфамид 20-40 мг/кг, Флюдарабин 150 мг/кг, Антитимоцитарный глоблин. Профилактика реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ): Циклоспорин А/Такролимус, метотрексат 5 мг/м2 дни (+1, +3, +6, +11)/+/- микофенолата мофетил. У 3 реципиентов неродственных трансплантаций использовалась TCRальфа/бета деплеция трансплантата.

Результаты

У всех пациентов было зафиксировано приживление трансплантата. Вторичное отторжение наблюдалось у 4-х пациентов (13,8%) – через 1, 2, 6 и 12 месяцев от ТГСК, при этом всем пациентам была выполнена повторная ТГСК c кондиционированием алемтузумабом, торако-абдоминальным облучением и флюдарабином. После второй ТГСК умерли 2 пациента – от РТПХ и аденовирусной пневмонии. У 16 пациентов острой РТПХ не было, острая РТПХ I-II ст развилась у 8 (27,6%), III-IV ст. – у 5 пациентов (17,2%). Ограниченная хроническая РТПХ развилась у 3 пациентов, экстенсивная – у 3. Медиана наблюдения составила 31,9 месяца (3,8 – 246) Общая 5-летняя выживаемость составила 67,4%. У двух пациентов развился плоскоклеточный рак полости рта. Всего умерло 11 пациентов – 10 от РТПХ и инфекций и 1 от плоскоклеточного рака языка.

Выводы

ТГСК c аттенуированными высокоиммуносупрессивными режимами кондиционирования позволяет добиваться приживления трансплантата с минимальной висцеральной токсичностью у пациентов с АФ. Частота РТПХ и инфекционных осложнений остаются высокими. Негемопоэтические опухоли являются причиной поздней смертности.

Короткие сообщения

Оценка эффективности использования центральных венозных катетеров с антимикробным покрытием для профилактики катетер-ассоциированных инфекций у пациентов детского возраста с онкогематологическими заболеваниями

Загрузить версию в PDF

Юлия Симакина, Ольга Иванова, Элиза Кубиева, Елена Морозова, Екатерина Гончарова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт- Петербург, Россия

Введение

Одной из распространенных форм внутрибольничных инфекций в различных стационарах мира являются инфекции кровотока. Центральные венозные катетеры (ЦВК) являются причиной, как минимум, одной трети всех первичных инфекций кровотока и вызывают различные местные и системные инфекционные осложнения. Известно, что инфекционные осложнения, связанные с ЦВК, развиваются с помощью различных механизмов: инфекция в точке вкола, миграция возбудителя вдоль по наружной поверхности катетера, загрязнение устья катетера с последующей его внутрипросветной колонизацией и гематогенным распространением возбудителя. Факторами риска развития инфекций, связанных с ЦВК являются срочность катетеризации, наличие очага инфекции в организме, введение катетера на фоне бактериемии, характера основного заболевания пациента, наличия и степени выраженности сопутствующей патологии, длительность катетеризации, и профессиональная подготовка персонала, устанавливающего ЦВК и работающего с ним. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей катетеризации центральных вен у детей 3-15 лет с онкогематологическими заболеваниями и поиск путей для минимизации катетер-ассоциированных (КАИК) инфекций кровотока.

Нами были поставлены следующие задачи: подсчёт длительности использования ЦВК, оценка эффективности использования ЦВК типа Цертофикс BBraun с антибактериальным покрытием у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в период проведения курсов ПХТ или ТКМ, на фоне агранулоцитоза и высокой вероятности инфекционных осложнений, для профилактики КАИ.

Пациенты и методы

Для решения поставленных задач обследована группа из 59 пациентов ОТКМ для детей с онкозаболеваниями. Большинству пациентов ЦВК устанавливался в первые сутки пребывания в стационаре. Всем пациентам катетеризировалась v. subclavia подключичным доступом. Ранних осложнений проводимой манипуляции установки ЦВК в исследуемой группе не зарегистрировано. Показаниями к катетеризации явились: ТКМ – у 33 больного; ПХТ – у 19 больных; фотоферез – у 7 больных. ЦВК Цертофикс Протект с антимикробным покрытием использованы у 30 пациентов. Группу сравнения составили полиуретановые ЦВК Цертофикс аналогичных конструкций без антимикробного покрытия, установленные 29 пациентам. Подозрение на КАИК возникало при появлении у пациентов лихорадки без очага инфекции и/или росте в гемокультуре из периферической крови микроорганизмов. Подтверждение получали методами сравнения крови из ЦВК и периферической вены без удаления ЦВК или посевом дистального участка ЦВК при его удалении. Визуальный контроль пункционной раны осуществлялся ежедневно.

Результаты исследования

Установлено, что количество просветов катетера не влияет напрямую на частоту инфекционных осложнений, связанных с ЦВК. Средняя продолжительность использования Цертофикс Протект с антимикробным покрытием составила 21 (от 2 до 48) дней, а в контрольной группе – 18 (от 1 до 39) дней. В связи с подозрением на КАИ удалены 1 из 30 (3,3%) катетеров первой группы и 5 из 29 (17,2%) катетеров контрольной группы. Бактериологическое подтверждение инфицирования ЦВК получено в 1 случае (3,3%) в первой группе и в 4 случаях (13,8%) в контрольной группе. Микробиологические исследования позволили установить спектр возбудителей КАИ. Ими в большинстве случаев явились St.Аureus, Enterococcus spp., St. Epidermidis, Kl.Pneumoniae. Также имели место высева Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosae, Candida spp.

Выводы

Применение ЦВК типа Цертофикс Протект с антибактериальным покрытием у пациентов с онкогематологией в период проведения курсов ПХТ и ТКМ является оптимальным, приводит к статистически значимому снижению числа КАИ. Целью нашей работы не являлась реклама катетеров В. Braun, однако обзор публикаций в этой области позволяет остановить наш выбор именно на них, как показавших большую эффективность в профилактике инфекционных осложнений.

Короткие сообщения

Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от полностью совместимых (10/10) могут быть более эффективны в сравнении с неполностью совместимыми (9/10) неродственными донорами: анализ опыта одного центра

Загрузить версию в PDF

Наталья В. Сидорова1, Кирилл И. Киргизов 1, 2, Дмитрий Н. Балашов2,Павел Е. Трахтман2, Юлия В. Скворцова2, Екатерина А. Пристанскова1, Марина И. Персианцева2, Вероника В. Константинова1, Оксана Л. Благонравова1, Михаил А. Масчан2, Елена В. Скоробогатова1, Aлексей А. Масчан2

1 Российская детская клиническая больница, Москва

2 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва

Введение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственных доноров является общепринятым методом лечения большого спектра тяжелых заболеваний. Вероятность идентификации полностью HLA-совместимого донора составляет лишь 70-75%.

Цель

Оценить результаты ТГСК у детей, проведенных от полностью совместимых (10/10) и неполностью совместимых (9/10) неродственных доноров методом ретроспективного анализа.

Материалы и методы

В исследование включены данные 159 ТГСК от неродственных доноров, проведенных в период 2003-2014 гг. 67% (n=107) составили мальчики, а 33% (n=52) – девочки. Возраст пациентов 1-17 лет (медиана 7,6 лет). Нозологическая структура: ОМЛ – 43% (n=68), ОЛЛ –
19% (n=31), AA – 12% (n=24), болезни накопления – 10% (n=16), ПИД – 4% (n=6), другие – 8% (n=14). Источник стволовых клеток: КМ – 77% (n=122), ПСКК – 23% (n=37). У 79% (n=126) пациентов ТГСК была проведена от полностью совместимого (10/10) неродственного донора, а у 21% (n=33) от неполностью совместимого (9/10). Распределение различий по HLA-системе: А-ММ – 27% (n=9), В-ММ 36% (n=12), Сw-MM 27% (n=9), DRB1-ММ 6% (n=2), DQB1-MM 3% (n=1). Кондиционирование соответствовало протоколу лечения конкретного заболевания: при острых лейкозах и болезнях накопления использовались миелоаблативные, а при АА и ПИД – преимущественно иммуноаблативные режимы. Профилактика РТПХ проводилась циклоспорином А(CsA)/метотрексатом (Mtx) до 2007 года, такролимусом (такро)/селлсептом (MMF) с 2007 по 2011 год, и с 2012 года использовалась комбинация такро/Mtx.

Результаты

Частота развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (о. РТПХ) I-IV ст. в группе пациентов, получивших ТГСК от донора 10/10 составила 83% (n=107), а в группе 9/10 – 82% (n=27). оРТПХ III-IV ст. в этих группах наблюдались у 17,5% (n=22) и 21% (n=7) пациентов соответственно. Комбинация такро/Мтх оказалась эффективнее других методов профилактики: частота оРТПХ снизилась в целом в обеих группах, а частота оРТПХ 3-4 ст.: у 10/10 – с 16% до 1,5% (p<0,05), и у 9/10 – c 18% до 3% (p<0,05). Частота рецидивов/отторжений в группе 10/10 составила 12% (n=15) и 18% (n=6) в группе 9/10 (p=0,05). Частота развития инфекционных осложнений и проявлений токсичности существенно не отличались в обеих группах. У пациентов после ТГСК от доноров 10/10 медиана наблюдения составила 11,2 лет, ОВ=60,2%, у пациентов после ТГСК от 9/10 доноров ОВ=41,8% при медиане наблюдения – 10,8 лет (p=0,06).

Выводы

Сравнительный анализ нашего исследования показал лучшие результаты лечения и более низкую частоту развития острой РТПХ III-IV ст. в группе ТГСК, выполненной от полностью совместимого (10/10) неродственного донора. В последние годы произошло значительное улучшение результатов ТГСК от неполностью совместимых (9/10) доноров, за счет изменения протокола профилактики РТПХ. ТГСК от донора совместимостью 9/10 является альтернативой в случае, когда трансплантация костного мозга является единственным методом излечения.

Короткие сообщения

Ранняя диагностика острого повреждения почек (ОПП) ассоциированного с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Загрузить версию в PDF

Кирилл А.Смирнов, Владимир А. Добронравов, Борис В. Афанасьев, Ольга В. Галкина, Ирина М. Зубина, Евдокия О. Богданова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Пациенты, перенёсшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), находятся в группе высокого риска развития острого повреждения почек (ОПП), которое связано с увеличением сроков госпитализации, смертности, экономических затрат на лечение. Рутинная диагностика ОПП базируется на функциональных параметрах: повышении концентрации креатинина (Cr) сыворотки крови в 1,5 раза и более, как маркера скорости клубочковой фильтрации (СКФ), и темпах снижения диуреза (классификация AKIN- acute kidney injury network). Однако применение этих показателей в клинической практике не решает проблему ранней диагностики, поскольку отражает формирование далеко зашедшего ОПП. C развитием ранних стадий ОПП (с потенциально обратимыми структурными изменениями) связано увеличение экспрессии ряда молекул (биомаркеров-БМ) резидентными и иммунными клетками, происходящее в первые часы после повреждающего воздействия. Цель исследования заключалась в оценке диагностической значимости БМ в сравнении с рутинными методами для детекции ранних стадий ОПП у больных перенёсших ТГСК.

Пациенты и методы

Обследовано 30 пациентов после аллогенной ТГСК. Критерии ОПП(AKIN) были ограничены возможностью мониторинга Cr, поскольку специфика ведения этих больных предполагает интенсивную гидратацию с поддержанием диуреза на уровне 3-4 л. В образцах мочи за 7 дней до ТГСК (нед.0), на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й нед. измерены концентрации БМ (кальбиндин, кластерин, ИЛ-18, KIM-1, GST-п, MCP-1).

Результаты

Диагностика ОПП (AKIN): доля случаев с ОПП(AKIN) в 1 и 2 нед. после ТГСК составила 7%, на 3 нед. – 17%, на 4 нед. – 54% (р<0,05). Распространенность случаев повышения концентраций БМ: на 1 нед. – повышение минимум 1-го БМ – 79%, на 2-й нед. – 85% и в дальнейшем сохранялось приблизительно на этом уровне. Отмечено увеличение доли случаев повышения концентраций нескольких БМ одновременно с 6%-нед.0 до 23% на 1 нед., 27% на 2-й, 31% на 3-й, 38% на 4 нед. К 4 неделе только в 6% случаев не было повышения хотя бы 1 БМ, в то время как кумулятивная доля случаев без клинического ОПП(AKIN) на 4 неделе составила 40%. ОПП(AKIN) отчетливо связано с числом одновременно повышенных БМ. Доля случаев ОПП(AKIN) на фоне увеличения концентрации 1 БМ – 5 %, более 4-х – 29%. При ROC анализе было установлено: количество БМ обладает достаточной чувствительностью в отношении прогноза развития ОПП (AKIN). SAUC= 0,69 (р=0,006).

Заключение

1) Распростаненность повышения концентраций БМ повреждения почек после ТГСК чрезвычайно высока (93%).

2) Увеличение концентраций БМ предшествует развитию клинического ОПП (AKIN).

3) Изученные БМ обладают прогностической значимостью в отношении развития ОПП (AKIN). Исследование выполнено при финансовой поддержке Комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга.

Короткие сообщения

Геномная точка разрыва в MLL и генах-партнерах: взаимосвязь с клиническими характеристиками и исходами терапии у детей первого года жизни с острыми лейкозами

Загрузить версию в PDF

Григорий А. Цаур1, Клаус Майер2, Анатолий М. Кустанович3, Александр М. Попов1, Татьяна О. Ригер1, Елена В. Флейшман4, Ольга И. Сокова4, Юлия В. Ольшанская5, Елена А. Матвеева6, Ольга В. Стренева1, Егор В. Шориков1, Леонид И. Савельев1, 6, Рольф Маршалек2, Лариса Г. Фечина1

1 Областная детская клиническая больница №1, Институт Медицинских клеточных технологий,

Екатеринбург, Российская Федерация

2 Диагностический центр острых лейкозов, Институт Фармацевтической биологии/ЗАФЕС, Университет имени В. Гете Франкфурта-на-Майне, Франкфурт-на-Майне, Германия

3 Республиканский центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь

4 Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва, Российская Федерация

5 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Российская Федерация

6 Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Российская Федерация

Цель

Оценить взаимосвязь между локализацией точек разрыва в геномной ДНК гена MLL и генов-партнеров с клиническими характеристиками острых лейкозов (ОЛ) у детей первого года жизни.

Методы

В исследование было включено 87 детей первого года жизни (32 мальчика и 55 девочек с медианой возраста 4,9 мес) с MLL-позитивным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) (n=63), острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (n=22), острым лейкозом смешанной линейности (n=2). Точка разрыва в геномной ДНК гена MLL и генов-партнеров была определена методом длинной инвертированной ПЦР. Нумерация экзонов и интронов гена MLL дана по работе I. Nilson et al, 1996.

Результаты

Наиболее частым химерным геном (ХГ) выявленным у пациентов с ОЛЛ был MLL-AF4 (n=35, 55%), реже выявлялись MLL-MLLT1 (n=13, 21%), MLL-MLLT3 (n=8, 13%) и другие ХГ. Наиболее частой точкой разрыва в ДНК гена MLL у пациентов с ОЛЛ являлся интрон 11 (n=31, 49%), менее часто разрывы локализовались в интроне 10 (n=13, 21%) и интрон 9 (n=9, 14%). Наибольшая вариабельность точек разрыва в ДНК гена MLL наблюдалась при наличии ХГ MLL-AF4: только 15 из 35 (43%) имели точку разрыва в интроне 11. Наиболее стабильный рисунок был характерен для пациентов с ХГ MLL-MLLT1: в 9 из 14 случаев (64%) точка разрыва локализовалась в интроне 11. У пациентов с ОМЛ наиболее частым ХГ являлся MLL-MLLT3 (n=8, 36%), а самой частой точкой разрыва в геномной ДНК гена MLL – инрон 9 (n=10, 45%), реже обнаруживались точки разрыва в интронах 10 (n=5, 23%) и 11 (n=4, 18%). Наибольшая стабильность точек разрыва в ДНК гена MLL показана для ХГ MLL-MLLT10: 4 из 5случаев (80%) в интроне 9. Среди генов-партнеров MLL наиболее частыми локализациями точек разрыва являлись: в гене AF4 – интрон 3 (n=25, 69%) и 4 (n=7, 19%), в гене MLLT1 – некодирующий регион между генами ACER1 и MLLT1 (n=9, 60%) и интрон 1 (n=5, 33%), в гене MLLT3 – интрон 5 (n=13, 81%), в гене MLLT10 – интроны 8 и 9 (n=2, 33% в обоих случаях), в гене EPS15 – интрон 1 (n=3, 75%). Расположение точек разрыва в генах-партнерах MLL было сходным при ОЛЛ, ОМЛ и ОЛ смешанной линейности. Пациенты с ОЛЛ, у которых точка разрыва располагалась в интроне 11, были младше всех остальных (3,1 и 5,6 мес, соответственно, p=0,035), в первую очередь благодаря разнице в возрасте с пациентами с точкой разрыва в интроне 9 (6,6 мес, p=0,040). У пациентов с ОМЛ не было найдено взаимосвязи между возрастом, полом, инициальным лейкоцитозом, типом гена-партнера и распределением точек разрыва в ДНК гена MLL. При оценке прогностической значимости локализации точек разрыва в ДНК гена MLL у 46 детей первого года жизни с ОЛЛ, включенных в исследование MLL-Baby, было показано, что 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) у пациентов с точкой разрыва в 11 интроне (n=29) была достоверно ниже, чем у пациентов c локализацией точек разрыва, начиная с 7 интрона по 11 экзон (n=17) (0,16±0,07 и 0,38±0,14 p=0,039). Одновременно с этим кумулятивная вероятность развития рецидива была значительно выше в группе с точкой разрыва в 11 интроне (0,74±0,09 и 0,52±0,17 p=0,045). Медиана времени наблюдения составила 36 месяцев (диапазон 20-94 мес). В то же время при проведении многовариантного регрессионного анализа по методу Кокса с включением в модель точки разрыва в 11 интроне, возраста, иммунофенотипа, инициального лейкоцитоза, инициальной нейролейкемии, типа перестройки гена MLL, абсолютного количества бластных клеток на 8 день профазы и минимальной остаточной болезни (МОБ) в точке наблюдения 4 (ТН4) было показано, что единственным значимым фактором остается сохранение МОБ в ТН4 (Отношение опасности 5,994, 95% ДИ 2,209-16,263, p<0,001).

Заключение

Среди генов-партнеров MLL наиболее стабильное распределение точек разрыва в гене MLLT1, наиболее гетерогенное – в генах AF4 и MLLT10. Самой частой точкой разрыва ДНК гена MLL у детей первого года жизни с ОЛЛ являлся интрон 11, при ОМЛ – интрон 9. При ОЛЛ у детей первого года жизни, получавших лечение по протоколу MLL-Baby, наличие точки разрыва в ДНК гена MLL в интроне 11 вело к достоверно более низким показателям БСВ и более высокой кумулятивной вероятности развития рецидива. Однако в многофакторной модели риска единственным значимым показателем оставалось сохранение МОБ в ТН4. Таким образом, представленные данные дают дополнительную информацию о молекулярно-генетических характеристиках ОЛ, ассоциированных с перестройками гена MLL.

Короткие сообщения

Эффективное лечение смешанной вирусной инфекции у пациента после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток

Загрузить версию в PDF

Лариса В. Вахонина1, 2, Игорь Н. Вяткин1, 2, Наталья Г. Майшева1, 2, Григорий А. Цаур1, 2, 3, Олег Медведев1, 2, Леонид И. Савельев1, 2, 3, Лариса Г. Фечина1, 2

1 Областная детская больница №1, Екатеринбург, Россия

2 НИИ медицинских клеточных технологий, Екатеринбург, Россия

3 Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия

Введение

Гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток (гапло-ТГСК) часто ассоциирована с реактивацией вирусных инфекций. Для многих из них нет специфических методов лечения, особенно в случаях смешанных вирусных инфекций. Целью работы была оценка эффективности диагностики и алгоритм лечения у пациента со смешанной вирусной инфекцией (вирус герпеса человека типа 6, аденовирус, вирус ВК) после гапло-ТГСК. Методы. 14-летнему мальчику с острым лимфобластным лейкозом группы высокого риска (первая ремиссия) была выполнена гапло-ТГСК. Трансплантат был лишен TCRαβ/CD19+ клеток и введен после миелоаблативного режима кондиционирования (Треосульфан – 42 г/м2; Флударабин – 150 мг/м2; Мелфалан – 140 г/ м2; ATGAM – 50 мг/кг). Иммуносупрессия после трансплантации включала Програф (Такролимус) – 0,02 мг/кг, начиная с дня -1; Метотрексат по 5 мг/м2 в день +1, +3, +6. Противовирусная профилактика: ацикловир внутривенно. После ТГСК проводили мониторинг следующих вирусов: цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека типа 6 (ВГЧ6), аденовируса, вируса ВК в периферической крови, а также аденовируса в стуле, и вируса ВК в моче с применением как количественной, так и качественной ПЦР еженедельно. Результаты. На 22-й день после ТГСК, в периферической крови были выявлены: ВГЧ 6 типа (2100 копий/мл), аденовирус в стуле и вирус ВК в моче. Был диагностирован геморрагический цистит I степени, наряду с кожной сыпью и признаками менингоэнцефалита (тремор, головная боль, 50×103 лейкоцитов/мл в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Отмечалась также острая РТПХ (кожная форма, I степени), подтвержденная кожными биопсиями. ВГЧ типа 6 был выявлен с помощью ПЦР в том же биоптате кожи. Было начато лечение ганцикловиром внутривенно, в дозе 10 мг/кг/сут. Кроме того, был назначен иммуноглобулин внутривенно (1 раз в 2 недели). Это лечение привело к медленному выздоровлению от менингоэнцефалита и симптомов геморрагического цистита. В то же время ВГЧ типа 6 был обнаружен в ЦСЖ, наряду с персистенцией аденовируса в стуле и вируса ВК выявляемых посредством ПЦР. После 3-недельного курса ганцикловира, в периферической крови, кроме ВГЧ типа 6 (2000 копий/мл), были найдены аденовирус и вирус ВК. Был назначен Цидофовир (5 мкг/кг внутривенно 1 раз в неделю) совместно с валацикловиром (500 мг b. i. d). Через неделю после начала курса Цидофовира было показано згначительное снижение уровней ВГЧ типа 6 в периферической крови, тогда как аденовирус и вирус ВК более не выявлялись. Всего были проведены 5 инъекций Цидофовира. Несмотря на длительную персистенцию вируса ВК в моче, симптомы геморрагического цистита не отмечались. Симптомы менингоэнцефалита исчезли через 1 мес. после назначения Цидофовира. ВГЧ типа 6 исчез из ЦСЖ 2 мес. позже. В настоящее время пациент жив после двухлетнего наблюдения, с восстановлением иммунитета и отсутствием хронической РТПХ. Выводы. В данном случае со смешанной вирусной инфекцией и резистентностью к Ганцикловиру, лечение Цидофовиром было весьма действенным. Систематический ПЦР-мониторинг способствовал своевременному назначению противовирусного лечения и контроля его эффективности.

Короткие сообщения

Оценка свойств стромальных клеток костного мозга в аспекте их роли в восстановлении гемопоэза

Загрузить версию в PDF

Николай Ю. Цветков, Ильдар М. Бархатов, Алена И. Шакирова, Дмитрий С. Романюк, Олеся Г. Смыкова, Вера В. Тепляшина, Алексей Б. Чухловин, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт- Петербург, Россия

Введение

Роль стромального микроокружения в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) заключается в не линие-специфическом воздействии на пролиферацию и дифференцировку ГСК. Hаблюдаемая в ряде случаев гипофункция трансплантата обуславливает необходимость разработки функциональных тестов исследования клеток стромы с целью обоснования показаний к совместной трансплантации гемопоэтических и стромальных клеток (СК) и, возможно, внедрения иных терапевтических подходов. Целью данного исследования является изучение роли стромальных клеток костного мозга в процессе приживления донорского костного мозга и их значения в развитии посттрансплантационных осложнений.

Материалы и методы

В исследовании проводился анализ течения посттрансплантационного периода у 10 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и 7 здоровых доноров. За 2 недели до проведения ТКМ после проведении миелоэксфузии проводилась селекция ядросодержащих клеток с последующей эксплантацией на культуральную поверхность с культуральной средой aMEM, содержащей 20% сыворотки. При формировании колоний фибробласт-подобных клеток (КОЕ-Ф) проводился анализ их гемостимулирующей активности (в культуральной системе «агаровая капля-жидкая среда»), способности к дифференцировке (адипогенной и остеогенной), проводился анализ относительной экспрессии генов SELECTIN и CXCR4. Результаты. При сравнении функциональных характеристик СК здоровых доноров и пациентов было отмечено у последних увеличение гемостимулирующей активности, выражающейся в увеличении больших и малых КОЕ-ГМ (p<0,02). Помимо этого, было отмечено увеличение способности к ортодоксальной дифференцировке у пациентов с ОМЛ (p=0.03), причем количество КОЕ-Ф, способных к адипогенной дифференцировке находилось в обратной корреляционной зависимости к срокам восстановления тромбоцитов (p=0,05). Напротив, на фоне увеличения колоний, способных к остеогенной дифференцировке отмечается увеличение сроков приживления клеток лейкоцитарного пулла (p=0,05). Помимо этого, было отмечена прямая корреляционная зависимость между КОЕ-Ф, способных к остеогенной дифференцировке и количеством бластных клеток на момент трансплантации (p=0,05). При анализе экспрессии ряда генов в популяции стромальных клеток, ассоциированных с их функциональными характеристиками было выявлено снижение экспрессии гена CXCR4, обуславливающего хоуминг-эффект, в зависимости от возраста пациента (p=0,05). Также было выявлено, что в группе пациентов в популяции СК отмечается существенно более высокая экспрессия гена SELECTIN по сравнению с группой здоровых доноров.

Заключение

СККМ пациентов перед ТКМ в сравнении с группой здоровых доноров характеризуются более высокой пролиферативной активностью и экспрессией молекул, опосредующих хоуминг ГСК, что можно объяснить реакцией стромы на предшествующие курсы химиотерапии и миелосупрессию. СККМ пациентов перед ТКМ в сравнении с группой здоровых доноров характеризуются более выраженной способностью к остеогенной и адипогенной дифференцировке. При этом увеличение активности адипогенной дифференцировки ассоциировано с укорочением сроков восстановления кроветворения, а остеогенной – с большим процентом бластов в костном мозге, что может препятствовать приживлению трансплантата и продлевать процесс реконституции гемопоэза.

Короткие сообщения

Оценка вероятности развития рецидива острого миелоидного лейкоза в пострансплантационном периоде у пациентов с использованием панели экспрессионных маркеров

Загрузить версию в PDF

Алена И. Шакирова1, Ильдар М. Бархатов1, Ольга И. Шакирова2, Дмитрий С. Романюк1, Алексей В. Евдокимов1, Сергей Н. Бондаренко1, Людмила С. Зубаровская1, Борис В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И. П. Павлова

2 Санкт-Петербургский Государственный Политехнический Университет

Введение

Известно, что до 50% случаев острого миелоидного лейкоза не имеют информативных генетических маркеров. Таким образом, актуальной является задача поиска универсальных маркеров, позволяющих проводить адекватную терапию в посттрансплантационном периоде.

Материалы и методы

В исследование было включено 63 пациента в возрасте от 1 до 60 лет с острым миелоидным лейкозом которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Оценка уровня экспрессии генов WT1, BAALC, EVI1, PRAME а также уровня химерных транскриптов проводилась методом RQ-PCR с нормализацией на экспрессию гена ABL.

Результаты

По данным экспрессии генов у здоровых доноров мы рассматривали в качестве порогового уровень экспрессии (эксп. ген/ABL ×100) значения для WT1 – 250, для EVI1 – 10, для BAALC – 20, для PRAME – 200. У пациентов, которым была выполнена трансплантация в рецидиве мы отметили наличие гиперэкспрессии генов EVI1 (p=0,006), WT1 (p<0,001), BAALC (p<0,001). Сходная тенденция наблюдалась и в отношении гена PRAME (p=0,08). При этом наличие гиперэкспрессии гена EVI1 наблюдалось у 6 пациентов (33%), WT1 – у 13 пациентов (72%), BAALC – у 10 пациентов (55%) и PRAME – у 4 пациентов (22%). При сопоставлении данных экспрессии генов и уровня химерных транскриптов PML-RARa и RUNX1-RUNX1T1 была выявлена корреляционная зависимость (p<0,05). В то же время, мы не обнаружили данной зависимости при сопоставлении с данными экспрессии химерного гена CBFB-MYH11. При анализе специфичности исследования было выявлено, что при наличии химерного транскрипта менее чем в 2% клеток, позитивные ранее значения экспрессионных маркеров приобретают значения, сопоставимые с уровнем базальной экспрессии.

Выводы

Оценка экспрессии генов WT1, BAALC, EVI1, PRAME у пациентов с ОМЛ является перспективным подходом в оценке вероятности развития рецидива после алло-ТКМ. Вместе с тем, оценка минимальной остаточной болезни с использованием экспрессионных маркеров представляется проблематичной в силу наличия их базальной экспрессии в неопухолевых клетках.

Короткие сообщения

Эффективность гипоксической гипоксии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре

Загрузить версию в PDF

Абдухалим Р. Раимжанов1, Ирина А. Цопова2, Мэри О. Эралиева1, Бахтыгуль К. Айсариева3

1 Кыргызский научный центр гематологии, Бишкек, Кыргызстан

2 Кыргызско-Российский славянский университет

3 Ошская межобластная больница

Цель

Оказание доступной помощи больным c идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Методы

Использовали метод высокогорной климатотерапии (ВГКТ) в качестве альтернативного медикаментозным методам лечения ИТП. Его сущность состоит в создании для организма условий гипоксической гипоксии в течение 40 дней по схеме: подъем на высоту 3200 м над уровнем моря – постельный режим (1-5 сутки) – полупостельный режим (5-7 сутки) – расширение двигательной активности (7-20 сутки) – лечебные терренкуры (20-40 сутки). Исследовали показатели индуцированной агрегации тромбоцитов на агрегометре «Биола»; интерлейкины (ИЛ) 2,6 и фактор некроза опухоли (ФНО) иммуноферментным анализом с использованием наборов фирмы «Протеиновый контур».

Результаты

В исследовании приняли участие 24 пациента с ИТП. Из них: 1-ая группа – 14 больных в стадии ремиссии, которые получили только высокогорную климатотерапию; 2-ая группа – 10 больных ИТП, получавших гормональную терапию в условиях предгорья и продолжившие ее получение на высокогорье. Оценивали клинико-гематологическое улучшение и отдаленные результаты. При исследовании агрегации у больных ИТП на высоте 760 м над уровнем моря (в отделении гематологии Кыргызского научного центра гематологии) отмечается ее резкое снижение (напр., % светопропускания (% св) с АДФ –
20% против 82% у здорового человека). При адаптации к высокогорью изменения в агрегатограмме начинаются с 20-дня ВГКТ. Повышается % св. с ристомицином, коллагеном и АДФ в 3,2; 2,7 и 2,3 раза (р<0,05) в 1-ой группе, и в 3,6; 3,4 и 3,0 раза (р<0,05) во 2-ой группе. Среднее увеличение агрегатов тромбоцитов с АДФ на 20-й день терапии в 1,3 раза, на 40-й день в 1,5 раза в обеих группах (р<0,05). Аналогичная картина с двумя другими индукторами. Концентрация ИЛ-6 у больных ИТП изначально превышала данные здоровых в 6,0 (1 гр.) и 3,2 раза
(2 гр.) (р<0,001). В процессе ВГКТ выявлено достоверное снижение его уровня в обеих группах в 4 раза. Уровень ИЛ-2 при первичном исследовании был 346,9±23 пг/мл в 1 гр. и 1264,2±31,0 пг/мл во 2-ой, против 92,0 ± 14,8 пг/мл у здоровых. К 40-му дню исследования уровень ИЛ-2, сниженный в 2 раза на 20-й день в обеих группах, повысился в 1-й группе, оставаясь при этом ниже исходных величин в 1,5 раза (p<0,001). Во 2-й группе больных ИТП уровень этого цитокина к концу адаптации достоверно снизилась в 3,6 раза в сравнении с исходными показателями. В течение ВГКТ значение ФНО в 1 группе больных ИТП снизилось в 2,9 раза (p<0,001), во 2 группе –
в 2,7 раза (p<0,001) к 20-му, и осталось неизменным к концу адаптации. Стабилизация количественного и качественного состояния тромбоцитов у больных ИТП после приема высокогорной климатотерапии сохраняется до 3-х месяцев после спуска у пациентов группы 2, и до 6-ти месяцев – в группе 1. В 1-й группе, до ВГКТ, регистрировались проявления геморрагического синдрома в 20% случаев. На 40-й день адаптации локальных кровотечений не наблюдалось, среднее количество тромбоцитов выросло с 35 до 108,6×10
9/л. Во 2-й группе до подъема в горы у всех больных, за исключением четырех, наблюдался геморрагический синдром. Уровень тромбоцитов у них был критическим – 12,2 – 18,0×109/л. После лечения он составил – 62,8×109/л, геморрагический синдром был полностью купирован.

Заключение

Cтрессовые условия высокогорья, с активизацией функции коры надпочечников и выбросом глюкокортикоидов, могут, вероятно, разрушительно действовать на антитромбоцитарные антитела у больных ИТП. Иммуномодулирующий эффект высокогорной гипоксии подавляет синтез провоспалительных цитокинов, способствует их выходу из состояния дисбаланса, что отражается на улучшении клинической картины и указывает на перспективность использования ВГКТ в качестве альтернативного метода терапии больных с данным заболеванием.

Короткие сообщения

Лизис мезенхимальных стволовых клеток после внутривенной инфузии: роль системы комплемента и возможные стратегии предотвращения in vitro

Загрузить версию в PDF

А. Р. Муслимов, Р. Т. Михелашвили, Е. В. Волчков, К. В. Лепик, В. С. Сергеев, Б. В. Афанасьев

Институт детской гематологии, онкологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Благодаря своим биологическим свойствам, мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются одной из наиболее востребованных клеточных популяций в подходах клеточной терапии и восстановительной медицины. В настоящее время эффективность применения МСК исследуются в сотнях клинических испытаний разных фаз, в большинстве из которых используется их внутривенное системное введение. Все более остро встает вопрос о необходимости понимания распределения, жизнеспособности и функций этих клеток при внутривенной инфузии. Результаты работ последних лет демонстрируют низкую биосовместимость МСК при внутривенном способе введения, и гибель значительного числа культивируемых in vitro МСК за счет комплемент-зависимого лизиса. Данные касательно этого вопроса ограничены и зачастую противоречивы. Целью настоящего исследования является оценка жизнеспособности МСК при внутривенном введении, подтверждение наличия комплемент-индуцированного лизиса МСК и поиск возможных способов его преодоления.
Материалы и методы. МСК выделялись из образцов костного мозга здоровых доноров (n=6) методом прямого посева. Экспансия МСК от каждого из доноров проводилось на средах двух типов: на MEM-α, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и MEM-α, содержащей 7,5% лизата тромбоцитов (ЛТ). Сбор клеток для экспериментов (пассаж 1, 2) проводился при достижении конфлюентности > 80% путем обработки культуры раствором 0,25% трипсина с ЭДТА. Суспензия клеток каждой из двух групп (ФБС и ЛТ), была разделены на 3 подгруппы. Первая подгруппа клеток инкубировалась с 200 мкл активной человеческой сыворотки в течение 1 часа (пулированная сыворотка от добровольных доноров, AB(IV)Rh+). Вторую группу клеток инкубировали в течение 1 часа с сывороткой, предварительно обработан­ной анти-С5 моноклональными антителами (Soliris® (Eculizumab) Alexion Pharmaceuticals Inc.) в дозе 50 мкг/мл. Последнюю группу клеток (представленную в качестве контрольной группы) инкубировали в течение 1 часа с сывороткой, предварительно инактивированной ЭДТА. Анализ цитотоксичности проводился путём проточной цитометрии (в качестве индикатора жизнеспособности клеток был использован краситель 7-ААD).
Результаты. Около 30% полученных МСК были лизированы после 1 часа контакта с активной сывороткой. Этот эффект был ингибирован ЭДТА или специфическим ингибитором C5 – Экулизумабом, что доказывает наличие комплемент-зависимого лизиса клеток. В группе ФБС средняя цитотоксичность 1-й подгруппы достигла 27,9%, 2-й подгруппы – 15,4%, и 3-й подгруппы – 10,7% (р=0,00015). Мы не смогли показать статистически значимые различия в 3 группах клеток, культивированных в среде, содержащей 7,5% лизата человеческих тромбоцитов (ЛТ). Средняя цитотоксичность в 1-й подгруппе была 13,1%, 2-й – 15,5, 3-й – 7,5% (р=0,32).

Выводы

Полученные результаты подтверждают наличие феномена массивного комплемент-зависимого лизиса культивированных МСК после контакта с цельной сывороткой крови. МСК с добавлением лизата тромбоцитов в процессе культивирования показывают значимо меньшую восприимчивость или полное её отсутствие к комплимент-зависимому лизису. Одним из возможных объяснений этого наблюдения может быть отсутствие ксеноантигенов в средах, содержащих ЛТ. Инкубирование активной сыворотки с анти-С5 моноклональными антителами (Экулизумаб) значимо снижает лизис МСК, культивированных с добавлением ФБС, что демонструет возможный потенциал использования Экулизумаба в области клеточной терапии и трансплантации.

Короткие сообщения

Лечение интерлейкином-2 рефрактерной хронической реакции трансплантат-против-хозяина

Загрузить версию в PDF

Иван С. Моисеев, Бурмина Е. А., Ольга В. Пирогова, Ольга А. Слесарчук, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Рефрактерная или рецидивирующая хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» (хрРТПХ) – это осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которое значимо снижает качество жизни, может быть связано с повышенным риском инфекционных заболеваний и летальности и представляет трудности в лечении. После обнадеживающих результатов из Dana-Farber Cancer Institute о лечении стероид-рефрактерной хрРТПХ с помощью интерлейкина-2 (ИЛ-2) [1] и ряда преклинических исследований, мы провели пилотное исследование ИЛ-2 в этой группе пациентов. Пациенты и методы: 16 взрослых пациентов (медиана возраста- 22 года, диапазон 16-51) с рефрактерной хрРТПХ были включены в исследоваие. 6 пациентов получали терапию стероидами на момент включения. У 11 пациентов была тяжелая (NIH критерии) хрРТПХ, у 6- средней тяжести. У 8 пациентов был облитерирующий бронхиолит (ОБ). Пациенты получали ИЛ-2 3 раза в неделю по 1 млн. МЕ наряду с предшествующей терапией хрРТПХ (в среднем, 2 других препарата, диапазон 1-3). Медиана продолжительности лечения составила 2.5 месяца (дииапазон 1-8 месяцев). Ответ оценивался лечащим врачом (клинический ответ), по наличию уменьшения балов хрРТПХ NIH и улучшению индекса Карновского. «Любой объективный ответ» определялся как уменьшение суммы былов хрРТПХ NIH или улучшение индекса Карновского. Результаты: Частичный клинический ответ наблюдался у 5 пациентов, полный клинический ответ был у 2 пациентов, а общий процент ответа – 44%. 4/6 пациентам после терапии удалось отменить стероиды и 2 пациента с полным ответом прекратили прием всех препаратов для лечения хрРТПХ. Улучшение индекса Карновского наблюдалось у 25% пациентов (медиана изменения 0%, диапазон от -20% до +20%), редукция суммы балов NIH оценки хрРТПХ наблюдалось у 37.5% пациентов (медиана изменения 0, диапазон от -8 до +5), а также не наблюдалось улучшения среднего ОФВ1 в группе (среднее изменение -2%, диапазон от -22% до +17%). Таким образом, «любой объективный ответ» наблюдался у 44% пациентов. Partial clinical response was observed in 5 pts, complete response in 2 pts with overall response of 44%. Не было выявлено клинических предикторов ответа. В период лечения у пациентов развились в среднем 1 (диапазон 0-3) бактериальная, 0 опортунистических вирусных (диапазон 0-2) и 0 инвазивная грибковая (диапазон 0-1) инфекция. С медиианой наблюдения 21 месяц, безрецидивная летальность составила 12% (2 пациента). Заключение: Наши предварительные данные свидетельствуют о том, что часть пациентов имеет хороший ответ на терапию ИЛ-2, но, учитывая отсутствие клинических предикторов ответа, требуются дополнительные исследования для выявления биомаркеров, которые позволили бы выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью ответа.

Литература

  1. Koreth J, Matsuoka K, Kim HT et al. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2011; 365 (22): 2055-2066.

Короткие сообщения

Фармакокинетическое сравнение циклоспорина А и такролимуса в профилактике реакции трансплантат-против-хозяина

Загрузить версию в PDF

Моисеев Иван С., Муслимов А. Р., Пирогова О. В., Дарская Елена И., Слесарчук Ольга А., Бондаренко Сергей Н., Афанасьев Борис В.

НИИ Детской Онкологии, Гематологии и Трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Опубликованы ряд исследований, которые сравнивают циклоспорин А (CsA) и такролимус (Tac) в профилактике реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Несколько крупных исследований указывают на большую эффективность Тас [1, 2]. Также есть исследования, которые указывают на значимость фармакокинетики (ФК) как CsA, так и Тас [3, 4]. Тем не менее, одновременное сравнение эффективности CsA и Tac вместе с оценкой ФК не проводились.

Пациенты и методы

Ретроспективно были проанализированы данные 93 пациентов, получавших CsA, и 209 пациентов, получавших такролимус. Детальное описание группы пациентов представлено в таблице 1. В качестве 2-ого компонента профилактики РТПХ использовался метотрексат или микофенолата мофетил. Неродственные ТГСК проводились с добавлением лошадиного АТГ 60 мг/кг. Концентрация CsA и Тас измерялась по крайней мере 2 раза в неделю. ROC анализ использовался для выявления наиболее важного временного интервала концентраций в отношении развития оРТПХ и значений отрезания (cut off) для концентраций CsA и Тас. На основании многофакторной модели были выявлены 3 группы риска развития РТПХ основываясь на медиане концентраций после ТГСК и количестве значений, выпадающих из терапевтического диапазона. Эффективность CsA и Тас в отношении оРТПХ сравнивалась внутри групп риска.

Результаты

При родственных ТГСК не наблюдалось различий между CsA and Tac в частоте оРТПХ II-IV степени (21% vs 22%, p=0,8) и III-IV степени (15% vs 14%, p=0,7) соответсвенно, в то время как при неродственных частота оРТПХ II-IV степени была сравнима (49% vs 42%, p=0,2), а III-IV степени значимо ниже при использовании Tac (36% vs 23%, p=0,028). Для CsA наибольшую значимость в отношении оРТПХ имела медиана концентрации в первые 30 дней после ТГСК (AUC=0,62), а для Tac – медиана в первые 21 день (AUC=0,62). Значение cut off для CsA составило 163 ng/ml и 9 ng/ml для Tac. Для тех же временных интервалов количество концентраций ниже терапевтических значений были предиктивно в отношении оРТПХ для CsA (p=0,024) и Tac (p=0,021). На основании вышеуказанных параметров риск РТПХ в 3 группах многофакторной модели достоверно различались для CsA (27% vs 35% vs 60%, p=0,003) и Tac (23% vs 38% vs 48%, p=0,005). При анализе неродственных трансплантаций между CsA и Tac не было различий в частоте оРТПХ в группах низкого фармакокинетического риска (27% vs 23%, p=0,7) и промежуточного риска (35% vs 38%, p=0,8), тем не менее в группе высокого риска частота оРТПХ II-IV степени (60% vs 48%, p=0,12) и III-IV степени (45% vs 25%, p=0,041) была значимо выше при использовании CsA.

Выводы

CsA and Tac имеют сравнимую эффективность при родственных ТГСК. При неродственных ТГСК Тас имеет большую эффективность, что связано с менее выраженным негативным эффектом его низких концентраций на частоту развития тяжелой оРТПХ. При поддержании адекватных терапевтических значений, выше 163 ng/ml для CsA и 9 ng/ml для Tac, оба препарата имеют сравнимую эффективность.

Параметр

CsA group, N=93

Tacro group, N=209

p-value

Муж./Жен.

53/47%

49/51%

0,6

Возраст, медиана (диапазон)

27 (18-60)

35 (18-67)

0,03

Донор

Родственный

Неродственный

Гаплоидентичный

 

39%

59%

2%

 

32%

64%

4%

 

0,4

Источник трансплантата

Костный мозг

СКПК

 

37%

63%

 

35%

65%

 

0,9

Частичная HLA-совместимоть

12%

8%

0,3

Диагноз

ОМЛ

ОЛЛ

ХМЛ

МДС

другой

 

46%

29%

16%

9%

0%

 

54%

33%

5%

5%

3%

 

0,06

Группа «спасения», %

23%

23%

1,0

Кондиционирование

РКСИД/МАК

 

35%/65%

 

28%/72%

 

0,17

CD34+ x 106/kg

4,9±4,2

4,4±5,2

0,4

Таблица 1. Характеристики групп.

Литература

  1. Nash RA, Antin JH, Karanes C et al. Blood. 2000 Sep 15; 96 (6): 2062-8.
  2. Yanada M1, Emi N, Naoe T et al. Bone Marrow Transplant. 2004 Aug; 34 (4): 331-7.
  3. Mori T, Kato J, Shimizu T et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Feb; 18 (2): 229-34.
  4. Wilhelm AJ, de Graaf P, Veldkamp AI et al. Br J Clin Pharmacol. 2012 Apr; 73 (4): 553-63.

Короткие сообщения

Эффективность и безопасность применения 5-азацитидина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме

Загрузить версию в PDF

Варвара Н. Овечкина, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Морозова, Ольга А. Слесарчук, Анна Г. Смирнова, Кирилл А. Екушев, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев.

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова,

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Цель

Целью исследования явилась оценка общей выживаемости (ОВ), частоты рецидивов (ЧР), летальности, не связанной с рецидивом и частоты острой и хронической реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) у пациентов с ОМЛ и МДС, получавших 5-азацитидин (5-аза) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Пациенты и методы

Нами был проведен парный анализ 116 пациентов с ОМЛ (88%) и МДС (12%). Половина из этих пациентов получала 5-аза после аллоТГСК. В группе пациентов, получавших 5-аза, средний возраст составил 28 (2-68) лет, 34 пациента мужского пола, 24 – женского. 12 пациентам была проведена аллоТГСК от совместимого родственного донора, 35 – от полностью или частично совместимого неродственного донора, 11 – от гаплоидентичного донора. Режим кондиционирования был миелоаблативным у 16 (27%) пациентов, со сниженной интенсивностью – у 42 (73%). На момент выполнения аллоТГСК ремиссия не была достигнута у 27 (46%) пациентов. Неблагоприятный кариотип перед аллоТГСК обнаруживался у 14 (24%) пациентов. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) детектировалась у 7 (12%) пациентов. В группе сравнения средний возраст составил 29 (2-60) лет, 31 пациента мужского пола, 27 – женского. 22 пациентам была проведена аллоТГСК от совместимого родственного донора, 28 – от полностью или частично совместимого неродственного донора, 8 – от гаплоидентичного донора. Режим кондиционирования был миелоаблативным у 17 (30%) пациентов, со сниженной интенсивностью – у 41 (70%). На момент выполнения аллоТГСК ремиссия не была достигнута у 23 (43%) пациентов. Неблагоприятный кариотип перед аллоТГСК обнаруживался у 10 (18%) пациентов. МОБ детектировалась у 5 (9%) пациентов. В среднем терапия 5-аза начиналась на Д+253 (27-861) после аллоТГСК 5-аза вводился подкожно в дозе 35мг/м2/сутки в течение 5 дней, цикл 28 дней, в среднем 2,5 цикла (от 1 до 8). У 21 (36%) пациента терапия 5-аза комбинировалась с инфузиями донорских лимфоцитов.

Результаты

3-летняя ОВ в группе 5-аза составила 38%, в группе сравнения – 22% (р=0,08). 3-летняя ЧР в группе 5-аза составила 35%, в группе сравнения – 57% (р=0,2). 2-летняя летальность, не связанная с рецидивом составила 7% и 22% соответственно (р=0,05). Частота острой РТПХ 3-4 степени при применении 5-аза составила 6%, без применения – 26% (р=0,007). 1-летняя выживаемость, свободная от рецидива и РТПХ в группе 5-аза составила 35%, в группе сравнения – 16% (р=0,04).

Заключение

В группе высокого риска развития посттрансплантационного рецидива при использовании 5-аза отмечается тенденция к увеличению ОВ и снижению ЧР. Использование 5-аза достоверно снижает частоту тяжелой острой РТПХ. Можно говорить об улучшении качества жизни пациентов, получавших 5-аза после ТКМ за счет достоверно большего показателя выживаемости, свободной от РТПХ и рецидива в течение 1 года. Для получения более достоверных выводов требуется продолжение исследования с включением большего количества пациентов.

Короткие сообщения

Характеристики ранней посттрансплантационной фазы у пациентов с миеломной болезнью и различным ответом на стандартную химиотерапию: одноцентровой анализ 130 случаев

Загрузить версию в PDF

Галина Д. Петрова, Капитолина Н. Мелкова, Татьяна З. Чернявская, Надежда В. Горбунова, Валентина Н. Кострыкина, Вадим А. Доронин

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина, Москва, Россия

Введение

Прогностическое значение химиочувствительности к стандартной химиотерапии (ХТ) первой линии для исхода аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) установлено для большинства онкогематологических заболеваний. АТГСК является стандартным методом лечения молодых пациентов с первично диагностированной миеломной болезнью (МБ). Целью данного исследования был анализ связей между ответом на стандартную ХТ и характеристиками ранней посттрансплантационной фазы у пациентов с МБ.

Пациенты и методы

С 2007 по 2015 гг. в исследование включены 102 пациента с МБ, из них 49 – мужского пола. Проводили сбор периферических стволовых кроветворных клеток (ПСКК), и осуществляли АТГСК независимо от ответа на стандартную ХТ. В случае отсутствия достижения полного ответа (полной ремиссии или очень хорошего парциального ответа) после первой ТГСК, рекомендовалось проведение второй АТГСК. Такое же решение принимали в случае полной ремиссии или очень хорошего парциального ответа (ПО) при 1-й АТГСК, за которой следовала прогрессия или рецидив МБ (ПРМБ).

Результаты

Первая АТГСК назначалась 102 пациентам, и 28 больных подвергались второй ТГСК (всего – 130 АТГСК). Средний возраст на момент ТГСК был 51 год (от 29 до 64 л.). Временной интервал между постановкой диагноза и первой АТГСК составлял 5-43 мес. (медиана – 10 мес.); в 24% случаев этот интервал был более 1 года. Спустя 3,5-41 мес. (медиана – 7 мес.) 28 пациентам была проведена вторая АТГСК. Статус заболевания при АТГСК был следующим: полная ремиссия – 12%, парциальная ремиссия – 50%, стабильное заболевание – у 16%, прогрессия или рецидив – у 22% больных. Кондиционирующий режим включал: мелфалан (200 мг/м2) в большинстве случаев; в 4 случаях дозу снижали до 100-120 мг/м2, в связи с тяжелой почечной недостаточностью. Во всех случаях проводили трансплантацию ПСКК. Среднее количество введенных ПСКК составило 4,3×106 (2-14.8) CD34+ клеток/кг. Анализ раннего периода после АТГСК не выявил существенной гематологической или негематологическоой токсичности (1-2 степени) в большинстве случаев. Средний срок восстановления нейтрофилов до >0,5×109/л составил 14 (10-28) сут. Медиана восстановления тромбоцитов до >20×109/л и >50×109/л была, соответственно, 12 (8-92) сут. и 13 (9-180) сут. Средняя длительность госпитализации составила 22 дня (14-83 сут.). Не отмечалось случаев смертности, связанной с трансплантацией. Большинство больных после АТГСК проходили динамическое наблюдение, только 12% получали талидомид, леналидомид или бортезомиб в качестве поддерживающей терапии. Анализ в подгруппах выявил, что восстановление кроветворения, интенсивность гематологической и негематологической токсичности, длительность госпитализации после АТГСК не меняется существенно среди пациентов с различными типами ответа на стандартную ХТ (р>0,05).

Заключение

АТГСК должна проводиться у всех свежевыявленных пациентов с МБ в возрасте менее 70 лет без наличия абсолютных противопоказаний к высокодозной ХТ, независимо от ответа на стандартную ХТ, благодаря безопасности этого вида лечения и отосутствия существенных различий в ранней фазе после трансплантации. Эта информация может иметь важные приложения для расширения показаний к трансплантации и поддерживающей терапии, что, в конечном счете, может обеспечить лучшие результаты терапии больных с миеломной болезнью.

Короткие сообщения

Лечение ВИЧ-ассоциированных лимфом: результаты многоцентрового ретроспективного исследования

Загрузить версию в PDF

Попова М.1, Шнейдер Т.2, Карягин И.2, Зюзгин И.2, 10, Рябыкина О.2, Ружинская О.2, Успенская О.2, Медведева Н.3, Климович А.3, Потапенко В.3, Котова Н.3, 10, Зинина Е.4, Попова Н.4, Журба Ю.4, Мясников А.5, Мошнина С.5,
Евсеев А.5, Капланов К.6, Ксензова Т.7, Карягина Е.8, Столыпина Ж.8, Дзола С.9, Леванов А.9, Мельситова К.1, Борзенкова Е.1, Михайлова Н.1, Зубаровская Л.1 и Афанасьев Б.1

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Санкт-Петербург

2 Ленинградская областная клиническая больница, отделение онкогематологии №1 и №2, Санкт-Петербург

3 Городская больница №31, отделение онкогематологии, Санкт-Петербург, Россия

4 Сургутская окружная клиническая больница, отделение гематологии, Сургут, Россия

5 Республиканская клиническая больница, отделение гематологии, Петрозаводск;

6 Волгоградский областной клинический онкологический диспансер, отделение гематологии, Волгоград

7 Областная клиническая больница №1, отделение гематологии, Тюмень

8 Городская больница №15 отделение гематологии, Санкт-Петербург

9 Клиника профпатологии и гематологии СГМУ, Саратов

10 НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, химиотерапевтическое отделение онкологии, гематологии и трансплантации костного мозга, Санкт-Петербург

Введение

У пациентов с ВИЧ-инфекцией риск развития злокачественных опухолей, в том числе лимфом, значительно выше, чем в общей популяции. С учетом роста инфицированных ВИЧ, доступности антиретровирусной терапии (АРВТ) увеличивается количество пациентов живущих с ВИЧ и возрастает актуальность проблемы диагностики и лечения лимфом на фоне ВИЧ-инфекции. Мы представляем данные многоцентрового ретроспективного исследования по изучению клинико-эпидемиологических характеристик и определение прогноза
у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции, получавших помощь в гематологических стационарах.

Методы

В исследование включено 47 пациентов, у которых были диагностированы лимфомы на фоне ВИЧ в 9 гематологических отделениях стационаров Санкт-Петербурга (ЛОКБ, ГБ№31, ГБ№15, НИИДОГиТ), Сургута (СОКБ), Петрозаводска (РБ им. В. А. Баранова), Волгограда (ВОКОД), Тюмени (ОКБ№1) и Саратова (Клиника профпатологии и гематологии СГМУ) в период с мая 2006 года по февраль 2015 года. Проводился анализ данных анамнеза, результатов обследования и лечения в гематологических стационарах и «СПИД-центрах» на основании сложившейся практики. Медиана наблюдения составила 2 года.

Результаты

Группу исследования составили 5 пациентов (10,5%) с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и 42 пациента (89,5%) с неходжкинскими лимфомами (НХЛ): диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – 45%, плазмобластная лимфома – 7%, лимфома Беркитта (ЛБ) –
36%, лимфома «серой зоны», промежуточная между ДВККЛ и ЛБ – 7%, недифференцированная лимфома высокой степени злокачественности – 7%, и 1 пациент с фолликулярной лимфомой 2 степени. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. ВИЧ был обнаружен до установления диагноза лимфомы – 78% пациентов. Только у части пациентов (30%) проведена оценка уровня СD4+ клеток и вирусной нагрузки на момент установления диагноза лимфомы. Пациенты получили от 1 до 8 курсов ПХТ, характеристика курсов химиотерапии представлена в табл. 1. В большинстве случаев (89%) ПХТ проводилась вместе с АРВТ. Не было зарегистрировано проявлений тяжелой токсичности при использовании ритуксимаба и/или АРВТ в сочетании с ПХТ. Общая выживаемость в течение 2х лет у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами составила 70%: ЛХ – 80%, ЛБ – 78,6%, ДВККЛ – 68,4%, промежуточная лимфома между ЛБ и ДВККЛ – 33,3%, недифференцированная лимфома 33,3%, пациент с фолликулярной ОВ жив. Проведение ПХТ в сочетании с АРВТ (75% vs 43%, p=0,024) и назначение ПХТ, соответствующей диагнозу и стадии заболевания (83,3% vs 47,1%, p=0,013) достоверно улучшает ОВ и уменьшает вероятность прогрессирования заболевания. Проведение ПХТ в сочетании с ритуксимабом (n=36) улучшает ОВ (81,5% vs 33,3%, p=0,01) и уменьшает вероятность прогрессирования заболевания у пациентов с CD20+ НХЛ. Уровень ЛДГ выше 500 U/l является прогностически неблагоприятным фактором (56% vs 86,4 %, p=0,011). Возраст пациента, общесоматический статус, стадия заболевания, наличие В-симптомов и международный прогностический индекс (IPI) не оказывали влияния на исход лечения пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ, что свидетельствует о наличие других факторов, к которым относится, вероятно ВИЧ-статус (уровень CD4+ клеток и вирусная нагрузка).

Заключение

У пациентов с ВИЧ чаще диагностируют ДВККЛ, которые характеризуются агрессивным течением. Общая выживаемость пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ в течение 2х лет составляет 70%. Проведение АРВТ в сочетании с ПХТ, соответствующей диагнозу и стадии заболевания обеспечивает благоприятный прогноз. ВИЧ-статус, по-видимому, играет важную прогностическую роль, для уточнения требуются проспективные исследования.

Patients and chemotherapy characteristics

n=47

Age, median

37 (22-66)

Male/female

27/20

ECOG 3-4

17%

Ann Arbor 3-4

78%

B symptoms

45%

LDH (>2X)

56%

Extra lymphatic diseases

98,5%

Number of CT courses, median

5 (18)

ABVD

2

BEACOPP

3

CHOP like

21

EPOCH

10

Hyper-CVAD / BFM

11

CT +R

27

CT without R

9

CT +HAART

40

CT without HAART

7

Table 1. Characteristics of the lymphoma patients under study

Короткие сообщения

Профилактика острой реакции трансплантат против хозяина с использованием посттрансплантационного циклофосфамида

Загрузить версию в PDF

Ольга В. Пирогова, Иван С. Моисеев, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Елена В. Бабенко, Александр Л. Алянский, Борис В. Афанасьев

НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Медицинский Университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Введение

Улучшение профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), остается важной задачей в аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТКМ). После впечатляющих результатов использования высоких доз посттрансплантационного циклофосфамида для профилактики РТПХ исследовательской группы из университета Дж. Хопкинса [1] мы провели пилотное исследование с подобной профилактикой РТПХ после аллоТКМ.

Методы

В исследование включено 111 взрослых пациентов, 69 пациентов после аллоТКМ от полностью совместимых неродственных доноров (ПСНД), 28 – от частично-совместимых неродственных доноров (ЧСНД), 14 пациентов после гаплоТКМ (Гапло). Профилактика РТПХ включала цилофосфамид 50 мг/кг/сут в дни +3 and +4, такролимус, начиная с дня +5 и микофенолята мофетил с Д+5 до Д +35.Детальная характеристика пациентов и групп представлена в таблице 1.

Результаты

Достоверных различий в кумулятивной частоте острой РТПХ II-IV степени между групп получено не было: 15,9% против 17,9% против 14,3% (p>0,05) для ПСНД, ЧСНД и гапло-ТГСК, соответственно. Кумулятивная частота хронической РТПХ составила 11,6% против 21,4% против 14,4% (p>0,05) для ПСНД, ЧСНД и гапло-ТГСК, соответственно. 1-годичная выживаемость без РТПХ и без рецидивов составила 65,2 % против 60,7% против 28,6% (p<0,001) для ПСНД, ЧСНД и гапло-ТГСК, соответственно. 1-годичная трансплантационная летальность 7,4% против 0% против 28,6%, p=0,004 была выше в группе гапло-ТГСК, что отразилось на 1-годичной общей выживаемости (78,3% против 75,0 % против 35,7%, p<0,001) и бессобытийной выживаемости (68,1% против 67,9% против 28,6p<0,001). Выводы: Новый режим профилактики РТПХ демонстрирует низкий уровень острой РТПХ при любом типе донора. Низкая общая выживаемость и высокая трансплантационная летальность в группе гапло-ТГСК связана с большим количеством Salvage-пациентов в данной группе, а не с развитием РТПХ.

Литература

1. Luznik L at al. Biol Blood Marrow Transplant.
2008; 14 (6): 641–650.

Характеристики

ПСНД (N=69)

ЧСНД (N=28)

Гапло (N=14)

Медиана наблюдения (дни)

243

304

125

Статус заболевания

Активное заболевание на момент трансплантации

 

14 (20,2%)

 

6 (21,4%)

 

8 (57%)

Возраст на момент трансплантации

Медиана (диапазон)

34 (18 – 59)

32 (19 – 58)

27 (20 – 51)

Пол, женщины

31 (45%)

9 (32%)

8 (57%)

Диагноз

ОМЛ

ОЛЛ

МДС

ХМЛ

 

36 (52,7%)

23 (33,3%)

4 (5,8%)

6 (8,2%)

 

11 (39,3%)

10 (35,7%)

1 (3,5%)

6 (21,5%)

 

10 (78,5%)

2 (14,2%)

0 (0%)

1 (7,3%)

Кондиционирование

Миелоаблативное

Со сниженной интенсивностью доз

 

18 (26%)

51 (74%)

 

3 (10,7%)

25 (89,3%)

 

2 (14,2%)

12 (85,8%)

Таблица 1. Характеристика групп

Некролог

Памяти профессора Дирка Виллема Ван Беккума 30 июля 1925 - 17 июля 2015

Загрузить версию в PDF

Герард Вагемакер

Университет Эразмус, Роттердам, Нидерланды

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия

Центр исследований стволовых клеток, Университет Хачеттепе, Анкара, Турция